第三节　儿童慢性乙型肝炎病毒感染

随着乙肝疫苗免疫接种计划在我国的实施和普及，在儿童青少年中乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）的感染率已经大幅度下降。2006年全国乙肝血清流行病学调查显示：1～4岁人群乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）携带率为0.96%、5～14岁人群为2.42%，但由于我国人口基数庞大，故每年仍有大量的儿童感染HBV。虽然慢性HBV感染在儿童或青少年时期是一个相对良性的过程，但在成人之前仍然有3%～5%和0.01%～0.03%分别发展为肝硬化和肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）。

在我国，目前儿童慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）治疗面临的主要问题是：缺乏批准用于治疗儿童CHB的药物，以及治疗人群的选择与治疗时机的确定。

【诊断及鉴别诊断】

有乙型肝炎或HBsAg阳性史超过6个月，现血清HBsAg和（或）HBV DNA仍为阳性者，可诊断为慢性HBV感染。

根据HBV感染者的血清学、病毒学、生化学检查其他临床和辅助检查结果，可将慢性HBV感染分为：慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、携带者和隐匿性慢性乙型肝炎。具体诊断标准参见“慢性乙型肝炎”章节。

应排除同时合并其他肝炎病毒感染及其他原因引起的肝脏疾病的情况。应视情况进行甲、丙、丁、戊肝病毒以及EB病毒、巨细胞病毒血清学检测；应注意排除肝豆状核变性（Wilson病）、脂肪性肝炎、药物性肝损伤等肝脏疾病。

【实验室及其他检查】

应常规检测肝功、血常规、HBV血清学定量、HBV DNA定量等；腹部B超、电子计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）等检查有助于鉴别诊断和监测慢性乙型肝炎的病情进展及发现肝脏的占位性病变如HCC等；肝活检可以了解肝脏炎症坏死和纤维化程度，以及评价药物疗效。肝脏瞬时弹性成像（Fibroscan）有助于评价肝纤维化程度，但在儿童中还缺少足够的数据。

【治疗与随访】

儿童和成人抗HBV治疗的目标都是通过减少肝脏疾病进展、肝硬化及HCC的风险来改善长期生存率和生活质量。对所有患者来说，理想的治疗终点是持续HBsAg清除；如果没有获得HBsAg清除，对于HBeAg阳性患者，停止治疗后持续病毒抑制和持久的HBeAg血清学转换，也是一个好的终点；如果不能达到停药后的病毒抑制，通过长期抗病毒治疗使HBV DNA低于检测水平（维持病毒学应答），是次级的理想终点。

治疗的决策必须考虑到以下方面：儿童时期疾病进展缓慢；未来出现疾病进展的风险；目前抗病毒药物的有效性及副作用；目前批准的能应用于儿童的药物非常有限等。

目前还没有确定儿童ALT水平正常值上限（upper limit of normal，ULN）。如果ALT水平>实验室ULN的1.5倍或>60IU/ml，建议考虑抗病毒治疗。

患儿的ALT水平升高至少6个月（HBeAg阴性者超过12个月）时，应考虑抗病毒治疗，这样可以避免给予正在自发HBeAg血清学转换的患儿不必要的治疗。出现血清ALT升高时，应同时检测血清HBV DNA的水平，高水平HBV DNA需要抗病毒治疗，而低水平HBV DNA则应当排除其他原因的肝病。最新的成人CHB诊疗指南确定2000IU/ml为抗病毒治疗的临界值，这个值也可应用于儿童。

尽管目前还不能确定轻度炎症坏死或纤维化的患儿能否从治疗中获益，但如果患儿有HCC家族史，即使仅有轻度组织学改变，也应该进行抗病毒治疗，因为有HCC家族史的患者并发HCC的风险增高。

