第二节　慢性乙型病毒性肝炎

慢性乙型病毒性肝炎（chronic hepatitis B，CHB）简称慢性乙型肝炎，是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的以肝损害为主的传染病，主要经血液（如输血、不安全注射等）、母婴及性接触传播。临床表现多样，可无明显症状，亦可有乏力、食欲下降、腹胀、尿色加深等症状。影响HBV感染慢性化的最主要因素是感染时的年龄。HBV感染的自然史人为地划分为4期：免疫耐受期、免疫清除期、低（非）复制期及再活动期。

世界卫生组织报道，全球约20亿人曾感染HBV，2.4亿人为HBV感染者。2006年我国乙型肝炎血清流行病学调查结果显示，我国1～59岁人群乙型肝炎表面抗原（HBsAg）携带率是7.18%，5岁以下儿童是0.96%。由于人口基数大，HBV感染是严重危害人民健康的重要公共卫生问题。近年伴随着抗HBV药物的研发与上市，CHB患者抗病毒治疗有了较多选择，但方案选择不当或耐药处理不当会严重影响疗效。

【诊断】

既往有乙型肝炎史或发现HBsAg阳性>6个月，现HBsAg和（或）HBV DNA阳性，可诊断为慢性感染。根据感染者的临床表现、血清学、病毒学、生物化学、影像学等辅助检查，将慢性感染分为6种情况。

免疫耐受期的HBsAg、HBeAg和HBV DNA阳性者，1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月，均显示血清ALT和AST在正常范围，HBV DNA常处于高水平，肝组织学检查无病变或轻微。

血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA阳性，ALT持续或反复异常，或肝组织学检查示肝炎病变。

血清HBsAg、HBV DNA阳性，持续HBeAg阴性，ALT持续或反复异常，或肝组织学示肝炎病变。

血清HBsAg阳性、HBeAg阴性、抗-HBe阳性或阴性，HBV DNA定量低于检测下限，1年内连续随访3次以上，每次至少隔3个月，ALT和AST均在正常范围。肝组织学检查示：组织学活动指数（HAI）评分<4或根据其他的半定量计分系统判定病变轻微。

血清HBsAg阴性，血清和（或）肝组织中HBV DNA阳性，并有慢性乙型肝炎的临床表现。除HBV DNA阳性外，患者可有血清抗-HBs、抗-HBe和（或）抗-HBc阳性，有约20%隐匿性CHB患者的血清学标志物均阴性。诊断主要通过血清HBV DNA检测，尤其对抗-HBc持续阳性者更是这样。

HBV相关肝硬化临床诊断的必备条件：

1.组织学或临床显示存在肝硬化的证据。

2.有病因学明确的HBV感染证据。通过病史或相应的检查已明确或排除其他常见原因，如酒精、其他嗜肝病毒感染等。

临床将肝硬化（liver cirrhosis，LC）分为代偿期和失代偿期。代偿期影像学、生物化学或血液学检查示肝细胞合成功能障碍，或有门静脉高压症存在的证据，或组织学符合LC诊断，无食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水或肝性脑病等症状或严重并发症；失代偿期者可出现肝性脑病、食管胃底静脉曲张破裂出血、腹水等并发症。

为准确预测患者疾病进展、判断死亡风险，可按五期分类法评估并发症：

1期：无静脉曲张、腹水。

2期：有静脉曲张，无出血、腹水。

3期：有腹水，无出血，伴或不伴静脉曲张。

4期：有出血，伴或不伴腹水。

5期：脓毒血症。

1、2期为代偿期，3期到5期为失代偿期。各期肝硬化1年病死率分别<1%、3%～4%、20%、50%和>60%，肝硬化患者预后和死亡风险与并发症的出现密切相关。

【鉴别诊断】

如甲型、丙型、戊型肝炎、传染性单核细胞增多症等，可据原发病的临床特点、病原学及血清学检查鉴别。

如麻疹、伤寒等，主要据原发病的临床特点及实验室结果鉴别。

血清铜、铜蓝蛋白降低，角膜出现KF环有鉴别意义。

主要有原发性胆汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性肝炎（AIH）。PBC主要影响肝内胆管；AIH主要破坏肝细胞。检查主要据自身抗体和肝组织学诊断。

