2　支原体感染合并呼吸衰竭、自身免疫性溶血性贫血

钟雪锋

北京医院

临床资料

患者男性,68岁,因咳嗽、咳痰4周,发热3周,气短伴头晕、黑矇1周于2016年12月15日入院。患者入院前4周因“感冒”后出现咳嗽、咳痰,当时无发热、胸痛、咯血等不适,自服药物(具体不详)后症状无好转,3周前出现体温升高,最高体温38℃,咳嗽、咳痰症状加重,并胸闷、憋气。于2016年11月19日入北京中医药大学附三院,行胸部CT 提示:右下肺少量斑片影,双肺肺气肿、纵隔、腋窝淋巴结肿大,双侧胸膜下少许磨玻璃影。给予美罗培南及去甲万古霉素抗感染治疗后,体温未见明显控制,最高达38.5℃,于12月7日给予甲泼尼龙40mg,qd,4d,患者体温下降,波动在36.5～37.5℃,体温升高多在下午出现。5d 前患者无明显诱因坐起时出现头晕、黑矇伴胸闷、气短等不适,无咯血,查血气PaO253mmHg,D-二聚体24 000ng/ml,给予氧疗、低分子肝素治疗,胸闷、气短、头晕症状仍存在,活动后明显,并尿色深,食欲不好,同时监测血常规Hb 呈进行性下降(12月1日131g/L,12月12日90g/L,12月13日81g/L,12月15日68g/L),无黑便、腹痛、腹泻等不适,为求进一步诊治收入院。既往:2015年12月因升结肠内分泌癌行结肠癌根治术,分期T2N0M0,术后未放化疗,之后每3个月复查,病情稳定。诊断慢阻肺1年,FEV1 70%pred,平时无咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状,未治疗。查体:T 36.5℃,P 98次/分,R 19次/分,Bp 127/55mmHg。一般情况尚可,双侧锁骨上窝及颈前区、颈后区可扪及多个肿大淋巴结,最大直径约1cm,质中,活动度好,无压痛,双肺呼吸音减低,双肺底可闻及湿啰音,心脏查体无异常,腹软,无压痛反跳痛,肝脏肋下未扪及,脾脏肋下1cm 可扪及,质中,无触痛,肝区及脾区无叩击痛,双下肢不肿。入院后行CTPA检查未见明确肺动脉栓塞。监测血Hb 呈进行性下降(表2-1),尿ROUS 阳性,直接Coombs试验强阳性,考虑患者存在自身免疫性溶血性贫血,予甲泼尼龙60mg(1mg/kg)静脉滴注,qd,丙种球蛋白10g,静脉滴注,qd,5d。监测患者的Hb 仍呈进行性下降,患者有一过性意识模糊,白细胞升高,血小板及FIB 下降,但患者肾功能一直正常,胆红素正常,尿常规正常。12月20日患者血Hb31g/L,但患者因存在抗红细胞抗体,配血不成功,同血液科及输血科讨论后给予输注O 型洗涤红细胞2U(患者入院查血型B 型,RH+,和患者既往检查所查血型一致)。输血过程顺利。考虑患者激素起效较慢,于12月21日、22日给予血浆置换2次(每次置换液:血浆1800ml,5%白蛋白250ml),输血、血浆置换后患者的血Hb 未再下降,直至12月26日(甲泼尼龙治疗10d)后患者Hb 开始上升(表2-2、表2-3),至2017年1月2日,患者血白细胞4.76×109/L,70g/L,PLT 111×109/L,将甲泼尼龙改为40mg,静脉滴注,qd。

入院后其他检查

1.自身免疫性疾病相关

ANA(-),ENA(-),ANCA 1 ∶40,PR3(ANCA)26.48 RU/ml,MPO(ANCA)7.00RU/ml,抗心磷脂抗体IgG 型弱(+)16.28U/ml(N<10U/ml),抗心磷脂抗体IgM 型(+)14.25U/ml(N<7U/ml),RF 32.5IU/ml,抗线粒体抗体IgG 弱(+)43.79 Ru/ml(N<25Ru/ml),抗　α-胞衬蛋白抗体弱(+)45.83Ru/ml(N<25Ru/ml),抗CCP 抗体(+)65.5Ru/ml(<25Ru/ml)。补体C3 39mg/dl(N 85～193mg/dl),补体C4<1.67mg/dl(N12～36mg/dl),血清IgG 2410mg/dl(N 90～209mg/dl),IgM 390mg/dl(N 74～327mg/dl),酸溶血试验(+)。

