第三章　原发性肝癌

第一节　原发性肝癌

原发性肝癌（primary liver cancer，PLC）是最常见的恶性肿瘤之一，其恶性程度高，浸润和转移性强，预后差。根据全国肿瘤登记中心最新公布的2012年《肿瘤登记年报》数据，我国肝癌发病率为28.71/10⁵，占所有恶性肿瘤的第4位（10.04%），而病死率为26.04/10⁵，占所有癌症死亡的第2位（14.42%），仅次于肺癌。近年来，随着新药物、新技术的开发与应用，治疗理念也发生了很大变化，首先肝癌是可以预防的，乙型肝炎、丙型肝炎患者通过抗病毒治疗可以明显降低肝癌的发生率，而超声造影、钆塞酸磁共振检查等新技术能发现直径<1cm的肝癌，为患者提供早治疗的机会，通过肝移植、手术切除或微创介入治疗可使患者的5年生存率达到了90%以上，明显延长患者的生存时间，提高生活质量。

原发性肝癌主要包括肝细胞癌（HCC）、肝内胆管细胞癌（ICC）和肝细胞癌-肝内胆管细胞癌混合型等不同病理类型；由于其中HCC占到90%以上，故本文所指的“肝癌”主要是指HCC。

【诊断与鉴别诊断】

有乙型或（和）丙型肝炎或酒精性肝硬化、黄曲霉毒素接触史、饮水污染史者、合并糖尿病以及有肝癌家族史是肝癌的高危人群。

肝癌早期患者没有明显临床症状与体征，诊断仍较困难，多为血清AFP和超声普查发现。一旦出现典型症状，往往已达中、晚期肝癌，其主要表现：

右上腹疼痛最常见，为本病的重要症状。常为间歇性或持续性隐痛、钝痛或胀痛，随着病情发展加剧。疼痛部位与病变部位密切相关。

饭后上腹饱胀，消化不良，恶心、呕吐和腹泻等症状，因缺乏特异性，容易被忽视。

全身衰弱，少数晚期患者可呈现恶病质状况。

比较常见，多为持续性低热，37.5～38℃左右，也可呈不规则或间歇性、持续性或者弛张型高热，表现类似肝脓肿，但是发热前无寒战，抗菌药物治疗无效。发热多为癌性热，与肿瘤坏死物的吸收有关；有时可因癌肿压迫或侵犯胆管而致胆管炎，或因抵抗力减低合并其他感染而发热。

如肺部转移可以引起咳嗽、咯血；胸膜转移可以引起胸痛和血性胸腔积液；骨转移可以引起骨痛或病理性骨折等。

常出现黄疸、出血倾向（牙龈、鼻出血及皮下瘀斑等）、上消化道出血、肝性脑病以及肝肾衰竭等。

即肝癌组织本身代谢异常或癌组织对机体产生的多种影响引起的内分泌或代谢紊乱的综合征。临床表现多样且缺乏特异性，常见的有自发性低血糖症，红细胞增多症；其他有高脂血症、高钙血症、性早熟、促性腺激素分泌综合征、皮肤卟啉症、异常纤维蛋白原血症和类癌综合征等，但比较少见。

1.多数肝癌患者无明显相关阳性体征。

2.合并高危因素者，出现肝大伴或不伴结节、上腹肿块、黄疸、腹水、脾大等，应警惕肝癌可能。

3.肝掌、蜘蛛痣、血管痣和腹壁静脉曲张等为肝硬化体征。

4.临床诊断为肝癌的患者近期出现咳嗽、咯血、骨痛、病理性骨折、左锁骨上淋巴结肿大等提示远处转移的可能。

对于原发性肝癌，可能出现血清碱性磷酸酶、门冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶或胆红素升高、血浆白蛋白降低等肝脏功能改变以及淋巴细胞亚群等免疫指标的改变。

血清甲胎蛋白（AFP）是肝癌诊断中良好的肿瘤标记。AFP>400ng/ml 1个月；或AFP>200ng/ml持续2个月，排除妊娠和生殖腺胚胎癌者，高度警惕肝癌，应通过影像学检查确诊。

异常凝血酶原（APT）：异常凝血酶原增高，见90%以上的肝细胞肝癌，均值可高达900μg/L。甲胎蛋白（AFP）水平较低的肝细胞肝癌，APT往往升高。有人报道，AFP低于400μg/L的肝癌，有57%的病例APT高于300μg/L。因此，同时检测AFP和APT能将低AFP型肝癌的诊断率由48%提高到68%。