有损肝药物史，停药后肝炎可逐渐恢复。

患者有长期大量饮酒史。

多为肥胖者。血清甘油三酯常升高，B超检查有助于诊断，FIBROSCAN可评价肝脏脂肪化程度。

主要依据影像学、肝脏肿瘤标志物等检查鉴别。

【实验室检查】

最常用，其水平可反映肝细胞损伤程度。

其水平与胆汁代谢、排泄程度相关，升高主要因为肝细胞损害、肝内外胆管阻塞和溶血。肝衰竭者血清胆红素可进行性升高，每天上升≥1倍正常值上限（ULN），且可出现胆红素升高与ALT和AST下降的“胆酶分离”现象。

反映肝脏合成功能，CHB、肝硬化和肝衰竭者可有血清白蛋白下降。随着肝损害加重，白蛋白/球蛋白比值可逐渐下降或倒置（<1）。

PT是反映肝脏凝血因子合成功能的重要指标，PTA是PT测定值的常用表示方法，对判断疾病进展及预后有较大价值，近期内PTA进行性降至40%以下为肝衰竭的重要诊断标准之一，<20%者提示预后不良。亦有用国际标准化比值（INR）来表示此项指标者，INR值的升高同PTA值的下降有同样意义。

可反映肝脏合成功能，对了解肝脏应急功能和贮备功能有参考价值。

健康人血清中GGT主要来自肝脏。此酶在急性肝炎、慢性活动性肝炎及肝硬化失代偿时可轻中度升高。各种原因导致的肝内外胆汁淤积时可显著升高。

经肝胆系统排泄。当ALP产生过多或排泄受阻时，血中ALP可发生变化。

健康人周围血液中血清胆汁酸含量极低，当肝细胞损害或肝内、外阻塞时，胆汁酸代谢异常，TBA升高。

血清AFP及其异质体是诊断HCC的重要指标。应注意其升高的幅度、动态变化及其与ALT和AST的消长关系，并结合临床表现和肝脏影像学检查综合分析。患者AFP可轻度升高，若过度升高应注意排除肝癌。

HBV血清学标志包括HBsAg、抗-HBs、HBeAg、抗-HBe、抗-HBc和抗-HBcIgM，建议进行定量检测。

HBsAg阳性表示HBV感染；抗-HBs为保护性抗体，阳性表示对HBV有免疫，见于乙型肝炎康复及接种乙型肝炎疫苗者；抗HBc-IgM阳性多见于急性乙型肝炎及CHB急性发作；抗-HBc总抗体主要是IgG型抗体，只要感染过HBV，此抗体为阳性。血清HBsAg定量检测可用于预测疾病进展、抗病毒疗效和预后。

主要用于判断HBV感染的病毒复制水平，可用于抗病毒治疗适应证的选择及疗效判断。目前CobasTaq-ManPCR检测是国际公认的稳定性、灵敏性较高的方法，检测值以IU/ml表示。

常用方法：①基因型特异性引物聚合酶链反应（PCR）法；②基因序列测定法；③线性探针反向杂交法。怀疑耐药者，如有条件者建议行耐药检测，确定突变位点和模式，进行针对性的治疗，对于原发无应答、部分病毒学应答或病毒学突破者，耐药检测有助于指导方案调整。

天门冬氨酸氨基转移酶（AST）和血小板（PLT）比率指数（aspartate aminotransferase-to-platelet ratio index，APRI）可用于肝硬化评估。成人中APRI评分>2，预示患者已经发生肝硬化。APRI计算公式为[（AST/ULN）×100/PLT（×10⁹/L）]。

基于ALT、AST、PLT和患者年龄的FIB-4指数可用于CHB患者肝纤维化诊断和分期。FIB4=（年龄×AST）÷（血小板×ALT的平方根）。

是一种较为成熟的无创检查，优势为操作简便，且可重复，能够较准确识别轻度肝纤维化和进展性肝纤维化或早期肝硬化；但受肥胖、操作者的经验、胆汁淤积、肝脏炎症坏死等多种因素影响。

