第五节　原发性胆汁性肝硬化

原发性胆汁性肝硬化（primary biliary cirrhosis，PBC）是一种自身免疫性肝脏疾病，好发于50岁以上女性，是由于肝内小叶间胆管肉芽肿炎症导致小胆管破坏减少、胆汁淤积，最终出现纤维化、肝硬化甚至肝衰竭。PBC呈全球性分布，可发生于所有的种族和民族。文献报道本病的年发病率为（0.33/10万～5.8/10万），患病率为（1.91/10万～40.2/10万），其中发病率最高的是北美和北欧国家，2010年广州学者报道，在健康体检人群中PBC的患病率为49.2/10万，其中40岁以上女性的患病率为155.8/10万。PBC临床可表现为乏力、皮肤瘙痒、门静脉高压、骨质疏松、黄疸、脂溶性维生素缺乏、复发性无症状尿路感染等。此外，尚可伴有其他自身免疫病，如干燥综合征、系统性硬化、自身免疫性甲状腺炎等。但多数病例明确诊断时可无临床症状。血清抗线粒体抗体（anti-mitochondrial antibody，AMA）阳性率高。值得说明的是，本病如能在早期得到及时诊断和规范治疗，大部分患者不一定会发展至肝硬化，而“原发性胆汁性肝硬化”这一诊断名称给患者带来很大的精神压力和困扰。因此，国内外专家联名发表文章建议将“原发性胆汁性肝硬化”更名为“原发性胆汁性胆管炎”（primary biliary cholangitis，PBC）。

【临床表现】

乏力是PBC最常见的症状，可见于40%～80%的患者。瘙痒可见于20%～70%的PBC患者疾病后期，可发生肝硬化和门脉高压的一系列并发症，如腹水、食管胃底静脉曲张破裂出血以及肝性脑病等。可有胆汁淤积症相关表现：如骨病，发生率在14%～52%，骨量减少发生率在30%～50%；脂溶性维生素缺乏，如夜盲、骨量减少、神经系统损害和凝血酶原活力降低等，高脂血症典型表现为高密度脂蛋白胆固醇升高，并可合并多种自身免疫性疾病，干燥综合征最常见，还有自身免疫性甲状腺疾病、类风湿关节炎、自身免疫性血小板减少症、溶血性贫血和系统性硬化等，并表现出相关的症状。

【实验室及病理学检查】

胆汁淤积为PBC典型的生化表现。ALP是本病最突出的生化异常，96%的患者可有ALP升高，通常较正常水平升高2～10倍，且可见于疾病的早期及无症状患者。血清GGT亦可升高，但易受酒精、药物及肥胖等因素影响。ALT和AST通常为正常或轻至中度升高，一般不超过正常上限值的5倍，如果患者的血清转氨酶水平明显升高，则需进一步检查以除外其他病因。

血清AMA是诊断PBC的特异性指标，尤其是AMA-M2亚型的阳性率为90%～95%。但AMA阳性也可见于其他疾病，如AIH患者或其他病因所致的急性肝衰竭（通常一过性阳性）、慢性丙型肝炎、系统性硬化病等疾病。除AMA外，有研究证实抗核抗体ANA也是诊断PBC的重要标志。约半数PBC患者ANA阳性，尤其是在AMA呈阴性时可作为诊断的另一重要标志。对PBC较特异的抗核抗体包括：抗Sp100、抗Gp210、抗P62、抗核板层素B受体；在ANA阴性的PBC患者中，约85%有一种或一种以上的抗体阳性。ANA不仅在诊断中具有价值，对疾病进展的预测也有一定帮助。有研究表明抗GP210抗体是发展为肝衰竭的危险因素，而抗着丝点抗体与门脉高压的发生相关。

血清免疫球蛋白M升高是PBC的实验室特征之一。IgM可有2～5倍的升高，甚至更高；但是IgM升高可见于多种疾病，包括自身免疫性疾病、感染性疾病等，因此缺乏诊断特异性。

PBC的基本病理改变为肝内<100μm的小胆管的非化脓性破坏性胆管炎，导致小胆管进行性减少，进而发生肝内胆汁淤积、肝纤维化，最终可发展至肝硬化。PBC组织学上分为4期：

胆管炎期。汇管区炎症，淋巴细胞及浆细胞浸润，或有淋巴滤泡形成，导致直径100μm以下的间隔胆管和叶间胆管破坏。胆管周围淋巴细胞浸润且形成肉芽肿者称为旺炽性胆管病变（florid duct lesion），是PBC的特征性病变。可见于各期，但以Ⅰ期、Ⅱ期多见。

汇管区周围炎期。小叶间胆管数目减少，有的完全被淋巴细胞及肉芽肿所取代，这些炎性细胞常侵入邻近肝实质，形成局灶性界面炎。随着小胆管数目的不断减少，汇管区周围带细胆管反应性增生。增生细胆管周围水肿、中性粒细胞浸润伴间质细胞增生，常伸入邻近肝实质破坏肝细胞，形成细胆管性界面炎，这些改变使汇管区不断扩大。