（1）腹部超声（US）扫描：超声扫描无创、方便、经济，可用于对高危人群的筛查。术中超声可以发现小病灶及判断肿瘤与血管的关系。超声导引下穿刺活检可以直接获取组织学诊断。实时US造影可以动态观察病灶的血流动力学情况，有助于提高定性诊断。

（2）电子计算机断层成像（CT）检查：目前是肝癌诊断和鉴别诊断最重要的影像检查方法。用来观察肝癌形态及血供状况、肝癌的检出、定性、分期以及肝癌治疗后复查。

（3）磁共振（MRI）检查：是肝癌影像诊断的有力补充。对脂肪肝、肝硬化背景下的肝癌检出及定性、肝癌介入治疗后肿瘤残留及复发的判断具有优势，增强扫描可了解肿瘤的血供情况，平扫与增强扫描结合更有助于肝癌的诊断。日本、韩国多项研究表明，钆塞酸MRI在早肝癌诊断及与不典型增生鉴别方面表现出突出的高敏感性（97%）和特异性（100%）。钆塞酸MRI是唯一具备早期检测和早期肝癌分类能力的影像学方法。

（4）选择性血管造影（DSA）：随着多排螺旋CT及MR动态增强扫描的临床应用，选择性血管造影对肝癌的诊断价值逐渐被替代，目前其主要价值为经动脉化疗及栓塞治疗。

（5）正电子发射计算机断层成像（PET-CT）：PET-CT肝癌临床诊断的敏感性和特异性还需进一步提高，不推荐其作为肝癌诊断的常规检查方法。

（6）发射单光子计算机断层扫描仪（ECT）：有助于肝癌骨转移的诊断，可较放射学和CT检查提前3～6个月发现骨转移癌。

腹腔镜和经皮细针穿刺活检，不建议作为常规，在有适应证的情况下，可在有条件的医院或上级医院分别采用以协助诊断。

Tx：原发肿瘤不能测定

T0：无原发肿瘤的证据

T1：孤立肿瘤没有血管受侵

T2：孤立肿瘤，有血管受侵或多发肿瘤直径≤5cm

T3a：多发肿瘤直径>5cm

T3b：孤立肿瘤或多发肿瘤侵及门静脉或肝静脉主要分支

T4：肿瘤直接侵及周围组织，或致胆囊或脏器穿孔

Nx：区域内淋巴结不能测定

N0：无淋巴结转移

N1：区域淋巴结转移

Mx：远处转移不能测定

M0：无远处转移

M1：有远处转移

Ⅰ期：T1N0M0

Ⅱ期：T2N0M0

ⅢA期：T3aN0M0

ⅢB期：T3bN0M0

ⅢC期：T4，N0M0

ⅣA期：任何T，N1M0

ⅣB期：任何T，任何N，M1

TNM分期主要根据肿瘤的大小、数目、血管侵犯、淋巴结侵犯和有无远处转移而分为Ⅰ～Ⅳ期，由低到高反映了肿瘤的严重程度；其优点是对肝癌的发展情况做了详细的描述，最为规范。

（巴塞罗那临床肝癌分期，2010）（表1-3-1）

BCLC分期与治疗策略，比较全面地考虑了肿瘤、肝功能和全身情况，与治疗原则联系起来，并且具有循证医学高级别证据的支持，目前已在全球范围被广泛采用；我国有许多外科医师认为BCLC分期与治疗策略对于手术指征控制过严，不太适合中国的国情和临床实际，仅作为重要参考。

评价患者的体力活动状态（performance status，PS），即从患者的体力来了解其一般健康状况和对治疗耐受能力。HCC通常也采用美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分系统，具体如下：

0分：活动能力完全正常，与起病前活动能力无任何差异。

1分：能自由走动及从事轻体力活动，包括一般家务或办公室工作，但不能从事较重的体力活动。

2分：能自由走动及生活自理，但已丧失工作能力，日间不少于一半时间可以起床活动。

3分：生活仅能部分自理，日间一半以上时间卧床或坐轮椅。

4分：卧床不起，生活不能自理。

5分：死亡。

通常采用Child-Pugh分级（表1-3-2）和吲哚氰绿（ICG）清除试验等综合评价肝实质功能。

ICG清除试验主要是反映肝细胞摄取能力（有功能的肝细胞量）及肝血流量，重复性较好。一次静脉注射0.5mg/kg体重，测定15分钟时ICG在血中的潴留率（ICG-R15），正常值<12%，或通过清除曲线可测定肝血流量。

