年轻男性，因腹部不适发现胰腺占位，手术病理提示：神经内分泌肿瘤；PET/CT发现垂体瘤，查泌乳素显著升高，同时甲状旁腺素、血钙升高，核素扫描提示甲状旁腺腺瘤，考虑为多发性内分泌肿瘤（MEN）1型。溴隐亭治疗泌乳素瘤效果明显，但是由于甲状旁腺腺瘤，患者有轻度高钙血症，后续手术治疗的时机和术式选择值得探讨。

患者，男，36岁。因“胰腺肿瘤手术后发现垂体瘤”于2015年10月入院。2015年6月患者无明显诱因出现进食后腹胀，无腹痛、恶心、呕吐，外院腹部B超提示左中腹低回声肿块。2015年9月当地医院CT检查诊断为“胰腺肿瘤”，行“胰体尾+脾脏切除术”。术后病理示：（胰体尾）分化好的神经内分泌肿瘤伴囊性变。行PET/CT检查，发现鞍区占位，垂体瘤可能。垂体MRI增强显示：鞍区占位，考虑垂体大腺瘤伴出血（图4-1A）；查PRL>200ng/ml，血皮质醇174.24nmol/L，FT ₄、TSH正常。患者无明显头晕、头痛、多尿、视野缺损等症状，门诊拟“多发性内分泌肿瘤”收入院。胰腺手术后逐步恢复普通饮食，但胃纳欠佳，精神不佳，乏力。

家族肿瘤史：患者父亲患“纵隔肿瘤”，已故；两个伯父，一位患“肝癌”已故，另一位患“胰腺癌及前列腺癌”，经手术治疗目前健在；两个姑姑，一位患“胃癌”，另一位患“肝癌”，均已故。

2015年9月15日复旦大学附属中山医院病理科胰腺术后会诊报告：（胰体尾）分化好的神经内分泌肿瘤伴囊性变（肿瘤2枚，大小分别为5cm×4.5cm×4cm及2.5cm×2cm×1.5cm），核分裂象未见，Ki67约1%，符合2010版WHO标准G1 NET，结合免疫组化，肿瘤细胞分泌PP，因Menin缺失表达，建议检查随访其他内分泌器官。胰腺切缘未见肿瘤浸润。网膜及脾未见肿瘤累及。免疫组化：Ki67（1%+），SSR2（+++），SSR5（++），ATRX（++），DAXX（+），Menin（−），Insulin（−），Gastin（−），Soma（−），PP（部分+），VIP（−），PS6（−），P70S（核+），4EBP1（−），mTOR（−），PmTOR（−），PAKT（−），TSC2（++），PTEN（核++），重复Menin（−）。

2015年9月28日外院PET/CT检查：“胰体尾部+脾脏切除术后”，术区片絮状模糊影及液性密度影，FDG代谢轻度增高，考虑术后渗出伴炎性摄取。垂体窝结节状稍高密度占位，FDG代谢明显异常增高，考虑垂体瘤。鼻咽部炎症；双侧颈部淋巴结炎性增生。双肺上叶及左肺下叶背段多发肺大疱；右肺中叶及双肺下叶纤维增殖灶；双肺下叶背侧坠积性效应，炎症待排，随访；左侧胸腔少量积液伴左肺下叶膨胀不全；右侧肺门淋巴结炎性增生。上腹壁手术瘢痕生理性摄取；左侧髂骨骨岛。

血电解质：血钙2.63mmol/L↑，血磷0.99mmol/L。

甲状旁腺素148ng/L↑。

垂体各轴激素：血皮质醇（上午8:00）5.27μg/dl，尿皮质醇5.40μg/24h；甲状腺功能：TSH 1.50mIU/L，TT ₃ 1.38nmol/L，TT ₄ 67nmol/L，FT ₃ 3.59pmol/L，FT ₄ 8.89pmol/L↓；性腺轴激素：LH 2.19IU/L，FSH 3.06IU/L，T 3.54nmol/L↓；GH 0.50mU/L，IGF-1 104μg/L；PRL>470ng/ml↑。

腹部、泌尿系、颈部B超：脾脏已切除，胰腺术后。肝脏、胆囊、双肾未见明显异常。双侧输尿管未见明显扩张。甲状腺右叶小结节可能。甲状腺右叶中部背侧低回声区，来自甲状旁腺可能大，左侧甲状旁腺未显示。双侧颈部淋巴结未见明显肿大。

甲状旁腺核素扫描：甲状腺右叶上部放射性滞留。

骨密度：腰椎、左股骨颈T值分别为−2.9及−1.9，Z值分别为−2.8及−1.6。

视野：正常。

患者泌乳素>470ng/ml，鞍区磁共振显示垂体大腺瘤，泌乳素大腺瘤诊断明确；血钙2.63mmol/L伴甲状旁腺素升高，原发性甲状旁腺功能亢进症诊断明确；此外，患者既往有胰腺神经内分泌肿瘤手术史。综合以上，诊断为“多发性内分泌肿瘤1型（multiple endocrine neoplasia type 1，MEN1）”。查骨密度提示骨质疏松，考虑原因可能为原发性甲状旁腺功能亢进症和继发于垂体泌乳素瘤的性腺功能减退。