进行性纤维化期。汇管区及其周围的炎症、纤维化，使汇管区扩大，形成纤维间隔并不断增宽，此阶段肝实质慢性淤胆加重，汇管区及间隔周围肝细胞呈现明显的胆盐淤积改变。

肝硬化期。肝实质被纤维间隔分隔成拼图样结节，结节周围带肝细胞胆汁淤积，可见毛细胆管胆栓。

【诊断】

2009年AASLD推荐的PBC诊断标准为：

1.存在胆汁淤积的生化学证据，主要是ALP升高。

2.AMA阳性。

3.组织学上存在非化脓性破坏性胆管炎以及小叶间胆管破坏的表现。

当满足以上三条标准中的两条时即可诊断PBC。

肝穿刺活检对于PBC的诊断并非必需，但有助于明确疾病的活动度及分期。对于AMA阴性者，可检测对PBC有较高特异性的抗核抗体亚类，如抗-sp100、抗-gp210、抗-p62、抗-sp140等；如仍为阴性，需进行肝脏组织学检查。

通常PBC可有轻度转氨酶升高，但如果ALT>5ULN、IgG>2ULN或抗平滑肌抗体阳性，则需考虑到合并AIH的可能，并应进行肝组织学检查以尽早明确诊断。

【鉴别诊断】

本病需与原发性硬化性胆管炎、自身免疫性肝炎、药物性肝病、病毒性肝炎相鉴别，详见自身免疫性肝炎的鉴别诊断。

【治疗】

目前UDCA仍是被批准用于治疗PBC的唯一有效药物，AASLD指南和EASL指南关于UDCA治疗PBC的推荐剂量均为13～15mg/（kg·d）长期口服。

目前用于评价生化应答良好的标准包括“巴黎标准”和“巴塞罗那标准”，前者指经过UDCA治疗一年时血清总胆红素水平≤17.1μmol/L（1mg/dl）、AST≤2ULN、ALP≤3ULN；后者指血清ALP下降40%或降至正常。不管应用哪种标准，早期应答良好者则远期预后更佳。对UDCA生化应答欠佳的患者如何治疗，目前尚无统一标准。EASL指南建议可给予无肝硬化（组织学分期1～3期）的患者UDCA联合布地奈德（6～9mg/d）治疗。已有多项研究探索了对应答欠佳患者的治疗方法，包括甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯、他汀类药物、水飞蓟宾、大剂量UDCA等，但其疗效均尚未经大样本随机对照临床研究证实。布地奈德、贝特类降脂药及新药6-乙基鹅去氧胆酸（OCA）在早前的试验研究中显示出一定疗效，可考虑用于这一类患者的治疗，但其长期疗效仍需进一步验证。

布地奈德是第二代皮质类固醇激素，口服后90%的药物于肝内首过代谢。在肝脏内被清除前可以高浓度作用于致病淋巴细胞，而避免了全身副作用。一项多中心前瞻性随机试验显示，对于组织学分期Ⅰ～Ⅱ期的PBC患者，给予布地奈德6mg/d+UDCA 15mg/（kg·d）及UDCA 15mg/（kg·d），两组患者的肝脏生化指标均有改善，但布地耐德组在生化及组织学的改善上更具优势。但目前尚无足够的证据支持免疫抑制剂应用于PBC患者。

对PBC的患者进展到肝衰竭时、或有无法控制的皮肤瘙痒、重度骨质疏松建议行肝移植术。尽管有一些资料提示在肝移植后PBC可以复发，但复发率极低，并且病情进展较慢。

口服阴离子交换树脂考来烯胺是治疗皮肤瘙痒的一线药物。如果患者不能耐受考来烯胺的副作用，利福平可作为二线用药。利福平可以很好控制PBC的瘙痒症状，但其效果常在用药1个月后才显著。利福平可能通过改变肝细胞内胆酸的内环境以及改善PBC患者的生化指标，达到止痒作用。

明确PBC诊断后即应定期检测骨密度，以后每2年随访一次。教育患者养成良好的生活习惯（如正常作息、戒烟），并可补充维生素D和钙。绝经期后女性患者推荐应用激素替代疗法，并最好通过皮肤给药。如果骨质疏松很明显，可应用双磷酸盐治疗。

对所有PBC的患者均应询问干眼、口腔干燥和吞咽困难等症状的有无，女性患者还要询问有无性交困难，如有则应给予相应的治疗措施。

患者应避免将手和脚暴露于寒冷的环境中，吸烟者应戒烟。必要时可应用钙离子拮抗剂，但有可能会加重食管下段括约肌功能不全。

PBC患者可在肝硬化前发展为窦前性门脉高压，肝硬化患者的门脉高压的处理同其他类型的肝硬化。

高胆红素血症可以并发脂溶性维生素缺乏和钙质吸收不良，脂溶性的维生素补充最好以水溶性的形式给予。每月皮下注射维生素K可以矫正继发于维生素K缺乏所致的凝血病。

建议在妊娠的前3个月应停用所有的治疗措施。UDCA在妊娠的后3个月是安全的，并对改善母亲的胆汁淤积症状有效。

（吕 卉）

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