TE的临床应用：胆红素正常，没有进行抗病毒治疗者，肝硬度测定值（LSM）≥17.5kPa可诊断肝硬化，LSM≥12.4kPa（ALT<2×ULN时为10.6kPa）可诊断为进展性肝纤维化，LSM<10.6kPa可排除肝硬化，LSM≥9.4kPa可诊断显著肝纤维化，LSM<7.4kPa可排除进展性肝纤维化，LSM 7.4～9.4kPa可考虑肝活检。转氨酶及胆红素均正常者，LSM≥12.0kPa诊断肝硬化，LSM≥9.0kPa诊断进展性肝纤维化，LSM<9.0kPa排除肝硬化，LSM<6.0kPa排除进展性肝纤维化，LSM 6.0～9.0kPa可考虑肝活检。

主要目的是监测CHB的临床进展、了解有无肝硬化、占位性病变和鉴别其性质，尤其是监测和诊断HCC。

最常用的方法，操作简便、直观、无创、价廉，可判断肝和脾脏大小及形态、肝内重要血管情况和肝内有无占位性病变。但检查容易受解剖部位、仪器设备、操作者经验等因素限制。

是诊断和鉴别诊断的重要影像学方法，可用于观察肝脏形态、了解有无肝硬化、发现占位性病变并鉴别性质，其动态增强多期扫描对HCC的诊断有高度敏感性和特异性。

组织分辨率高，可多方位、多序列成像，无放射性辐射，对肝组织结构变化显示和分辨率优于CT和腹部超声。动态增强多期扫描及特殊增强剂显像对鉴别良恶性肝内占位病变优于CT。

慢性肝病尤其是肝硬化经常并发胃黏膜病变、食管胃底静脉曲张和出血。胃镜检查可直观其病变情况，并行镜下曲张静脉套扎等治疗。

肝活检目的是评价患者肝脏病变程度、排除其他疾病、判断预后和监测治疗应答。

CHB的病理学特点是：不同程度的汇管区及周围炎症，浸润的炎细胞以单核细胞为主（主要包括淋巴细胞及少数浆细胞和巨噬细胞），炎细胞聚集常引起汇管区扩大，可引起界板肝细胞凋亡和坏死而形成界面炎，称碎屑样坏死。小叶内肝细胞可发生变性、坏死、凋亡，并可见毛玻璃样肝细胞、凋亡小体。少数CHB可无肝纤维化形成，但多数常因病毒持续感染、炎症活动导致细胞外基质过度沉积，呈不同程度的汇管区纤维性扩大、间隔形成，Masson三色染色及网状纤维染色有助于肝纤维化程度的评价。

免疫组织化学染色法可检测肝组织内HBsAg和HBcAg的表达。如需要，可采用核酸原位杂交法或PCR法行肝组织内HBV DNA或cccDNA检测。

CHB肝组织炎症坏死的分级和纤维化程度的分期，推荐采用国际上常用的Metavir评分系统（表1-1-1和表1-1-2）。

【治疗与监测】

CHB治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制HBV，减轻肝细胞炎症坏死和肝纤维化，延缓和减少肝衰竭、肝脏失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间。

CHB的治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗纤维化、抗氧化、抗炎、对症治疗，其中抗病毒治疗最关键，只要有适应证且条件允许，就应尽早开始规范的抗病毒治疗。治疗过程中，对于部分合适的患者，应尽可能追求临床治愈，即停止治疗后仍有持续的病毒学应答、HBsAg消失、ALT复常、肝脏组织学改善。

HBeAg阳性患者，发现ALT水平升高后，建议观察3～6个月，如未发生自发性HBeAg血清学转换，建议抗病毒治疗。

1.推荐抗病毒治疗的人群需满足的条件

（1）HBV DNA水平：HBeAg阳性者，HBV DNA≥20 000IU/ml（相当于10⁵拷贝/ml）；HBeAg阴性者，HBV DNA≥2000IU/ml（相当于10⁴拷贝/ml）。