①胰腺术后胰腺外分泌功能不足，予胰酶肠溶胶囊改善消化功能。②泌乳素瘤：予溴隐亭2.5mg/d起始量口服治疗。患者视野正常，评估垂体各轴腺功能：皮质醇（上午8:00）5.27μg/dl，考虑患者低血糖兴奋试验存在风险且当时促皮质素暂无可用药物，未进一步行激发试验，结合患者垂体大腺瘤伴有明显精神差、疲乏无力等症状，暂予醋酸可的松25mg/d口服治疗，待随访进一步明确HPA轴功能诊断。甲状腺功能正常。睾酮3.54nmol/L↓，首先考虑高泌乳素血症所致。③继发性骨质疏松：予阿仑膦酸钠口服治疗。

关于甲状旁腺功能亢进症的治疗进行多学科讨论。

2012年美国内分泌协会对MEN1的诊疗指南明确指出，MEN1患者的甲状旁腺功能亢进症的治疗首选手术，但其手术的方式和时机尚无明确建议。结合该患者近期胰腺手术史、血钙水平、骨密度水平和个人意愿，如果暂不手术，可在溴隐亭治疗泌乳素瘤和监测电解质、骨密度的基础上，暂予口服药物对症治疗甲状旁腺功能亢进症，可选用二膦酸盐，必要时可联合西那卡塞。

MEN1中的甲状旁腺功能亢进可选的手术方式包括甲状腺次全切（3.5个腺体）或全切术+甲状旁腺自体移植于前臂。无论采用何种术式，在术后都有可能出现低钙血症或复发。目前关于手术时机国际上尚无共识，推荐出现症状性高钙血症时行手术治疗。本例患者为年轻男性，目前血钙轻度升高，有骨质疏松，考虑原因可能与甲状旁腺功能亢进及泌乳素瘤所致的性腺功能减退均相关，溴隐亭治疗可有效降低泌乳素水平，改善性腺功能，因而有一定的改善骨密度的可能。因此，虽然该患者有手术指征，但是结合其意愿及当前情况，可暂缓手术治疗，予内科药物治疗和密切随访。

溴隐亭治疗控制高泌乳素血症，改善性腺功能；口服阿仑膦酸钠每周70mg治疗，定期随访血钙、血磷、骨密度。建议行基因检测和家系筛查。

患者初服用溴隐亭有明显消化道不良反应，剂量逐渐加量至早2.5mg、中午2.5mg、晚7.5mg。

2016年4月治疗半年后复查晨血皮质醇18.7μg/dl，提示肾上腺皮质轴功能正常，停用醋酸可的松；甲状腺功能正常；泌乳素明显降低，睾酮正常（表4-1），垂体增强MRI显示垂体瘤较前缩小（图4-1B），提示溴隐亭治疗有效。查血钙2.55mmol/L，甲状旁腺素104ng/L，腰椎、左股骨颈Z值分别为−2.7、−1.5；未行甲状旁腺定位检查；继续二膦酸盐治疗。

2016年12月复查泌乳素进一步下降（表4-1），性腺、甲状腺和肾上腺皮质功能正常，垂体瘤进一步缩小（图4-1C）；血钙2.49mmol/L。继续溴隐亭和二膦酸盐治疗。

多发性内分泌肿瘤1（MEN1）由位于11号染色体长臂13区（11q13） men1基因突变引起。其在原发性甲状旁腺功能亢进症的患者中发病率为1%～18%，在胃泌素瘤患者中的发病率为16%～38%，在垂体瘤患者中不足3%。其临床表现与累及器官相关。其中受累器官以甲状旁腺（parathyroid glands）、垂体（pituitary）和胰腺（pancreas）为常见，又称3P综合征。其中甲状旁腺腺瘤发生率为90%；胰腺内分泌肿瘤发生率30%～70%，其中胃泌素瘤40%，胰岛素瘤10%，无功能PP腺瘤（20%～55%），胰高血糖素瘤（小于1%）；垂体腺瘤发生率30%～40%，其中泌乳素瘤20%，生长激素瘤10%，促肾上腺皮质腺瘤<5%；其他相关肿瘤：肾上腺皮质瘤（40%），嗜铬细胞瘤（<1%），支气管神经内分泌肿瘤（2%），胸腺神经内分泌肿瘤（2%），胃神经内分泌肿瘤（10%），脂肪瘤（30%），血管纤维瘤（85%），胶质瘤（70%），脑膜瘤（8%） ^[1]。一个MEN1家系中家庭成员各自受累的腺体可各不相同。