35～40岁以上的HBV、HCV感染者，HBV载量高者、HBV和HCV重叠感染者、嗜酒者、合并糖尿病或肥胖者以及有直系亲属肝癌家族史者，均为肝癌的高危人群，应该严密监测，每3～6个月行AFP及肝脏超声检查一次，肝硬化患者建议每年行一次钆塞酸MRI检查（图1-3-1）。

肝脏占位病灶或者肝外转移灶活检或手术切除组织标本，经病理组织学和（或）细胞学检查诊断为HCC，此为金标准。

在所有的实体瘤中，唯有HCC可采用临床诊断标准，国内、外都认可，非侵袭性、简易方便和可操作强，一般认为主要取决于三大因素，即慢性肝脏疾病背景，影像学检查结果以及血清AFP水平；结合我国的国情及既往的国内标准和临床实际，专家组提议宜从严掌握和联合分析，要求在同时满足以下条件中的（1）+（2）a两项或者（1）+（2）b+（3）三项时，可以确立HCC的临床诊断：

（1）具有肝硬化以及HBV和（或）HCV感染 [HBV和（或）HCV抗原阳性]的证据。

（2）典型的HCC影像学特征：

a.如果肝脏占位直径≥2cm，CT和MRI两项影像学检查中有一项显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，即可诊断HCC。

b.如果肝脏占位直径为1～2cm，则需要CT和MRI两项影像学检查都显示肝脏占位具有上述肝癌的特征，方可诊断HCC，以加强诊断的特异性。

（3）血清AFP≥400μg/L持续1个月或≥200μg/L持续2个月，并能排除其他原因引起的AFP升高。

由HBV或（和）HCV感染、酗酒、脂肪肝等因素导致肝细胞损伤，部分病变形成肝硬化，从肝硬化经再生结节、异型增生结节至早期癌变是渐进演变的过程，经历一系列的基因和病理改变。但肝癌的早期诊断特别是高级别异型增生结节与早期HCC的鉴别，仍是一个尚未完全解决的难题。目前影像学或病理尚难以明确诊断直径<1cm的微小结节。影像学检查是临床上HCC的诊断和制定治疗方案最主要的依据。肝脏高特异性MRI对比造影剂钆塞酸二钠具有肝脏高摄取率、高弛豫率等特点，对HCC与肝脏局灶性增生结节、肝腺瘤等的鉴别亦有较大帮助。我国最近完成的多中心Ⅲ期临床试验表明，MRI钆塞酸二钠增强扫描可显著提高肝内<1cm小结节检出的敏感性及其诊断的准确性。

肝脏疾病活动时AFP多与ALT同向活动，多为一过性升高或呈反复波动性，一般不超过400μg/L，时间也较短暂；如AFP与ALT异向活动和（或）AFP持续高浓度，则应警惕HCC可能。

鉴别主要通过病史、体检以及腹盆腔B超、CT检查。

鉴别诊断除详细的病史、体检和影像学检查外，测定血清AFP异质体则有助于鉴别肿瘤的来源。

多见于消化道肿瘤转移，多无肝脏疾病背景，病史可能有便血、饱胀不适、贫血、体重下降等消化道肿瘤症状，肿瘤标志物检查AFP阴性，而CEA、CA199、CA242等消化道肿瘤标志物可能升高。影像学检查也有一定特点：

（1）常为多发占位，而肝细胞肝癌多为单发。

（2）典型转移瘤影像可见“牛眼征”（肿物周边有晕环，中央因缺乏血供而呈低回声或低密度）。

（3）CT增强或肝动脉造影可见肿瘤血管较少，血供不如肝细胞肝癌。

（4）消化道内镜或造影可能发现胃肠道的原发病变。

多无肝脏疾病背景，CEA、CA199等肿瘤标志物可能升高。影像学检查最有意义的是CT增强扫描，肿物血供不如肝细胞肝癌丰富，且纤维成分较多，呈“快进慢出”，周边有时可见扩张的末梢胆管。

常无肝脏疾病背景，影像学检查显示为血供丰富的均质实性占位，不易与AFP阴性的肝细胞肝癌相鉴别。

（1）肝腺瘤：常无肝脏疾病背景，女性多，常有口服避孕药史，与高分化的肝细胞肝癌不易鉴别，对鉴别较有意义的检查是^99m Tc核素扫描，肝腺瘤能摄取核素，且延迟相呈强阳性显像。