2.感染相关指标

CRP 2.52mg/dl,PCT 0.19ng/ml,结核抗体(+),Tspot-TB(-),ESR>140mm/h,支原体抗体 1:640阳性,冷凝集试验(-),EB 病毒抗体(-),呼吸道合胞病毒抗体(-),流感病毒A(-),流感病毒B(-),衣原体抗体(-),军团菌抗体(-)。

3.肿瘤标记物

CEA 阴性,其他亦未见异常;多次LDH 正常,β2-MG 正常。

4.骨髓相关检查

两次骨穿(12月19日,12月21日)干抽明显,取材不满意,外周血涂片可见红细胞聚集,未见红细胞碎片;骨髓病理(12月19日):少许骨及骨髓组织,骨髓增生造血细胞减少,骨髓中可见多量淋巴细胞浸润,结合免疫组化,不除外外周T 淋巴细胞淋巴瘤;免疫组化结果:MPO(示髓系阳性),CD61(浆细胞+),CD235(示红系阳性),CD34(2%+),CD117(约3%+),CD3(++),CD20(示B 细胞+),CD138(示浆细胞+),CD2(散在+)CD4(++),CD5(+),CD7(+),CD8(+),AE1/AE3(-),TdT(-),CD79α(-),CD56(-)。特殊染色:网染(+),铁反应(+)。友谊医院病理会诊:提示骨髓增生活跃。第三次骨穿(12月26日)骨髓涂片结果:增生性贫血(幼稚淋巴细胞占3%)。骨髓免疫分型:粒细胞占74.57%,胞浆颗粒减少,单核细胞占3.04%,淋巴细胞占6.9%,T 淋巴细胞占3.94%,CD4/CD8=0.72 ∶1;NK 细胞占0.49%,少量NK 细胞不表达CD2,B 淋巴细胞占1.64%,轻链表达因非特异性吸附增多不能确定;前体细胞群占1.12%,幼红细胞占13.22%。髓病理结果:少许骨及骨髓组织,造血组织明显增生,占95%,粒红比减低,以红系增生为主,可见不同阶段红细胞增生,免疫组化示浆细胞散在或簇状增生,考虑反应性红系增生;免疫组化结果:MPO(示髓系阳性),CD61(示散在巨核细胞阳性),CD235(示红系阳性),CD34(<1%+),CD117(约5%+),CD3(示散在或小灶T 细胞阳性),CD20(示散在或小灶B 细胞阳性),CD138(示散在或小簇状浆细胞增生),Kappa(少量散在+),Lambda(少量散在+);特殊染色:PAS(示粒系及巨核系胞浆+),网染(示网状纤维轻度增生),铁反应(+)。友谊医院病理会诊:骨髓增生极度活跃,以红系和巨核系为主,CD3阳性细胞略增多。给予甲泼尼龙治疗后患者淋巴结迅速缩小,淋巴结活检未能完成。入院后抗感染方面给予左氧氟沙星0.5g,qd,口服,2d 后改为莫西沙星0.4g,qd,静脉滴注,患者咳嗽、咳痰的症状逐渐缓解,呼吸衰竭纠正。患者2017年1月12日出院,出院时口服甲泼尼龙40mg,qd,1月19日复查血常规Hb 112g/L,血小板、白细胞正常,甲泼尼龙减量至24mg,qd,口服。患者无其他不适症状(表2-4))。