接受肝移植的HBV感染患儿或接受抗HBc阳性供者的患儿，都应当接受核苷（酸）类似物（nucleoside/nucleotide analogue，NA）抗病毒治疗，以防止或治疗HBV感染的再发。准备接受免疫抑制治疗或细胞毒性药物治疗的HBsAg阳性患者也应该接受预防性抗病毒治疗，可以减少由于乙肝再活动导致的死亡或发病的风险。

已发展至肝硬化、乙型肝炎相关性肾小球肾炎、或合并感染HDV、HCV、HIV的患儿，其肝病快速进展的风险增高。在这种情况下，即使血清ALT、HBV DNA及肝组织学未达到上述的抗病毒治疗标准，抗病毒治疗也可使患者受益。

处于免疫耐受期的儿童，不应当进行抗病毒治疗，但应当监测。而在出现ALT升高、提示免疫激活时，再进行抗病毒治疗。

2015年世界卫生组织（WHO）《乙型肝炎预防、护理、治疗指南》推荐对于成人、青少年、大于12岁儿童，符合抗病毒治疗指征的患者，推荐使用高耐药屏障核苷（酸）类似物（恩替卡韦或替诺福韦）。对于2～11岁儿童患者，推荐使用恩替卡韦。NAs低耐药屏障药物（拉米夫定、阿德福韦或替比夫定）可导致耐药，不推荐使用。

美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）已批准5种药物可用于治疗儿童CHB：干扰素α、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦及替诺福韦。干扰素α可用于12个月以上儿童，恩替卡韦可用于2岁以上患者，拉米夫定可用于3岁以上儿童，阿德福韦酯和替诺福韦可用于12岁及以上儿童。这些药物各有优缺点，用药剂量参照美国FDA和WHO推荐意见。迄今为止，上述药物无一得到中国国家食品药品监督管理（SFDA）批准用于儿童CHB。

在我国，目前SFDA仅批准恩替卡韦、替比夫定用于16岁以上患者。临床试验表明普通干扰素α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当。但干扰素α不能用于1岁以下儿童治疗。在充分知情同意的基础上，2～11岁也可选用ETV治疗，12～17岁可选用ETV或TDF治疗。在中国缺乏儿童使用拉米夫定的数据。阿德福韦酯在18岁以下患者中的疗效和安全性尚未明确，不宜用于儿童和青少年。聚乙二醇干扰素α目前仅批准用于治疗成人慢性乙型肝炎。

目前对于HBeAg阳性伴ALT水平升高的患儿，有限疗程的干扰素α抗病毒治疗仍是治疗策略的首要选择，因为这部分患者人群主要的治疗目标是HBsAg的血清学转换。干扰素α是目前唯一可用的能使患者停药后持续应答的药物。一旦聚乙二醇干扰素治疗儿童CHB的临床试验结果发布，聚乙二醇干扰素很可能将会成为推荐药物。推荐方案是500万～1000万U/m²，每周3次，疗程6个月。

干扰素α在儿童中的禁忌证包括肝硬化失代偿期、外周血白细胞减少、自身免疫性疾病、心脏和肾脏功能衰竭以及接受器官移植者。应用糖皮质激素诱导治疗能否使患者获益还没有被证实。无论在成人还是儿童中，干扰素α与拉米夫定联合治疗，治疗期间的应答率高于单用干扰素α，但不能提高停药后的应答率，因此目前不推荐联合治疗。

干扰素α与恩替卡韦可用于3岁以下患儿。对于该年龄段，应考虑干扰素相关的神经毒性（尽管多数属轻度或一过性）。如果干扰素α治疗无应答，在考虑其他治疗前也应当先观察6～12个月，因为有的患儿在停用干扰素α治疗6个月内还有可能获得病毒学应答（virological response，VR）。

HBeAg阳性患者对干扰素α的应答与以下因素有关：治疗前低病毒载量及高水平ALT（超过2倍ULN）、年轻及女性。基线ALT高水平患者与停药后更高的持久血清学转换率相关。对干扰素α早期应答的患者更容易出现HBsAg消失。