（2）ALT水平：一般需ALT持续升高≥2×ULN；如用干扰素治疗，ALT≤10×ULN，血清TBIL<2×ULN。

2.达不到上述治疗标准、持续HBV DNA阳性、有以下情形之一者，建议考虑抗病毒治疗

（1）有明显肝脏炎症（2级以上）/纤维化，特别是肝纤维化2级以上。

（2）ALT持续处于1～2×ULN，尤其年龄>30岁者，建议行肝活检或无创性检查，明确纤维化情况后抗病毒；

（3）ALT持续正常（每3个月检查1次）、年龄>30岁、有肝硬化/HCC家族史，建议行肝活检或无创性检查，明确肝脏纤维化情况后抗病毒。

（4）有肝硬化证据时，应积极抗病毒治疗。开始治疗前应排除合并其他因素导致的ALT升高。

α干扰素（IFN-α）和核苷（酸）类似物（NAs）是目前批准治疗HBV的两类药物，均可用于无肝功能失代偿患者的初始治疗。干扰素为基础的治疗常用于年轻患者，优先选择聚乙二醇干扰素（Peg IFN-α）。普通或Peg IFN-α规范治疗无应答者，若有治疗指征，可选用NAs再治疗。NAs包括拉米夫定（LAM）、阿德福韦酯（ADV）、恩替卡韦（ETV）、替比夫定（LdT）、替诺福韦酯（TDF），优先考虑抗病毒疗效好、低耐药的药物，建议ETV或TDF。NAs规范治疗后原发无应答者（治疗至少6个月时血清HBV DNA下降幅度<2 log），应改变方案治疗。

（1）普通IFN-α：3～5MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，疗程一般6～12个月。可据患者应答和耐受情况适当调整剂量及疗程。如有应答，为提高疗效可延长疗程；若经过24周治疗未发生HBsAg定量下降、HBV DNA较基线下降<2 log，建议停IFN-α，改用NAs治疗。

（2）聚乙二醇干扰素（Peg IFN-α-2a和Peg IFN-α-2b）：Peg IFN-α-2a 180μg（如用Peg IFN-α-2b，1.0～1.5μg/kg体重），每周1次，皮下注射，推荐疗程1年。剂量及疗程可据患者应答及耐受性等调整，延长疗程可减少停药复发。若24周治疗后HBsAg定量仍>20 000IU/ml，建议停止治疗。

（3）治疗前预测因素：HBeAg阴性患者无有效的治疗前预测病毒学应答的因素。有以下因素的HBeAg阳性者，接受Peg IFN-α治疗HBeAg血清学转换率较高：①基因型为A/B型；②高ALT水平；③基线HBsAg低水平；④HBV DNA<2×10⁸ IU/ml；⑤肝组织炎症坏死G2以上。有抗病毒指征的患者中，相对年轻者、希望近年内生育者、期望短期完成治疗者、初次抗病毒治疗者，可优先考虑Peg IFN-α治疗。

（4）治疗过程中的预测因素：HBeAg阳性者，治疗24周HBsAg和HBV DNA定量水平是治疗应答的预测因素。接受Peg IFN-α治疗，如果24周HBsAg<1500IU/ml，继续单药治疗至48周可获得较高HBeAg血清学转换率。若经过24周治疗HBsAg定量仍>20 000IU/ml，建议停止Peg IFN-α治疗，改用NAs治疗。HBeAg阴性CHB，治疗过程中HBsAg下降、HBV DNA水平是停药后持续病毒学应答的预测因素。如果经过12周治疗，HBsAg未下降、HBV DNA较基线下降<2log 10IU/ml，考虑停止Peg IFN-α治疗。

（5）禁忌证：绝对禁忌证包括妊娠或短期内有妊娠计划、精神病病史（精神分裂症或严重抑郁症等）、未能控制的癫痫、失代偿期肝硬化、未控制的自身免疫病、有严重感染，视网膜疾病，心力衰竭和慢性阻塞性肺部等基础疾病。