MEN1的诊断满足以下三个条件中的任意一个即可确立 ^[1]：①两个或两个以上的MEN1相关的原发性内分泌肿瘤（如甲状旁腺腺瘤，胰腺内肿瘤，垂体腺瘤）；②发现一个MEN1相关的内分泌肿瘤且有直系亲属已确诊MEN1；③无症状、生化正常或影响学正常但已证实了胚系突变。

本病例中，患者胰腺肿瘤手术后病理提示神经内分泌肿瘤，且患者家族史中多位亲属患有“消化道肿瘤”，故应对该患者进行MEN的相关筛查。

MNE1各内分泌肿瘤的治疗手段与非MEN1患者的各相应肿瘤相似。但与非MEN1患者的垂体瘤相比，MEN1患者的垂体瘤体积更大、功能更活跃、治疗效果更差 ^[2]。MEN1垂体瘤中60%为泌乳素瘤，首选多巴胺受体激动剂药物治疗 ^[3]。本例患者口服溴隐亭治疗垂体泌乳素大腺瘤1年余，泌乳素基本恢复正常，睾酮升高，垂体肿瘤体积明显缩小，治疗效果理想。如果最大剂量溴隐亭治疗（5mg，每日3次）不能有效控制泌乳素水平和垂体瘤体积，则考虑溴隐亭抵抗，可换用卡麦角林或手术治疗。

甲状旁腺腺瘤在MEN1中的发生率为90%，2012美国内分泌学会MEN1指南推荐甲状旁腺腺瘤经双侧开放式探查行甲状旁腺次全切（3.5个腺体）或全切术+自体移植。关于次全切还是全切，手术时机选择在患病早期还是晚期，目前仍有争议 ^[1]。MEN1甲状旁腺腺瘤通常是4个腺体受累，次全切手术（切除3.5个腺体）有可能复发；另外也有可能发生低钙血症，从而需要长期口服维生素D和钙治疗。甲状旁腺全切术+自体移植（甲状旁腺移植于前臂）如果移植成功，可避免长期口服维生素D和钙治疗；另外如果高钙血症复发，可在局麻下切除前臂上移植的甲状旁腺，从而避免再次行全麻下颈部手术 ^[4]。有症状的甲状旁腺亢进症的手术时机需要综合考虑术者的手术经验、长期随访血钙的便利性以及患者自身的手术意愿。本例患者表现为轻度高钙血症及骨质疏松，无明显的高钙相关临床表现，是否手术治疗及手术时机值得讨论。

本例患者充分了解内外科意见，了解手术后复发可能，且目前高钙血症临床症状不明显，患者无手术意愿，选择保守治疗，定期监测血钙。

同时，2012美国内分泌学会MEN1指南推荐甲状旁腺切除术的同时行经颈胸腺切除术（该患者未行甲状旁腺切除术，且曾行奥曲肽显像未见胸腺明显异常）。据报道MEN1胸腺瘤有显著升高的死亡风险（风险比4.29） ^[5]，需对胸腺每1～2年随访一次CT或MRI ^[1]。

该病例为典型MEN1（胰腺神经内分泌瘤，垂体泌乳素瘤，原发性甲状旁腺功能亢进），通过该病例初步了解了MEN1的诊断和治疗，虽然该病例暂未发现胸腺瘤，但应了解MEN1胸腺瘤风险较高，故应着重随访。关于MEN1甲状旁腺功能亢进症手术治疗的时机和术式选择需要综合考虑术者的手术经验、长期随访血钙的便利性、骨化三醇（或维生素D类似物）临床是否较易获得以及患者自身的手术意愿。本病例中患者选择药物治疗改善高钙血症和骨质疏松，同时应积极随访血钙、骨密度等，在随访中如出现临床表现的变化，仍应积极手术治疗。

［1］Thakker RV，Newey PJ，Walls GV，et al. Clinical practice guidelines for multiple endocrine neoplasia type 1（MEN1）．J Clin Endocrinol Metab，2012，97（9）：2990-3011.

［2］Beckers A，Betea D，Valdes Socin H，et al. The treatment of sporadic versus MEN1-related pituitary adenomas. J Intern Med，2003，253（6）：599-605.

［3］Melmed S，Casanueva FF，Hoffman AR，et al. Diagnosis and treatment of hyperprolactinemia：an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab，2011，96（2）：273-288.

［4］Tonelli F，Marcucci T，Fratini G，et al. Is total parathyroidectomy the treatment of choice for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1? Ann Surg，2007，246（6）：1075-1082.

［5］Goudet P，Murat A，Binquet C，et al. Risk factors and causes of death in MEN1 disease. A GTE（groupe dètude des tumeurs endocrines）cohort study among 758 patients. World J Surg，2010，34（2）：249-255.