年轻女性，15岁停经，检查发现垂体PRL瘤，溴隐亭5mg，每日3次，治疗无效后停用；改中药治疗2～3年，未监测PRL，月经基本恢复。随后未行任何治疗，持续闭经。25岁再次就诊发现PRL高于检测上限，垂体肿瘤明显增大，开始卡麦角林治疗，肿瘤明显缩小，PRL降低但仍明显高于正常。

稀释检测PRL的临床意义和方法有哪些？可采取哪些策略处理溴隐亭抵抗？而对于卡麦角林治疗欠敏感又有哪些处理策略？二甲双胍对PRL瘤有哪些治疗作用？替莫唑胺对于侵袭性PRL瘤有哪些治疗作用？有哪些关于侵袭性PRL瘤的预后相关因子研究？中药治疗PRL瘤是否有效？

患者，女，25岁。2014年10月首次就诊于华山医院内分泌科门诊。患者2002年月经初潮，月经规律，经期5～6天，周期28～30天。2004年无明显诱因下出现月经稀发后停经，无泌乳，就诊查PRL>200ng/ml，垂体MRI提示鞍区占位（图5-1A），病灶直径1cm左右，诊断侵袭性垂体瘤可能。予溴隐亭治疗，2个月内逐步加量至5mg，每日3次，治疗8个月后复查PRL>200ng/ml，月经仍未来潮。后改用中药治疗8个月余（具体不详），患者自诉月经来潮，月经经期及周期基本正常，遂维持中药治疗2～3年，月经恢复正常持续1～2年，其间未复查PRL。后患者因煎药困难停用中药治疗，再次出现月经稀发后闭经。2011—2014年患者未接受治疗，其间持续闭经，未复查PRL及垂体MRI。患者自诉整个病程中无头痛、头晕、视物模糊和视野缺损等症状。查体无殊。

激素：PRL>470ng/ml；晨血皮质醇14.43μg/dl；TSH 1.269mIU/L；TT ₃ 1.56nmol/L；TT ₄ 93.5nmol/L；FT ₃ 4.95pmol/L；FT ₄ 15.48pmol/L；E ₂ 18.4pmol/L，FSH 5.21IU/L，LH 0.85IU/L，P 3.5nmol/L。

鞍区MRI增强（图5-1B）：鞍区可见形态不规则肿块影，T ₁WI等高信号混杂影高信号，左侧颈内动脉被包绕。增强扫描病灶不均匀强化。病灶累及蝶窦、斜坡上部和左侧海绵窦，垂体柄右偏，视交叉结构清晰。结合临床，诊断考虑侵袭性垂体瘤。

患者既往溴隐亭5mg，每日3次，治疗8个月，PRL仍高于检测范围，月经未恢复，存在溴隐亭抵抗，目前垂体瘤体显著增大，告知目前卡麦角林在PRL瘤治疗中的地位和供应现状，患者选择卡麦角林治疗。患者自2014年10月开始服用卡麦角林，以每周1mg为起始剂量，监测PRL及影像学变化。2014年12月复查PRL>470ng/ml，2015年1月稀释检测PRL高达1874ng/ml。

2015年2月复查垂体MRI（图5-1C），病灶有所缩小，将卡麦角林加量至每周1.5mg；2015年6月复查PRL为1343.67ng/ml，2015年7月卡麦角林加至每周2mg；2015年8月复查垂体MRI病灶明显缩小，2015年8月、2015年9月复查PRL较前降低，但仍高达700ng/ml。治疗过程中药物剂量情况、血清PRL水平、垂体腺瘤大小见图5-2和表5-1。2015年10月垂体病多学科门诊进行讨论。

侵袭性PRL瘤首选药物治疗，溴隐亭抵抗者考虑换用卡麦角林。目前卡麦角林每周2mg治疗3个月，病灶有明显缩小，血清PRL水平明显降低，但仍显著高于正常，月经未恢复。患者27岁年轻女性，治疗目的除控制肿瘤大小外，更重要的是降低PRL水平恢复生育功能。由于卡麦角林供应特殊情况和费用问题，可考虑药物外的联合治疗方案（特别是手术治疗），以缩小肿瘤体积。

根据影像学特点预测手术无法全切肿瘤，手术部分切除瘤体（即缩减肿瘤）能否有助于术后药物控制PRL疗效尚无法确定，但可作为备选治疗方案；患者卡麦角林治疗10个月，垂体MRI提示肿瘤明显缩小，但PRL仍未降至正常。有文献报道二甲双胍可降低PRL水平，也有研究者正在进行二甲双胍治疗PRL瘤的研究，初步结果（未发表）显示有效。可尝试超适应证联用二甲双胍治疗。