讨论

自身免疫性溶血性贫血(autoimmune hemolytic anemia,AIHA)是临床最常见的获得性溶血性疾病之一。不同类型AIHA 之间在发病率、病因、发病机制、溶血机制、治疗及预后等方面都存在异质性。AIHA 系体内免疫系统调节紊乱,产生自身抗红细胞抗体和(或)补体,并与红细胞膜抗原结合,致使红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。AIHA 临床表现异质性大,部分患者仅表现代偿性溶血病或轻度贫血,而部分患者则可发生严重贫血,危及生命。其临床异质性主要在于溶血类型的不同[血管内和(或)血管外],这与自身抗体种类、激活补体的温度阈值及效率、骨髓红系造血代偿能力相关。根据其特征性自身抗体与红细胞最适反应温度不同,AIHA 可分为温抗体型(wAIHA,占60%～80%)、冷抗体型[包括冷凝集素病(CAD)及阵发性寒冷性血红蛋白尿症(PCH),占20% ～ 30%]和温冷抗体混合型(m-AIHA,约占5%)。文献报道约50%的wAIHA 为继发性,可继发于造血及淋巴细胞增殖性疾病[约占20%,如急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、卡斯特尔曼代病(Castleman 病)、骨髓增生异常综合征、骨髓纤维化等]、实体瘤、自身免疫及炎症性疾病(约占20%)、感染、药物、原发免疫缺陷病、妊娠以及异基因造血干细胞移植后等。继发于感染的AIHA 以支原体感染常见,其他不常见感染病因有EBV、CMV、肺炎军团菌、衣原体及大肠杆菌感染等。感染导致的继发性AIHA 中的自身红细胞抗体是多克隆性的,可针对I、i、Pr 等不同抗原,临床多呈一过性急性疾病病程。绝大多数wAIHA 一线治疗的首选药物仍是糖皮质激素,脾切除和利妥昔单抗可作为二线治疗,冷抗体型AIHA 接受糖皮质激素治疗有效性低下,利妥昔单抗可作为其一线治疗方案选择。近来,研究发现补体抑制剂依库珠单抗、硼替佐米、阿仑单抗等药物也有较好的疗效。针对继发性的AIHA,针对原发因素的治疗是关键,对急性重症溶血性贫血,血浆置换也是可靠的支持治疗手段。该患者的起病隐匿,临床过程复杂,以发热、呼吸道症状起病,溶血的表现不典型,无畏寒、寒战,无胆红素增高和血红蛋白尿,血Hb 下降的速度不太快,溶血的过程中网织红细胞不高、血小板、FIB 下降、凝血功能异常和一过性意识模糊,DIC 和血栓性血小板减少性紫癜(TTP)难鉴别。但是尿ROUS 试验阳性、HAMS 试验阳性是溶血的直接证据,而直接Coombs 试验强阳性是自身免疫性溶血的直接证据,但患者网织红细胞不高、血小板下降,提示可能同时存在再障危象。在病因诊断上:①该患者有低到中等度发热,呼吸道症状,呼吸衰竭,肺炎证据,支原体抗体高滴度阳性,支原体感染的诊断是成立的,支原体感染引起的AIHA 多是冷抗体型,包括补体下降,红细胞凝集现象都是支持该病;②患者有RF、ANCA、CCP 等自身抗体阳性,但患者症状上没有关节痛、皮疹、口干、咽干、雷诺现象以及血尿等表现,其自身抗体阳性对特定疾病的指向性不明确,自身免疫性疾病继发的AIHA 依据不足;③患者有长程发热、全身淋巴结肿大,不能除外淋巴细胞增殖性疾病。但是患者入我院后疾病进展很快,病情重,未给我们充分的时间和机会去行淋巴结活检,错过了最好的诊断时机。骨穿和骨髓活检提示增生性贫血,未见其他造血系统异常。治疗上,对患者第一时间给予了足量糖皮质激素治疗,治疗后淋巴结迅速缩小,伴有反应性的白细胞增高,骨髓增殖活跃,在治疗第10天网织红细胞明显升高,且随着血Hb 和PLT 升高,WBC 逐渐恢复正常。整个治疗过程说明患者的骨髓功能是正常的,而且对糖皮质激素是敏感的,这对是否是支原体感染引起溶血又蒙上一层面纱。在等待糖皮质激素起效的时间里,输注了O 型洗涤红细胞以防止因Hb 过低出现危及生命事件,行血浆置换,快速有效地清除循环中已经存在的破坏血细胞的抗体,给后续的药物治疗争取时间。该患者对溶血性贫血的治疗是成功的,但治疗过程中凝血功能的变化一直没有合适的解释,当然也有很多值得深究深纠的东西和隐藏的东西,随着时间的推移定会浮出水面。

【专家点评】

北京医院呼吸与危重症医学科　李燕明

该病例是溶血性贫血抢救的一份经典案例。病情波澜曲折,而病因扑朔迷离。病情方面,难点是发现溶血,而且在患者溶血急性加剧时,对病情的把控和见招拆招的能力体现了我们团队的实力(特别是作为非血液病专科医师时),早期糖皮质激素的使用、非同型红细胞的输注、血浆置换的时机抉择都需要有一颗强大的心脏来进行强有力的决断,任意环节疏漏、迟滞带来的都是灾难性后果。病因诊断要放在首位,该患者支原体感染是浮在表面的东西,肯定有更深层次的原因隐藏在后面,只有明确了病因,才能防止患者再次出现危险。该病例虽然美中不足,但是在挽救生命和明确病因上,还是前者重要;一定做好患者的随访工作,相信终有一天,会揭开这层神秘面纱。

参考文献

[1] Hill QA,Stamps R,Massey E,et al.The diagnosis and management of primary autoimmune haemolytic anaemia.Br J Haematol,2017,176(3):395-411.

[2] 高清妍,张凤奎.自身免疫性溶血性贫血研究进展.中华血液学杂志,2016,37(11):1012-1016.