相对禁忌证包括甲状腺疾病，既往抑郁症史，未控制的糖尿病、高血压，治疗前中性粒细胞计数<1.0×10⁹/L和（或）血小板计数<50×10⁹/L。

（6）监测与处置：IFN-α治疗者，每月监测全血细胞计数和血清ALT水平。12和24周时评估血清HBV DNA水平以评价初始应答。①HBeAg阳性者：治疗12周、24周、48周、治疗后24周时监测HBeAg和HBeAb。较理想的转归是HBeAg发生血清学转换且血清ALT正常、实时PCR法检测不到血清HBV DNA。如发生HBeAg血清学转换，须长期随访。如果HBV DNA检测不到，发生HBeAg血清学转换后6个月须监测HBsAg。如出现原发无应答，需考虑停止干扰素治疗，换用NAs。②HBeAg阴性者：48周治疗期间，需监测药物安全性和有效性，病毒学应答（HBV DNA<10³拷贝/ml）与肝病缓解相关。如果检测不到HBV DNA，6个月后应检测HBsAg。

（7）不良反应处理：①流感样症状：发热、乏力、头痛、肌痛等，可睡前注射IFN-α，或注射同时服用解热镇痛药。②一过性外周血细胞减少：如中性粒细胞绝对计数≤0.75×10⁹/L和（或）血小板<50×10⁹/L，需降低IFN-α剂量，1～2周后复查，如恢复，则可逐渐增加至原量。中性粒细胞绝对计数≤0.5×10⁹/L和（或）血小板<25×10⁹/L，应暂停IFN-α。对中性粒细胞明显降低者，可试用粒细胞或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（G/GM-CSF）治疗。③精神异常：可表现为抑郁、妄想、重度焦虑等。症状严重者及时停药。④自身免疫现象：部分患者可出现自身抗体，少部分患者会出现甲状腺疾病、糖尿病、血小板减少、银屑病、白斑、类风湿关节炎和系统性红斑狼疮样综合征等，应请相关科室医师会诊，严重者停药。⑤其他少见的不良反应：间质性肺炎、肾脏损害、心血管并发症、听力下降等，应停止治疗。

（1）治疗中的疗效预测和优化治疗：首选高基因耐药屏障的药物；如果应用低基因耐药屏障的药物，应该进行优化治疗或联合治疗。

（2）治疗策略：①HBeAg阳性患者：对于ALT升高者，建议先观察3～6个月，如未发生自发HBeAg血清学转换且ALT持续升高，考虑抗病毒治疗。药物选择：初治者，优先选用ETV、TDF或Peg IFN。已经开始服用LAM、LdT或ADV治者：如治疗24周后病毒定量>300拷贝/ml，改用TDF或加用ADV治疗。NAs的总疗程建议至少4年，在达到HBV DNA低于检测下限、ALT复常、HBeAg血清学转换后，再巩固治疗至少3年（每隔6个月复查一次）仍保持不变者，可考虑停药，但延长疗程可减少复发。②HBeAg阴性患者：抗病毒疗程宜长，停药后肝炎复发率高。药物选择：初治者优先选用ETV、TDF或Peg IFN。已经服用LAM、LdT或ADV者：建议在抗病毒治疗过程中按照“路线图”概念指导用药，提高疗效、降低耐药。疗程：达到HBsAg消失、HBV DNA低于检测下限，巩固治疗1年半（至少3次复查，每次间隔6月）仍保持不变时，可考虑停药。③代偿期和失代偿期肝硬化：中国和亚太肝病指南均建议对于病情已进展至肝硬化者，需长期抗病毒治疗。药物选择：初治者优先推荐ETV和TDF。IFN禁用于失代偿性者，对代偿期者也慎用。④美国肝病指南建议：年龄>40岁、ALT正常、HBV DNA升高（>100万IU/ml）、肝活检示有明显炎症坏死或纤维化者进行抗病毒治疗。⑤抗病毒治疗过程中的患者随访（表1-1-3）。

