28　家族性地中海热　familial mediterranean fever

家族性地中海热（familial mediterranean fever，FMF）是一种常染色体隐性遗传病，其致病基因 MEFV位于16p13.3，临床以反复发作的短暂的炎性反应和浆膜炎为主要表现，亦可以淀粉样变为首发症状。

MEFV基因突变所致。

MEFV基因突变，导致其编码的蛋白Pyrin减少，Pyrin蛋白抑制NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而致使NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应。

位于16p13.3的 MEFV基因是FMF的致病基因，编码Pyrin蛋白。FMF虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现 MEFV基因的杂合突变亦可导致FMF发病。国外报道的最常见致病位点为M694V、V726A、M680I、M694I，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如E148Q、L110P、P369S、R408Q、G304R、C.1759+8 C>T等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率（minor allele frequency，MAF） >0.1，甚至E148Q在亚洲人群中的等位基因频率>0.3。携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典型的部分FMF临床表型，典型FMF症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点，而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型，故FMF的发病机制需要更多研究证实。

FMF在地中海地区的人群中患病率较高，患病率为1/1000~1/200，因此该病以地域命名。男女比例为1.2∶1.0。大多数患儿在10岁前发病。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。

FMF分为1型和2型。

1型主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热为反复发作的发热，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续1~3d自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于95%的患儿。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀、腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在24~48h后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于75%的患儿。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于7%~40%的患儿，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹毒样红斑。胸膜炎见于45%的患儿，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。

2型以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。

目前FMF的诊断依靠临床诊断。约有30%的典型表现的FMF患者未发现MEFV的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。

成人多使用Tel Hashomer标准：符合以下2项主要标准或1项主要标准+2项次要标准，排除其他疾病，方可诊断FMF。主要标准：①反复发热伴浆膜炎；②继发性AA型淀粉样变；③秋水仙碱治疗有效。次要标准：①单纯反复发热；②丹毒样红斑；③FMF家族史。儿童常用2009年Yalçinkaya提出的诊断标准，符合以下5项标准中的2项，排除其他疾病，可诊断FMF：①发热，腋下体温>38℃；②腹痛；③咽痛；④滑膜炎；⑤FMF家族史，其中①~④需满足持续6~72h，发作3次以上。

对于临床诊断困难，但高度怀疑者，可进行基因检测或秋水仙碱治疗协助诊断。秋水仙碱治疗6个月，临床症状明显好转，则支持FMF诊断。

需要与遗传性周期热、幼年特发性关节炎、成人Still病、强直性脊柱炎、系统性红斑狼疮、急腹症、肾病综合征等疾病相鉴别。

秋水仙碱可有效控制FMF发作，确诊后应尽早应用。起始剂量：<5岁，≤0.5mg/d；5~10岁，0.5~1.0mg/d；>10岁，包括成人，1.0~1.5mg/d。儿童最大剂量可用至2mg/d，成人最大剂量可用至3mg/d。

秋水仙碱无效者，可使用生物制剂，如IL-1拮抗剂、TNF-α抑制剂；亦可使用沙利度胺、柳氮磺胺吡啶、非甾体抗炎药等。肾衰患者需透析治疗或肾移植。

［1］ 宋红梅.家族性地中海热［J］.中华实用儿科临床杂志，2016，9：650-652.

［2］Kondi A，Hentgen V，Piram M，et al. Validation of the new paediatric criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever：data from a mixed population of 100 children from the French reference centre for autoinflammatory disorders. Rheumatology （Oxford），2010，49（11）：2200-2203.

［3］Yalçinkaya F，Ozen S，Ozçakar ZB，et al. A new set of criteria for the diagnosis of familial Mediterranean fever in childhood. Rheumatology （Oxford），2009，48（4）：395-398.