尽管还没有来自儿童研究的数据，但目前成人的CHB诊疗指南建议HBeAg阴性患者如果持续ALT升高（在12个月内至少检测到3次升高）且HBV DNA高水平时，应当考虑采用与HBeAg阳性患者同样的抗病毒治疗流程。但应特别注意这类患者有更高的复发率，需要治疗更长时间。

对于2岁以上患儿，恩替卡韦将是最佳选择，因为其病毒学应答率高，耐药率低。替诺福韦可用于12岁以上的患者。推荐用药剂量见表1-1-5。尽管替诺福韦还未获批准用于治疗12岁以下CHB患者，但对这部分患儿也应该是安全的，因为替诺福韦已广泛应用于2岁以上HIV感染者。

因为恩替卡韦已获准用于青少年，不再推荐拉米夫定、替比夫定，原因是耐药风险高。

因为替诺福韦已获准用于青少年，不再推荐阿德福韦酯，原因是耐药风险较高、应答率较低（表1-1-5）。

如果在治疗过程中获得HBeAg血清学转换，替诺福韦或恩替卡韦的治疗也可成为有限疗程。NA治疗的疗程还未确定，但在达到HBV DNA测不出和HBeAg血清学转换后还应至少再治疗12个月。由于有相当一部分成年患者在停止治疗后不能维持血清学和病毒学应答，因此对于组织学证实肝纤维化较严重的患者，更安全的选择是将治疗的疗程延长至HBsAg消失。在停止治疗后应加强监测，因为有可能出现停药后的肝炎活动。

治疗中未出现HBeAg血清学转换者、HBeAg阴性CHB及肝硬化患儿均需NA长期治疗。若年龄允许，恩替卡韦或替诺福韦为首选。NA长期治疗中，应每3个月检测一次HBV DNA，因为将HBV DNA降低至测不出的水平对于避免耐药至关重要。

对NA治疗部分应答或原发性无应答常常与基因耐药株病毒的出现或患者的依从性较差有关。无应答患者应进行HBV基因序列分析以鉴别耐药或依从性差。在青少年患者，依从性差可能是主要问题，特别是在需要长期治疗以获得维持病毒学应答的患者。

在病毒学应答患者中，病毒学突破（随后可能会出现生化学突破）通常继发于病毒耐药。出现病毒学突破的可能性决定于NA药物内在的耐药屏障作用（耐药性：拉米夫定>替比夫定>阿德福韦酯>恩替卡韦>替诺福韦）。所有NA治疗患儿都应通过每3个月检测一次HBV DNA来发现病毒学突破。应及早确定病毒学突破，并在ALT升高前更改治疗方案。由于批准可用于儿童的有效药物很少，因此当儿童出现对某种NA的耐药时，应基于患者肝穿活检及年龄调整治疗方案。

拉米夫定耐药或阿德福韦耐药的患者，如果是轻度肝损伤，患者可换用恩替卡韦（用于阿德福韦酯耐药，且拉米夫定初治的患者）或替诺福韦（用于≥12岁，拉米夫定耐药或拉米夫定经治又出现阿德福韦酯耐药的患者）。对于低龄儿童，可以换用干扰素α（当聚乙二醇干扰素获得批准时，也可应用）。对于中度肝损伤/肝纤维化的患者，如果≥12岁，应换用替诺福韦；如果在12岁以下，换用干扰素α。如果肝活检发现重度肝损伤，换用替诺福韦是唯一可行的选择（可单用，如果患者高病毒载量时可与恩替卡韦联合应用）。替诺福韦和恩替卡韦对拉米夫定耐药患者都有效，但这类人群换用恩替卡韦后耐药增加（治疗2年后耐药的发生率8%），需要应用大剂量（1mg/d）。换用恩替卡韦后应停用拉米夫定，以减少耐药突变的风险。替诺福韦可用于拉米夫定耐药突变株病毒，因为替诺福韦的活性不受耐药株影响。