治疗期间至少每3个月检测ALT、HBeAg、HBsAg和HBV DNA，如用ADV、TDF还应监测肾功能（胱抑素C、血肌酐、尿素氮、血清磷、尿微量蛋白）；应用LdT，须监测肌酸激酶。

NAs经肾代谢，推荐对肌酐清除率降低者调整剂量。服用肾毒性药物者和服用ADV/TDF者，应监测肾毒性，及时调整药物剂量。

LdT可致肌肉损害（表现为肌酸激酶升高，严重者伴肌肉酸痛甚至横纹肌溶解），故合并肌炎者应避免使用该药。接受Peg-IFN联合LdT治者，可发生周围神经病变，应避免联合应用。

曾有HIV阳性者服用TDF发生骨矿物质密度下降的报道，但须进行长期研究。

慢性HBV感染无论处在何种疾病状态，一般3～6个月应检测肝脏肿瘤标志物及影像学检查，以期早发现HCC。

（3）治疗结束后的随访：目的是评估停药者抗病毒治疗的长期疗效，监测疾病进展及HCC的发生。HCC筛查建议选择敏感方法，如磁共振检查（MRI），钆塞酸二钠为造影剂的强化MRI检查对发现早期肝癌有较高的敏感性和特异性。

不论患者治疗过程中是否获得应答，停药后3个月内应每月检测肝功、HBV血清学标志物及HBV DNA；后每3个月检测肝功能、HBV血清学标志物及HBV DNA，至少随访1年时间，以便及时发现肝炎复发、肝功能恶化。对于持续ALT正常且HBV DNA低于检测下限者，至少每年检测HBV DNA、肝功能、AFP和腹部彩超（US）检查。对于ALT正常、HBV DNA阳性者，建议每6个月检测ALT、HBV DNA、AFP、US。对于肝硬化者，应每3个月检测AFP和US，必要时行CT/MRI检查，以便早期发现HCC。对肝硬化者还应每1～2年进行胃镜检查，观察食管胃底静脉曲张的有无及进展情况。

（4）耐药管理：大多数接受NAs治疗者需长期治疗，这将增加病毒耐药风险。①耐药预防：选择强效、低耐药的药物，可预防耐药。建议避免单药序贯治疗，因可筛选出多种NAs耐药变异株。起始即选择两种以上药物同时使用联合治疗可能预防或延迟耐药，但何种药物联用能实现最优效价比，尚待进一步明确。②耐药预测：多种因素可能与NAs耐药发生相关，包括NAs种类、初始治疗时HBV DNA定量、ALT水平、肝纤维化或肝硬化基础、曾接受NAs治疗等。研究显示早期病毒学应答情况是预测耐药发生率的重要指标。③挽救治疗：通常病毒学突破先于生物化学突破，在生物化学突破前进行挽救治疗可免于发生肝炎突发、肝病恶化，建议及时检测耐药位点，据耐药类型实施挽救治疗（表1-1-4）。

（5）特殊人群

1）无应答及应答不佳者：普通或Peg IFN-α规范治疗无应答者，可选用NAs再治疗。使用耐药基因屏障低的NAs治疗后原发无应答或应答不佳者，依从性良好的情况下，应及时调整方案治疗。

2）化疗和免疫抑制剂治疗者：慢性感染者接受肿瘤化疗或免疫抑制治疗，尤其是大剂量类固醇过程中，约有20%～50%的患者可出现不同程度的乙型肝炎再活动，重者出现急性肝衰竭甚至死亡。高病毒载量是发生乙型肝炎再活动最重要的危险因素。预防性抗病毒治疗可明显降低乙型肝炎再活动。建议选用强效低耐药的ETV或TDF治疗。所有因其他疾病而接受化疗或免疫抑制剂治疗者，起始治疗前都应常规筛查HBsAg、抗-HBc和HBV DNA，在开始免疫抑制剂及化疗药物前一周开始应用抗HBV治疗。HBsAg阴性、抗-HBc阳性者，若使用B细胞单克隆抗体等，可考虑预防应用抗HBV药物。化疗和免疫抑制剂治疗停止后，应继续NAs治疗超过6个月。NAs停用后可出现复发，甚至病情恶化，应注意随访和监测。