可增加卡麦角林治疗剂量，若PRL不能降至正常，在患者对放射治疗可能引起垂体功能减低等风险充分理解的前提下，也可考虑予以局部放射治疗，以协助降低PRL。

希望尽可能采取安全、经济、有效的治疗方案，缓解目前的病情，希望月经恢复，希望生育。

增加卡麦角林使用剂量，试验性联用二甲双胍，随访PRL和鞍区MRI，关注月经是否恢复。

患者继续卡麦角林每周2mg，并联合二甲双胍0.5g每日3次治疗，2016年1月查PRL降至500ng/ml左右，卡麦角林加量至每周3mg，继联用二甲双胍0.5g每日3次治疗。其后卡麦角林逐步加量，2016年2月27日停用二甲双胍，前后共联用二甲双胍4个月余。2016年12月23日复查PRL为148.3ng/ml，仍闭经，遂将卡麦角林加量至每周6mg，2017年3月复查PRL为147.4ng/ml，月经恢复。调整的药物剂量情况、血清PRL水平、垂体瘤大小见图5-1、图5-2和表5-1。

患者治疗过程中有便秘，服用乳果糖可缓解，无头晕、恶心等其他不良反应。每年检查心脏超声未见异常。

PRL瘤是最常见的功能性垂体瘤，男女比例为1∶10，多为微腺瘤，特别是女性。仅5%～10%的微腺瘤可进展为大腺瘤。该患者在诊断初肿瘤直径约1cm，但影像学提示边界不清、侵袭海绵窦。在停止治疗数年后再次就诊时，瘤体明显增大超过3cm。事实上，该PRL瘤侵袭生长的特点提示瘤体有持续增大的可能。

国内外推荐的PRL瘤治疗方案见图5-3 ^[1]，首选多巴胺受体激动剂（dopamine agonist，DA）治疗。DA主要包括溴隐亭和卡麦角林。溴隐亭治疗可使80%～90%的微腺瘤和70%的大腺瘤患者的PRL水平和生育功能恢复正常，同时使瘤体缩小；卡麦角林作用更强、持续时间长，可使95%的微腺瘤和80%的大腺瘤患者达到治疗目标。该患者溴隐亭5mg每日3次最大剂量治疗8个月，PRL仍高于检测高限，属于溴隐亭抵抗（定义：每天15mg溴隐亭治疗3个月以上仍不能使PRL恢复正常）。溴隐亭抵抗者首选换用卡麦角林治疗。据文献报道，85%溴隐亭抵抗的PRL瘤患者经卡麦角林治疗（每周3.5mg）PRL恢复正常，如增加卡麦角林剂量，可进一步使部分患者PRL恢复正常。

该患者经卡麦角林每周2mg随后每周3mg剂量的治疗，瘤体明显缩小，PRL显著降低，但一直未能达到PRL正常、月经恢复的治疗目的。

每周3.5mg卡麦角林治疗3个月以上仍不能使PRL恢复时应考虑其他治疗方案，包括：①增加卡麦角林剂量：文献中最高剂量可达每周9mg。文献报道使用卡麦角林治疗帕金森病（剂量：2～6mg/d）的患者心脏瓣膜病变发生率可高达28.6% ^[2]。建议卡麦角林超常规剂量治疗者应随访心脏超声了解心脏瓣膜情况。②减容手术：多巴胺激动剂药物抵抗是外科手术干预的适应证之一。减容手术可显著降低患者PRL水平，而且有助于减少术后卡麦角林药物的使用剂量 ^[3]。③放疗：立体定向放疗和放射外科可以作为药物及手术治疗未达标的病例备选方案 ^[4]。④雌激素拮抗剂：由于性激素替代治疗（雌孕激素、雄激素）可能会降低多巴胺激动剂类药物的疗效，故可试验性使用选择性雌激素受体调节剂或芳香化酶抑制剂以增强多巴胺激动剂类药物的作用 ^[5]。但本患者有恢复正常月经周期和生育的治疗需求，故不适用本治疗。⑤生长抑素受体激动剂：经证实，垂体PRL腺瘤表达所有的生长抑素受体（somatostatin receptor，SSTR）的5种亚型，尤其SSTR5在70%的垂体PRL腺瘤中占主导且有人证实其激活能抑制PRL分泌 ^[6]。⑥试验性新药治疗：替莫唑胺（temozolomide，TMZ）是一种烷化物，最早开始应用于临床是作为神经系统肿瘤（如神经胶质瘤）的化疗药物，在近10年里，TMZ逐渐被应用在垂体恶性肿瘤以及侵袭性垂体腺瘤的治疗中。最早的成功案例报道于2006年，Syro医生团队成功用替莫唑胺治愈了一例侵袭性PRL瘤患者，自此不断有病例陆续被报道。目前认为，肿瘤细胞表达的DNA修复酶O ⁶甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶可以作为TMZ治疗应答是否良好的预测因子：DNA修复酶O ⁶甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶水平低，意味着TMZ的高治疗应答率；DNA修复酶O ⁶甲基鸟嘌呤-DNA-甲基转移酶水平高，则意味着TMZ的低治疗应答率。以28天为一个疗程，经典的治疗剂量为150～200mg/m ²，持续5天，再不断重复治疗 ^[7]。有研究提示，在经历3个疗程之后，若应答效果明显降低（表现为肿瘤体积减小不明显或PRL指标无明显改善），则预示患者的不良预后 ^[8]。值得关注的是，垂体侵袭性PRL瘤对TMZ应答率明显优于垂体促肾上腺皮质激素腺瘤与垂体无功能瘤，可高达73% ^[9]。