对于治疗24周（应用拉米夫定患者）或48周（应用阿德福韦酯患者）仅获得部分病毒学应答的患者，若年龄允许，建议换用替诺福韦或恩替卡韦。如果既往未用过干扰素α的可换用干扰素α（或聚乙二醇干扰素）。

患儿每次随访时都应评价是否需要抗病毒治疗，以便在发现肝损伤的最早期征象时开始抗病毒治疗。慢性HBV感染患儿应每6个月进行一次体格检查，检测血清ALT和HBeAg和抗HBe水平。HBeAg阳性伴ALT持续升高的患者，上述指标应每3个月检测一次，持续至少1年。HBeAg阴性的患者，在第一年应每4个月检测血清ALT和HBV DNA水平，以排除HBeAg阴性肝炎。如果已确定为非活动携带者（ALT正常，HBV DNA<2000IU/ml），应每6个月检查一次。每年检测一次全血细胞计数和肝功能。依据患者肝纤维化的分级，应用B超筛查HCC，每6～12个月进行一次。甲胎蛋白（AFP）虽然应用广泛，但近来发现对于HCC的有效监测敏感性和特异性不足。即便是对于非活动携带者，终生随访也是必要的，因为肝硬化、HCC和HBV感染的再激活，伴有HBeAg阳性的逆转或进展为HBeAg阴性乙肝等风险始终存在。非活动携带者，终生随访也是必要的，因为肝硬化、HCC和HBV感染的再激活，伴有HBeAg阳性的逆转或进展为HBeAg阴性乙肝等风险始终存在。

HBV感染的特殊患儿人群包括免疫抑制、器官移植、合并HIV、HCV或HDV感染以及急性乙型肝炎的患儿。对这类患儿的治疗缺乏强有力的循证医学证据。药物的选择和适应证来源于少数几个病例报告，或从成年患者循证医学证据推断而来。这类患儿应进行个体化治疗（甚至可能使用超说明书应用的新药）。

在大多数儿童或青少年中，CHB是一种轻度的疾病。然而，有一小部分患者有快速进展的风险，在早期出现并发症，且有1/4的患者在成年时发生各种严重的并发症。对于ALT升高的患儿进行治疗总体上是满意的。干扰素α对大部分儿童患者仍是主要的治疗选择。虽然在某些专门的治疗中心已开始应用聚乙二醇干扰素，但在这些正在进行的药物临床试验结果发布之前，不推荐该类药物。高效的NA获批用于儿童，为治疗提供了新的可能。但耐药病毒株的出现成为一个公共卫生问题，并且是儿童患者长期治疗的主要问题。因此，在治疗前，应仔细权衡治疗的风险和可能的获益，而且只给那些需要治疗并容易出现应答的患者进行治疗。在没有获得新的药物临床试验的证据之前，免疫耐受期的患儿不应进行治疗，但需要定期进行监测，以发现早期肝损伤的证据。

（李 强）

参考文献

1.中华医学会肝病学分会，中华医学会传染病与寄生虫学分会.慢性乙型肝炎防治指南（2015更新版）.中华肝脏病杂志，2015，23（12）：888-905.

2.Guidelines for the prevention，care and treatmentof personswith chronic hepatitis B infection，WHO，2015

3.Sokal EM1，Paganelli M，Wirth S，et al.Management of chronic hepatitis B in childhood：ESPGHAN clinical practice guidelines：consensus of an expert panel on behalf of the European Society of Pediatric Gastroenterology，Hepatology and Nutrition.JHepatol，2013，59（4）：814-829.

4.Clemente MG，Vajro P.An update on the strategies used for the treatment of chronic hepatitis B in children.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2016，16：1-10.

5.Treatment of children with chronic hepatitis B virus infection in the United States：patient selection and therapeutic options.Jonas MM，Block JM，Haber BA，et al.Hepatitis B Foundation.Hepatology，2010，52（6）：2192-205.

6.Shah U，Kelly D，Chang MH，et al.Management of chronic hepatitis B in children.JPediatr Gastroenterol Nutr，2009，48（4）：399-404.