3）HBV和HCV合并感染者的治疗：综合患者血清ALT水平、HBV DNA水平、HCV RNA水平，采取不同方案。对HBV DNA低于检测下限，HCV RNA可检出者参照抗HCV方案。HBV DNA和HCV RNA均可检出，先用标准剂量Peg IFN-α和利巴韦林治疗3个月，如HBV DNA下降<2 log10IU/ml，建议加用ETV或TDF治疗；或换用抗HCV直接抗病毒药物并加用ETV或TDF治疗。

4）HBV和HIV合并感染者的治疗：近期不需要进行抗逆转录病毒治疗（antiretroviral therapy，ART）（CD4⁺T淋巴细胞>500/μl）者，如符合CHB抗病毒治疗标准，建议选择Peg IFN-α或ADV抗HBV治疗。一过性或轻微ALT升高（1～2×ULN）者，建议肝活检或无创肝纤维化评估。CD4⁺T淋巴细胞≤500/μl时，无论CHB处于何种阶段，均应开始ART，优先选用TDF加LAM，或TDF加恩曲他滨（FTC）。正在接受ART且治疗有效者，若ART方案中无抗HBV药物，可加用NAs或Peg IFN-α治疗。需要改变ART方案时，除非患者已获得HBeAg血清学转换、并完成足够的巩固治疗，不应当在无有效药物替代前中断抗HBV的有效药物。

5）乙型肝炎导致的肝衰竭：HBsAg阳性和（或）HBV DNA阳性的急性和亚急性肝衰竭患者应尽早选择NAs治疗，建议选择ETV或TDF，疗程应持续至HBsAg发生血清学转换。慢加急或亚急性肝衰竭及慢性肝衰竭者，HBV DNA阳性就需治疗。肝脏移植者HBsAg和（或）HBV DNA阳性都应治疗，首选ETV或TDF。肝衰竭者抗病毒治疗中应注意监测血浆乳酸水平。

6）乙型肝炎相关HCC：建议选择NAs治疗，优先考虑ETV或TDF治疗。因外科手术切除、肝动脉化疗栓塞、放射治疗或消融等治疗可导致HBV复制活跃。研究显示，HCC肝切除术时HBV DNA水平是预测术后复发的独立危险因素之一，抗HBV治疗可显著延长HCC患者的无复发生存期、提高总体生存率。

7）肝移植者：建议尽早应用强效、低耐药的NAs治疗，以防止移植肝再感染HBV，且应终身使用抗HBV药物以防乙型肝炎复发。移植肝HBV再感染低风险者（移植前患者HBV DNA不可测）可在移植前直接应用ETV或TDF治疗，术后无须使用HBIG。移植肝HBV再感染高风险者，术中无肝期给予HBIG，移植后方案为NAs联合低剂量HBIG，其中选择ETV或TDF联合低剂量HBIG能更好抑制术后乙型肝炎复发，已选择其他NAs者需密切监测耐药发生，及时调整方案。

8）妊娠相关情况处理：有生育要求者，若有治疗适应证，尽量孕前应用IFN或NAs治疗，以期孕前6个月完成治疗。治疗期间应采取可靠避孕措施。对于妊娠期间的CHB患者，ALT轻度升高可密切观察，肝脏病变较重者，在与患者充分沟通并权衡利弊后，可以使用TDF或LDT抗病毒治疗。

意外妊娠者，如应用IFN-α治疗，建议终止妊娠；如应用NAs，服用妊娠B级药物（LdT和TDF）或LAM，在充分沟通、权衡利弊的情况下，可继续治疗；应用ETV和ADV，在充分沟通、权衡利弊的情况下，需换用TDF或LdT治疗，可继续妊娠。

