第六节　原发性硬化性胆管炎

原发性硬化性胆管炎（PSC）是一种病因不明的，以肝内和（或）肝外胆管炎症、纤维化为特征的慢性胆汁瘀积性肝病，最终发展为肝硬化。PSC呈全球性分布，但现有的流行资料主要来源于北美和欧洲等西方国家。研究显示PSC的发病率约为0.9/10万～1.3/10万，北美和北欧国家PSC的发病率接近，亚洲和南欧国家报道的发病率及患病率相对偏低。PSC可发病于任何年龄，多见于24～45岁青壮年，诊断的平均年龄为40岁，男女之比约为2∶1，超过80%的PSC患者伴发炎症性肠病。早期有不适，易疲倦、厌食、体重减轻、发热、全身瘙痒、恶心、呕吐及间歇性腹痛和黄疸。PSC预后差，约20%患者可发展为胆管癌。我国目前尚缺乏关于PSC的自然史及流行病学资料。

【临床表现】

PSC患者临床表现多样，可起病隐匿，15%～55%的患者诊断时无症状，仅在体检时因发现ALP升高而诊断，或因炎症性肠病进行肝功能筛查时诊断；出现慢性胆汁淤积者大多数已有胆道狭窄或肝硬化。最常见的症状是乏力，但无特异性，常被忽略。其他症状及体征包括体质量减轻、瘙痒、黄疸和肝脾大等。黄疸呈波动性、反复发作，可伴有中低热或高热及寒战。突然发作的瘙痒可能提示胆管梗阻。患者还可伴有反复发作的右上腹痛，酷似胆石症和胆道感染。PSC的并发症包括门静脉高压、脂溶性维生素缺乏症、代谢性骨病等，还可伴有与免疫相关的疾病，如甲状腺炎、红斑狼疮、风湿性关节炎、腹膜后纤维化等。超过50%的PSC患者在出现临床症状后的10～15年可因胆道梗阻、胆管炎、继发胆汁性肝硬化、肝胆管恶性肿瘤而需要肝移植治疗。有项长期的研究观察到，出现临床症状的PSC患者中位生存期（死亡或进行肝移植）约为9年，而无症状PSC患者约12～18年。

【实验室检查】

PSC的血清生物化学异常主要表现为胆汁淤积型改变，通常伴有ALP、GGT活性升高，但并无明确诊断标准的临界值。

约有30%的患者可出现高Y-球蛋白血症，约50%的患者可伴有免疫球蛋白G（IgG）或IgM水平的轻至中度升高。值得注意的是PSC患者常见IgG4轻度升高。

约超过50%的PSC患者血清中可检测出多种自身抗体，包括抗核抗体（ANA）、抗中性粒细胞胞浆抗体（pANCA）、抗平滑肌抗体（SMA）、抗内皮细胞抗体、抗磷脂抗体，其中pANCA在PSC和UC的阳性率分别为33%～85%和40%～87%。PSC特异性的自身抗体目前尚未发现。

胆道成像对于PSC诊断的确立至关重要，以往ERCP被认为是诊断PSC的标准，尤其是对诊断肝外胆管及一级肝内胆管等大胆管型PSC上意义较大。

对于可疑PSC患者，过去10年中MRCP已逐渐取代了ERCP检查。MRCP属于非侵入性检查，具有经济、无放射性、无创等优势。在具备先进技术且经验丰富的医疗中心，高质量的MRCP显示胆道系统梗阻的准确性与ERCP相当，目前已成为诊断PSC的首选影像学检查方法。

超声检查常作为肝胆管疾病首选方法。

PSC的诊断主要依赖影像学，肝活检对PSC的诊断价值并不大，但可提示PSC及其组织学分期。本病的组织病理学特点为胆管的纤维化和炎症及小胆管的增生。表现为胆管壁的增厚和胆管狭窄。典型改变为呈“洋葱皮样”的纤维性闭塞性胆管炎。随着疾病进展，汇管区纤维化增加。小叶间胆管减少，小叶间隔形成以及最终出现胆汁性肝硬化表现。另外，约有5%的PSC患者为小胆管型PSC，病变仅累及肝内小胆管，此部分患者胆道成像无明显异常发现，肝活组织检查对于诊断胆道影像正常的小胆管型PSC是必需的。

【诊断】

PSC的诊断主要基于肝功能慢性胆汁淤积指标（ALP）异常，伴有胆道造影显示肝内外胆管多灶性狭窄，累及肝内、肝外胆管或二者均受累。肝穿刺活组织检查病理的典型特征为“洋葱皮样”纤维化，但是较少出现。

（1）患者存在胆汁淤积的临床表现及生物化学改变；

（2）胆道成像具备PSC典型的影像学特征；

（3）除外其他因素引起胆汁淤积。若胆道成像未见明显异常发现，但其他原因不能解释的PSC疑诊者，需肝活组织检查进一步确诊或除外小胆管型PSC。

【鉴别诊断】

见本章节相关内容。

具有与PSC相似的多灶性胆管狭窄，但有确定的病因，多有胆管疾病反复发作或胆管手术史，胆管炎症多呈环状，黏膜上皮受损明显。PSC的狭窄段较长，主要病变在黏膜下层呈纤维化改变。

是一种免疫发病机制不详、生化学特点与胆管影像学表现与PSC相似，但对糖皮质激素应答良好的疾病。常伴其他纤维化疾病如自身免疫性胰腺炎，血清和组织学IgG4升高对诊断有特异性。