（2）肝血管瘤：常无肝脏疾病背景，女性多，CT增强扫描见自占位周边开始强充填，呈“快进慢出”，与肝细胞肝癌的“快进快出”区别，MRI可见典型的“灯泡征”。

（3）肝脓肿：常有痢疾或化脓性疾病病史而无肝脏疾病史，有或曾经有感染表现，超声在未液化或脓稠时常与肝癌混淆，在液化后则呈液平面，应与肝癌中央坏死鉴别。肝动脉造影无肿瘤血管与染色。

（4）肝棘球蚴病（肝包虫病）：常具有多年病史、牧区生活以及狗、羊接触史，叩诊有震颤即“包虫囊震颤”是特征性表现，包虫皮内试验（Casoni试验）为特异性试验，阳性率达90%～95%，B超检查在囊性占位腔内可发现漂浮子囊的强回声，CT有时可见囊壁钙化的头结。由于诱发严重的过敏反应，不宜行穿刺活检。

【治疗与随访】

根据患者的机体状况、肿瘤的部位、侵犯范围以及肝功能情况，有计划地、合理地应用现有的治疗手段，以期最大幅度地根治、控制肿瘤和提高治愈率，改善患者的生活质量。

1.彻底性，最大限度地完整切除肿瘤，使切缘无残留肿瘤；

2.安全性，最大限度地保留正常肝组织，降低手术死亡率及手术并发症。术前的选择和评估、手术细节的改进及术后复发转移的防治等是中晚期肝癌手术治疗的关键点。在术前应对肝功能储备进行全面评价，通常采用Child-Pugh分级和ICG清除试验等综合评价肝实质功能，采用CT和MRI去计算余肝的体积。

肝切除术包括根治性切除和姑息性切除。一般认为，根据手术完善程度，可将肝癌根治切除标准分为3级。其中，Ⅰ级标准：完整切除肉眼所见肿瘤，切缘无残癌。Ⅱ级标准：在Ⅰ级标准基础上增加4项条件：

1.肿瘤数目≤2个。

2.无门脉主干及一级分支、总肝管及一级分支、肝静脉主干及下腔静脉癌栓。

3.无肝门淋巴结转移。

4.无肝外转移。Ⅲ级标准：在Ⅱ级标准基础上，增加术后随访结果的阴性条件，即术前血清AFP增高者，术后2个月内AFP应降至正常和影像学检查未见肿瘤残存。

1.患者的基本条件　

主要是全身状况可以耐受手术；肝脏病灶可以切除；预留肝脏功能可以充分代偿。

2.根治性肝切除的局部病变，必须满足下列条件：

（1）单发肝癌，表面较光滑，周围界限较清楚或有假包膜形成，受肿瘤破坏的肝组织<30%；或受肿瘤破坏的肝组织>30%，但是无瘤侧肝脏明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上。

（2）多发性肿瘤，结节<3个，且局限在肝脏的一段或一叶内。对于多发性肝癌，相关研究均显示，在满足手术条件下，肿瘤数目<3个的多发性肝癌患者可从手术显著获益；若肿瘤数目>3个，即使已手术切除，其疗效也并不优于肝动脉介入栓塞等非手术治疗。

3.腹腔镜肝切除术　

目前腹腔镜肝癌切除术开展日趋增多，其主要适应证为孤立性癌灶，<5cm，位于2～6肝段；具有创伤小、失血量和手术死亡率低的优点。故有学者认为对于位置较好的肝癌，尤其是早期肝癌患者，腹腔镜肝切除术表现较好；但是仍然需要与传统的开腹手术进行前瞻性的比较研究。