上述每个候选处理方案在可行性、疗效、安全性和费用方面各有优缺点，生长抑素受体激动剂和替莫唑胺费用昂贵，且不适合用于孕期；放射治疗起效缓慢，且有可能导致垂体功能减退；手术也有其局限性和并发症的风险。全面综合考虑后，该患者选择逐步增加卡麦角林剂量的治疗方案，最终PRL逐步下降，瘤体逐步缩小，月经恢复。如果疗效不能维持可再考虑其他方案。

有文献报道，高剂量的二甲双胍（2.55～3g/d）可以显著降低精神类药物所致的高PRL水平，并改善高PRL血症所引起的相关临床表现 ^[10]。另外，有文献报道，在多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）患者中联合使用卡麦角林（每周0.5mg）及二甲双胍（1g/d），可以显著降低血清PRL水平，从而改善月经周期 ^[11]。PCOS治疗指南中，提到二甲双胍适用于治疗肥胖或有胰岛素抵抗的患者，而越来越多的研究也提示，二甲双胍在治疗PCOS的过程中不仅可以改善胰岛素敏感性，还可以对LH、PRL水平有协同调节作用 ^[12]。可见，二甲双胍可以辅助降低高PRL血症患者的血清PRL水平。但是到目前为止，关于二甲双胍在垂体PRL瘤治疗作用的基础及临床研究均十分有限。

中国古代医学中虽没有垂体瘤的记载，但根据其临床表现，可归属于祖国医学“头痛”“头风”“脑瘤”“青盲”等范畴。目前，一般认为垂体瘤是痰瘀互结、邪毒积聚的主要病理基础。脑垂体位于脑髓，为人体分泌中枢，中医认为肾藏精，主骨生髓，邪之所凑，其气必虚，而致肾精不足。因此中医是从痰瘀论治、从肾而论，确定了化痰祛瘀、补肾填精的治疗原则。国内有不少研究发现 ^[13，14]，单用中药治疗尤其是中药联合溴隐亭治疗，对于垂体PRL腺瘤可以起到较好的疗效。博大精深的中医药对于垂体PRL瘤的远期治疗效果、女性患者月经恢复等治疗方面可能有优势。中西医结合治疗PRL瘤，辨证论治，取长补短，可能有助于增强疗效，在抑制溢乳、促进排卵方面起到一定的协同作用。

在PRL瘤的诊断和治疗中，部分情况下需要进行稀释测定血清PRL。一是PRL高于检测范围的上限，稀释检测获得绝对值有助于了解病情动态变化，对评估药物疗效有着重要的临床意义。二是垂体大腺瘤的患者PRL轻度升高，需要鉴别是无功能垂体瘤垂体柄阻断效应所致的高PRL血症还是垂体PRL瘤因Hook效应致使血清PRL测得远低于实际水平。此时稀释测定血清PRL即可确认有无Hook效应干扰，从而区分两者情况。

常用的PRL检测方法有电化学免疫分析、化学发光免疫分析法等。稀释测定PRL时，可使用极低值血清按1∶100人工稀释后测定。目前有仪器可自动对超线性标本行稀释后重新检测，仅在机器自动稀释仍然超线性的情况下，再使用极低值血清做人工稀释后再重新上机检测。

该患者诊断治疗初的血清PRL水平均高于检测高限，药物治疗后PRL水平不能及时准确反映药物治疗效果；后经稀释检测后，PRL测定值无疑对临床上用药剂量的调整、治疗决策的判断提供了很好的参考意义。

该病例向我们展示了PRL瘤在数年内从1cm长到3.5cm的大腺瘤的过程。该患者有溴隐亭抵抗，使用卡麦角林常规治疗剂量可有效降低PRL和缩小肿瘤体积，但仍不能达到PRL正常和月经恢复的治疗目标。在知情同意的前提下，将卡麦角林剂量增加至每周6mg后PRL进一步降低、肿瘤进一步缩小，月经恢复。

该病例的治疗过程中卡麦角林加量稍慢，可能与其不易获得和价钱昂贵有关。另外，神经外科干预缩小肿瘤体积也有可能协助药物控制激素水平，患者和家属理解手术不能根治的情况下可以尝试。

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