通常40～50岁发病，黄疸持续加重，体重减轻，影像学检查可明确。因20%PSC会进展为胆管癌，对可疑患者应严密随访。

【治疗】

目前尚无治疗PSC的有效药物。熊去氧胆酸（UDCA）是PSC治疗方面研究最广泛的药物，中等剂量的UDCA[17～23mg/（kg·d）]治疗PSC的临床试验显示UDCA可以改善患者肝脏生化学、肝纤维化程度及胆管影像学表现；迄今为止，样本量最大的中剂量UDCA治疗PSC的临床试验显示UDCA可以降低肝移植率及死亡率，减少胆管癌发生，但是由于试验纳入样本量不足，其结果未能达到统计学意义。

成年PSC患者，不推荐使用UDCA治疗。PSC治疗的主要目标为PSC的相关并发症，包括：脂溶性维生素缺乏、骨质疏松、大胆管狭窄、胆管癌。

当胆管存在显著狭窄导致胆管炎、黄疸右上腹痛或生化指标恶化时，需考虑内镜治疗。内镜治疗的常用方法有球囊扩张、内镜下乳头肌切开及支架植入，应以胆管扩张为初始治疗。内镜治疗仅能针对较大的胆管，ERCP适用于肝外胆管及肝内大胆管的显性狭窄，可减轻皮肤瘙痒和胆管炎等并发症，并对胆管癌进行早期诊断，改善生存状况。PSC患者主肝胆管狭窄的平均生存期显著低于无主肝胆管狭窄者（13.7岁vs.23.0岁），且前者罹患胆管癌的风险增高。因此，通过内镜治疗延缓或减轻PSC主肝胆管狭窄是非常重要的。对于处理严重胆管狭窄的内镜技术尚未建立统一的标准。

用于内镜治疗效果不佳的胆管显著狭窄且无肝硬化的患者，手术方式包括内引流、外引流和胆管重建术。

肝移植是治疗终末期PSC患者的唯一手段，可以治愈进展性疾病。在有经验的中心，肝移植后1年和10年生存率最新数据分别为90%和80%。

需要注意的是，PSC患者胆管癌和结肠癌的发生率较正常人明显升高，因此治疗过程中需加强对肿瘤的监测，动态监测肿瘤标记物，必要时行内镜检查；在对显著胆管狭窄行内镜治疗时，首先行细胞学刷检或活检以除外胆管癌。

自身免疫性肝病重叠综合征

患者同时或在病程的不同阶段存在两种自身免疫性肝病的临床、血清学、组织学特征，称为自身免疫性肝病重叠综合征（简称重叠综合征），目前关于AIH-PBC、AIH-PSC的诊断与治疗标准尚无统一的标准，2010年国际自身免疫性肝炎工作组发表了关于重叠综合征的立场文件，认为重叠综合征不是独立的疾病，自身免疫性肝病应分为AIH、PBC、和PSC/小胆管PSC。不推荐IAIHG评分系统诊断重叠综合征。

重叠综合征中以AIH-PBC重叠综合征最多见，约占PBC患者的5%～15%。目前沿用的AIH-PBC重叠综合征的诊断标准是2008年的巴黎标准，即相继出现AIH和PBC3项诊断标准中的各两项即可诊断。AIH诊断标准包括：①血清ALT>5×ULN；②血清IgG≥2×ULN或血清ASMA阳性；③肝脏组织学提示中重度界面性炎。PBC诊断标准包括：①血清ALP≥2×ULN或血清GGT≥5×ULN；②血清AMA阳性；③肝脏组织学表现为非化脓性破坏性胆管炎。对具有AIH-PB C重叠综合征，推荐联合应用UDCA和糖皮质激素，也可开始单独使用UDCA治疗一段时间（如3月时），若未出现理想的生化应答，再加用糖皮质激素。泼尼松联合UDCA治疗不能缓解或泼尼松（龙）不良反应明显者，可加用免疫抑制剂如硫唑嘌呤。

AIH-PSC重叠综合征见于约6%～9%的PSC患者，且多见于儿童及年轻人。其诊断标准是相加性的，即在明确PSC诊断的基础上，同时存在AIH特征性临床表现（ALT和IgG显著升高）和肝组织学特征（中重度界面性炎等）。UDCA（15～20mg/kg）联合泼尼松（龙）治疗，可改善生化学指标，但是组织学及长期疗效未得到改善。

总结与展望

近年来，自身免疫性肝病的诊断治疗和发病机制方面虽取得了很大的进步，仍面临诸多问题和挑战。如AIH和PSC的诊断尚缺乏特异的诊断标志物，全身性免疫抑制剂的应用副作用较大，PSC目前缺乏有效治疗药物，有待更加安全有效的治疗方法。

现已开发出多种细胞因子的生物制剂，分别处于不同的临床试验阶段，可能对AIH有一定作用。芬戈莫德（FTY720）是一种新型免疫调节剂，可通过竞争鞘氨醇-1磷酸受体抑制二级淋巴组织和胸腺中淋巴细胞的输出。FTY720和新近开发的S1P拮抗剂-KRP203在体内试验中均可促进次级淋巴结中淋巴细胞的输出，并可大大减少在Con A肝炎模型中肝内CD4⁺T细胞浸润数目。将来，这些生物治疗都有可能用于AIH的治疗。

（吕 卉）

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