4.姑息性肝切除的局部病变，必须符合下列条件：

（1）3～5个多发性肿瘤，超越半肝范围者，行多处局限性切除。

（2）肿瘤局限于相邻的2～3个肝段或半肝内，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上。

（3）肝中央区（中叶或Ⅳ、Ⅴ、Ⅷ段）肝癌，无瘤肝组织明显代偿性增大，达到标准肝体积的50%以上。

（4）肝门部有淋巴结转移者，切除肿瘤的同时行淋巴结清扫或术后治疗。

（5）周围脏器受侵犯者一并切除。

5.姑息性肝切除还涉及以下几种情况　

肝癌合并门静脉癌栓（PVTT）和（或）腔静脉癌栓、肝癌合并胆管癌栓、肝癌合并肝硬化门脉高压、难切性肝癌的切除。每种情况均有其对应手术治疗适应证。

1.心肺功能差或合并其他重要器官系统严重疾病，不能耐受手术者。

2.肝硬化严重，肝功能差Child-Pugh C级。

3.已经存在肝外转移。

提高肝肿瘤可切除性的手段有：术前经肝动脉化疗栓塞可使部分患者的肿瘤缩小后再切除；经门静脉栓塞主瘤所在肝叶，使余肝代偿性增大后再切除，临床报告其毒副作用不多，较为安全有效。对于巨大肿瘤，可采用不游离肝周韧带的前径路肝切除法，直接离断肝实质及肝内管道，最后再游离韧带并移除肿瘤。对于多发性肿瘤，可采用手术切除结合术中消融（如术中射频等）方式治疗，切除肝脏边缘肿瘤，射频处理深部肿瘤。对于门静脉或肝静脉癌栓者，行门静脉取栓术时须阻断健侧门静脉血流，防止癌栓播散。对于肝静脉癌栓者，可行全肝血流阻断，尽可能整块去除癌栓。对于肝癌伴胆管癌栓者，在去除癌栓的同时，若肿瘤已部分侵犯胆管壁，则应同时切除受累胆管并重建胆道，以降低局部复发率。

中晚期肝癌手术切除后复发转移率很高，这与术前可能已存在微小播散灶或者多中心发生有关。一旦复发，往往难有再切除机会，可以采取局部非手术治疗和系统治疗等控制肿瘤发展，延长患者生存期。对于高危复发者，临床研究证实术后预防性介入栓塞治疗有一定的效果，能发现并控制术后肝内微小残癌。尽管有临床随机研究提示，α干扰素可预防复发，但是其对远期复发率及不同类型肝炎患者的影响仍有争议，目前还不是公认的预防复发的标准治疗方法。

见本章第二节“原发性肝癌介入治疗。

见本章第三节“肝癌局部消融治疗”。

放射治疗是恶性肿瘤治疗的基本手段之一。20世纪90年代中期之后，三维适形放疗（3-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）和调强适形放疗（intensity modulated radiation therapy，IMRT）等现代放疗技术逐渐成熟，为放疗在肝癌治疗中的应用提供了新的机会。

质子和重离子治疗是放射治疗的一种，与常规射线不同，在肿瘤治疗时，可以通过调节它们的能量使离子（质子和重离子）停止在肿瘤的指定部位，达到对肿瘤的最大杀伤。而在肿瘤前面离子穿过的正常组织，受到的损伤较小，至于肿瘤后面的正常组织，因为离子已经停在肿瘤部位。所以是不受影响的。此外，离子的带电性决定了它们可以采用磁扫描技术导引束流对肿瘤实行精确“适形治疗”。正是由于质子（或重离子）的这些特点，先后在世界上诞生了质子和重离子束治疗的先进技术。

对于符合适应证患者建议转上一级医院治疗。

适应证：

1.不适合手术或不愿接受手术的局限性肝癌。

2.手术后肿瘤残留。

3.肝细胞癌伴淋巴结转移。

4.肝癌远处转移尤其是骨转移的姑息治疗。

在治疗技术上推荐采用三维适形或调强放射治疗技术。

目前，在我国对于肝癌进行肝移植手术多是作为补充治疗，用于无法手术切除、不能进行微波消融和TACE治疗以及肝功能不能耐受的患者。选择合适的适应证是提高肝癌肝移植疗效，保证极为宝贵的供肝资源得到公平有效利用的关键。

现在我国尚无统一标准，已有多家单位和学者陆续提出了不同的标准，包括杭州标准、上海复旦标准、华西标准和三亚共识等。各家标准对于有无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求都比较一致，但是对于肿瘤的大小和数目的要求不尽相同。上述国内的标准扩大了肝癌肝移植的适应证范围，可使更多的肝癌患者因肝移植手术受益，并未明显降低术后累积生存率和无瘤生存率，可能更为符合我国国情和患者的实际情况。但有待于规范的多中心协作研究以支持和证明，从而获得高级别的循证医学证据达到公认和统一。