免疫耐受期妊娠者血清HBV DNA高载量是母婴传播的高危因素之一，新生儿标准乙型肝炎免疫预防及母亲有效的抗HBV治疗可显著降低母婴传播发生率。妊娠中后期如检测HBV DNA载量>2×10⁶ IU/ml，与患者充分沟通知情同意基础上，可于妊娠第24～28周开始给予TDF、LdT或LAM治疗。建议产后停药，停药后可母乳喂养。

男性抗病毒治疗者的生育问题：应用IFN-α治疗者，停药后6个月可考虑生育；应用NAs治疗者，在与患者充分沟通的前提下可考虑生育。

9）肾损害者：推荐使用LdT或ETV治疗。NAs治疗是HBV相关肾小球肾炎治疗的关键，推荐使用强效、低耐药的药物。对于存在肾损害风险者，NAs多数以药物原型经肾脏清除，因此，用药时需据患者肾功能受损程度确定给药间隔和（或）剂量调整（具体参考相关药品说明书）。已存在肾脏疾患及其高风险者，尽量避免选择ADV/TDF。有研究提示LdT可能有改善估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的作用，机制不明。

免疫调节治疗有望成为治疗HBV的重要手段，但目前缺乏疗效确切的特异性疗法。胸腺肽α1可增强机体非特异性免疫功能，有抗病毒适应证、不能耐受或不愿接受IFN或NAs治疗者，如有条件，可选择胸腺肽α1 1.6mg，皮下注射，每周2次，疗程6个月。胸腺肽α1联合其他抗HBV药物的疗效需大样本、随机、对照的临床研究验证。

抗炎、抗氧化药物种类包括甘草酸制剂、水飞蓟素制剂、五味子制剂、多不饱和卵磷脂制剂、营养支持药物等，其主要通过保护肝细胞膜及细胞器等起作用，改善肝脏生物化学指标，但不能取代抗病毒治疗。ALT明显升高者或肝组织学明显炎症坏死者，抗病毒治疗基础上可适当应用抗炎保肝药物，不宜同时应用多种药物，以免加重肝脏负担，或因药物相互作用发生不良反应。

有研究表明，经IFN-α或/和NAs治疗后，肝组织病理学可见纤维化甚至肝硬化减轻。因此，抗病毒治疗是抗纤维化治疗的基础。多个抗肝纤维化的中药方剂（如扶正化瘀胶囊、复方鳖甲软肝片等）研究显示有一定疗效，但需要进一步进行大样本、随机、双盲临床试验，并进行肝组织学检查，以进一步确定其疗效。

1.替诺福韦艾拉酚胺富马酸（tenofovir alafenamide fumarate，TAF）TAF是一种核苷酸反转录酶抑制物，也是一种新的TDF前体，前期实验证实其安全性和耐受性较好，在降低HBV DNA方面与TDF相似。在新试验中，TAF的剂量被确定为每日剂量25mg，以进一步观察疗效与安全性。

2.关于NAs和IFN-α联合/序贯方案，研究包括IFN-α联合LAM、ADV、ETV、TDF治疗，但需要进一步研究其确切疗效及进行成本收益分析。

3.新的治疗方法及免疫调节治疗

（1）目前有希望药物的作用机制是通过直接作用于HBV感染肝细胞，通过诱导cccDNA降解或抑制HBV进入或抑制病毒蛋白表达而发挥作用。目前已有多种药物在进行研究，如Bay 41-4109、GLS4、NVR-1221等，而环孢素类似物（钠牛磺胆酸盐协同转运肽抑制剂）未来可能会成为抗HBV的药物。

（2）免疫调节治疗

治疗性疫苗试图通过恢复获得性的免疫起作用，其他研究试图通过刺激肝内固有免疫抗病毒，但尚需进一步研究其疗效和安全性。

（张 纵　高淑春）

参考文献

1.中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫病学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015年更新版）.临床肝胆杂志，2015，31（12）：1941-1958.

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4.肝脏炎症及其防治专家共识.中华肝脏病杂志，2014，22（2）：94-103.

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8.李兰娟.传染病学.北京：人民卫生出版社，2013.