目前认为，肝移植术后可以进行适当的药物治疗（包括抗病毒治疗以及化疗等），有可能会减少和推迟肝癌复发、改善生存，但是需要进一步研究以获得充分的循证医学证据。

外科治疗手段主要是肝切除和肝移植手术，应该如何选择，目前尚无统一的标准。一般认为，对于局限性肝癌，如果患者不伴有肝硬化，则应首选肝切除术；如果合并肝硬化，肝功能失代偿（Child-Pugh C级），且符合移植条件，应该首选肝移植术。但是，对于可切除的局限性肝癌且肝功能代偿良好（Child-Pugh A级），是否进行肝移植，目前争议较大。本指南对于肝脏功能较好，能够耐受肝切除手术的患者暂不列入肝移植适应证中。就某一患者而言，强调根据具体情况，综合评价分析，制定手术方案。

一般认为，系统治疗主要适用于：已经发生肝外转移的晚期患者；虽为局部病变，但不适合手术切除、射频或微波消融和TACE治疗，或者局部治疗失败进展者；弥漫型肝癌；合并门静脉主干癌栓和（或）下腔静脉癌栓者（图1-3-2）。

分子靶向药物治疗在控制HCC的肿瘤增殖、预防和延缓复发转移以及提高患者的生活质量等方面具有独特的优势。目前，索拉非尼已相继获得欧洲EMEA、美国FDA和我国SFDA等批准，用于治疗不能手术切除和远处转移的HCC。索拉非尼与肝动脉介入治疗或系统化疗联合应用，可使患者更多地获益，已有一些临床观察和研究证实。

系统化疗（systemic chemotherapy，全身化疗）是指主要通过口服、肌肉或静脉途径给药进行化疗的方式。因单药有效率都比较低（一般<10%），缺乏高级别的循证医学证据表明具有生存获益；同时，可重复性差，毒副作用明显，严重影响了其临床应用和疗效，既往的临床资料尚未证实系统化学治疗可提高HCC患者的总体生存率。但2013年公布的我国大陆和台湾地区以及韩国、泰国共同参与的多中心随机对照Ⅲ期临床试验结果表明，应用奥沙利铂联合氟尿嘧啶/亚叶酸钙的FOLFOX4方案治疗不适合手术或局部治疗的晚期HCC患者，与多柔比星对照比较，可延长患者的总体生存时间，并显著提高无进展生存期、缓解率和疾病控制率，首次提示系统治疗用于晚期HCC患者可取得客观疗效和生存获益，适合亚洲HCC患者的有效治疗。2013年3月，该方案已在中国获批用于不适合手术切除或局部治疗的晚期或转移的HCC治疗。

HBV和HCV感染在HCC发生和发展中具有重要作用，目前国内外对肝癌抗病毒治疗的具体实施和评价尚无统一认识。中华医学会肝脏疾病学分会肝癌学组依据现有的循证医学临床资料，提出了《HBV/HCV相关性肝细胞癌抗病毒治疗专家建议》，以期进一步完善我国肝癌的规范化治疗。抗病毒治疗在HCC临床实践中越来越受到关注，今年又积累更多的临床数据证实抗病毒治疗（IFN-α和核苷/核苷类似物）可减少HBV相关HCC发生的风险。我国学者通过包括随机临床试验的两阶段纵向研究评价核苷/核苷类似物治疗对HBV相关HCC患者手术治疗预后的影响。高载量HBV DNA是HCC患者总体生存率（OS）和无复发生存率不佳的预测因素，而抗病毒治疗可显著改善患者的预后。随机对照临床试验多变量COX分析表明抗病毒治疗可降低HCC术后复发率及相关的死亡率，并显著改善患者术后肝脏功能。进一步的研究证实，手术治疗对于低病毒载量（HBV DNA<2000IU/ml）的HCC患者也可能导致HBV的再激活，其总体生存率和无病生存率均显著低于无HBV再激活的患者。射频消融（RFA）治疗后HBV再激活的发生率显著低于肝切除术患者。预防性抗病毒治疗可有效降低肝切除术HCC患者HBV再激活的发生。

除了采用传统的辨证论治、服用汤药之外，多年来我国药监部门业已批准了若干种现代中药制剂，包括消癌平、康莱特、华蟾素、榄香烯和得力生注射液及其口服剂型等用于治疗肝癌，在临床上已经广泛应用和积累了许多实践经验，具有一定的疗效和各自的特点，患者的依从性、安全性和耐受性均较好，但是这些药物已上市多年，早期的实验和临床研究比较薄弱，尚缺乏高级别的循证医学证据加以充分支持，需要积极进行深入研究。

肝癌的生物治疗是继手术、放射治疗、化学治疗后的第四种模式，既能直接清除体内的残存肝癌细胞，又能提高机体的整体免疫功能，具有改善肝癌患者生活质量，延长生存期，减缓复发，降低病毒载量等作用，显示了细胞免疫治疗肝癌的良好前景。

细胞因子诱导的杀伤细胞（CIK）具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广、不良反应小、对正常骨髓造血影响轻微等优点，成为新一代抗肿瘤过继免疫治疗的主力军。临床上应用CIK细胞治疗肝癌已取得一些实际成效。

适当应用胸腺肽α1可以增强机体的免疫功能，具有辅助抗病毒和抗肿瘤作用；而乙型病毒性肝炎相关HCC患者切除术后，长期应用α干扰素及其长效制剂作为辅助治疗，可以有效地延缓复发和降低复发率。

由于HCC的特殊性，多发生在有慢性肝脏疾病或者肝硬化疾病的基础上，高度恶性和复杂难治，特别强调多学科规范化的综合治疗；并且在此基础上，提倡针对不同的患者或者同一患者的不同阶段实施个体化治疗。国内有学者提出，可以依据肝癌患者的体力状况和ECOG评分系统，分为ECOG 0～2分和3～4分两大类采取不同的治疗策略（图1-3-3）。

1.对于ECOG 3～4分的患者，由于一般健康状况太差，往往无法承受强烈的抗肿瘤治疗，主要是给予支持对症治疗和中医药治疗。

2.对于ECOG 0～2分的患者，则可以依据Child-Pugh评分系统，分为Child-Pugh A/B和Child-Pugh C两组：

（1）Child-Pugh C患者的治疗基本同上。对于其中由于终末期肝脏疾病致肝功能失代偿的患者，如果符合肝癌肝移植适应证标准，建议进行肝移植治疗。目前，Milan标准是全球应用最广泛的肝癌肝移植适应证标准。然而，Milan标准过于严格，使一些有可能通过肝移植获得良好疗效的肝癌患者失去手术机会。适当扩大或改良标准，国外有UCSF标准等；而国内有多种标准，尚无统一，对于有无大血管侵犯、淋巴结转移及肝外转移的要求比较一致，但对肿瘤大小、肿瘤数目等要求不尽相同。经专家组充分讨论，推荐采用UCSF标准，即单个肿瘤直径≤6.5cm，或多发肿瘤数目≤3个且每个肿瘤直径均≤4.5cm、所有肿瘤直径总和≤8cm。

（2）对于Child-Pugh A或B患者，依据UICC-TNM评分系统，分为无肝外转移（包括远处及淋巴结转移）的患者（N0M0）和有肝外转移的患者（N1或M1）。对于无肝外转移的患者，再以血管受侵情况分为伴有门脉主要分支癌栓或下腔静脉癌栓、和无大血管侵犯两组。门脉主要分支定义为门脉主干和1/2级分支，一般为影像学可见的癌栓；此处未采用微血管癌栓作为区分指标，一则由于门脉肉眼可见癌栓可用于术前治疗决策的制定，另一方面，门脉肉眼可见癌栓对患者预后的影响强于微血管癌栓。对于已有肝外转移的患者，建议采用系统治疗为主，包括分子靶向药物治疗（例如索拉非尼）、系统化疗（例如FOLFOX 4方案或亚砷酸注射液）、生物治疗和中医药等；同时可以酌情采用姑息性放疗（控制骨转移疼痛）等。

（3）对于伴有门脉主要分支癌栓（门脉主干和1/2级分支），如果预计无法完整切除肿瘤及肉眼癌栓，建议进行放疗和（或）门静脉支架植入和TACE；当肿瘤和癌栓可被整块切除的患者，建议“肝癌手术切除、门静脉取栓、化疗泵植入+术后门静脉肝素冲洗、持续灌注化疗+TACE”等以外科为主的综合治疗，可以明显提高肝癌合并门静脉癌栓患者的生存率，降低术后转移复发率。对于下腔静脉癌栓患者，如果是肿瘤增大压迫引起，且患者无症状，可以不放置支架，仅采用TACE治疗，并观察肿瘤能否缩小。如果癌栓是肿瘤侵犯下腔静脉引起，建议在TACE的同时放置下腔静脉支架或先放置支架，并可联合放射治疗。这些患者，若能耐受，均建议联合或序贯应用系统治疗（如索拉非尼、FOLFOX 4方案化疗、应用亚砷酸注射液和中医药等）。

（4）对于无血管受侵的患者，再依据肿瘤数目、肿瘤最大直径（均依据术前影像学结果判断）进一步分层。对于肿瘤数目4个以上的患者，建议TACE控制肝脏肿瘤，一般不宜首先考虑手术切除治疗。上述治疗也可与消融治疗联合应用。

（5）对于肿瘤数目2～3个，肿瘤最大直径>3cm或单个肿瘤>5cm的患者，手术切除的生存率高于TACE，但应注意到部分患者因为肝功能储备问题或包膜不完整而不能手术切除，建议对于这部分患者可以采用TACE。需要从肝切除技术和肝功能储备两方面判断是否选择手术。一般认为，手术切除的患者Child-Pugh分级的分值应≤7分。对于不能耐受或不适宜其他抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，也可以考虑肝移植治疗。迄今为止，没有TACE能减少术后复发、延长生存时间的证据，且TACE可能带来并发症：如严重粘连、胆囊坏疽、胆管坏死以及肝脓肿等，会增加肝切除术的难度；因此，对可手术切除的肝癌，原则上术前不主张进行TACE。

（6）对于单个肿瘤直径<5cm或肿瘤数目2～3个、肿瘤最大直径≤3cm的患者，首先建议手术切除治疗。依据现有的循证医学证据，对于其中肿瘤最大直径≤3cm的患者，也可考虑消融治疗。手术切除的优势是转移复发率低、无瘤生存率高；而经皮消融并发症发生率低、恢复快和住院时间短。对于拒绝手术的患者，或伴发心脏、肺等重要脏器疾病或麻醉禁忌证等不适合手术的患者也可考虑进行放射治疗。对于不能耐受或不适宜其他抗癌治疗措施的患者，若符合UCSF标准，则可考虑进行肝移植治疗。

3.基础疾病治疗

在HCC选择治疗方法时，应该强调对于基础肝脏疾病（慢性乙型肝炎、肝硬化和肝功能障碍）的治疗，在进行手术切除或肝移植、局部消融、TAI/TACE、放疗以及系统治疗（分子靶向药物治疗和化疗）时，宜注意检查和监测病毒载量，可以考虑预防性应用抗病毒药物；同时，在肝切除术后，也提倡进行规范的抗病毒治疗。

综上所述，必须高度重视于HCC的早发现、早诊断和早治疗；应当遵循规范化综合治疗的原则，即强调根据基础疾病、肿瘤病理学类型、侵袭的部位和范围（临床分期）、门静脉或下腔静脉癌栓以及远处转移情况，结合患者的一般状况（PS ECOG评分）和器官功能状态（特别是肝功能代偿程度），采取多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）模式，广泛深入地开展多学科交流、讨论和合作，为患者制定最佳的个体化治疗方案，有计划、合理地选择或者联合应用外科手术、肝动脉介入治疗、局部消融、放疗、系统治疗（分子靶向治疗、化疗、生物治疗、中医药和抗病毒治疗等）以及支持对症治疗等多种手段，发挥各种方法的优势，避免不恰当或过度治疗，最大限度地控制肿瘤，提高总体疗效，改善患者的生活质量，达到延长生存期或争取根治的目的。同时，立足于肝癌分子分型基础上的个体化治疗可能是未来发展的重要方向。

对于肝癌患者，强调通过动态观察患者的症状、体征和辅助检查（主要是血清AFP和影像学检查）进行定期随访，应当监测疾病发展、复发或治疗相关不良反应。一般认为，随访频率在治疗后3年内应该每3～4个月一次；3～5年期间，每4～6个月一次；5年后依然正常，可以改为6～12个月一次。

（史兆章）

参考文献

1.郝捷.陈万青.中国肿瘤登记年报（2012）.北京：军事医学科学出版社，2012.

2.原发性肝癌诊疗规范（2011年版）.临床肝胆杂志，2011，27（11）：1141-1159.

3.Olioso P，GiancolaR，DiritiM，et al.Immunotherapy with cytokine induced killer cells in solid and hematopoietic tumours：a pilot clinical trial.Hematol Oncol，2009，27（3）：130-139.

4.王惠成，冯毅，戴国华.CIK细胞免疫治疗原发性肝癌的研究进展.国际消化病杂志，2011，31（4）：223-227.

5.叶胜龙.2013年肝癌领域新进展.中华肝脏病杂志，2014，22（1）：2-4.