经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）目前已成为中晚期肝癌的主要治疗措施。传统TACE（conventional TACE，cTACE）常用碘油加阿霉素、顺铂或其他化疗药物混合给药。但是，这种方法存在2个主要缺陷：①碘油乳剂的局部沉积有时不能取得令人满意的效果，随着时间的延长，化疗药物对肿瘤组织的细胞毒效应也随之下降；②传统的药物载体是脂质，而化疗药物是水溶性的，这种传统乳剂会导致化疗药物迅速释放入血流中，从而快速进入全身循环系统，增加了全身的不良反应并且降低了局部效能。但是，在肝癌的治疗中，药物的持续释放及肿瘤内部药物浓度的维持起着重要的作用。近来，一种新开发的药物洗脱微球（drug-eluting beads，DEBs），可将化疗药物和载体蛋白如白蛋白、明胶、淀粉、乙基纤维素、PVA等混合在一起，经交联反应或热降解法等制作而成，它具有生物兼容性、亲水性、非吸收性以及精确定制的性质，微球呈颗粒或球形，直径一般在50~500μm，可阻塞至毛细血管前动脉水平。因此，较其他栓塞剂更不容易形成侧支循环，微球到达局部后，逐渐释放其携带的抗癌药物并向周围组织弥散，长时间保留组织内药物呈高浓度状态。DEBs可以负载阿霉素、表阿霉素、伊立替康等多种化疗药物，与cTACE相比，DEBs-TACE药物血浆浓度峰值明显高于cTACE，这降低了全身化疗药物全身毒副反应，同时也可以显著延长进展期肝癌的客观有效率和疾病控制率。

目前临床常用的DEBs主要有DC/L C-Beads ^®、HepaSphere/QuadraSpheres ^®，以及CalliSphere ^®。

DC Bead ^®是经过磺酸基修饰的聚乙烯醇（PVA）聚合水凝胶微球，加载阿霉素后在临床上首先应用于治疗肝癌，是第一个获批上市的栓塞微球，2014年获批在国内上市。

DC Bead ^®可以快速结合阿霉素，但缓释能力强于其他传统TACE栓塞剂。而国外临床上，DC bead ^®除了单独使用外，经常和其他技术联用：①与外科手术联用，手术前栓塞使得肿瘤体积缩小，降低手术切除难度；②国外对肝癌患者用射频消融术后用DC bead ^®进行栓塞治疗，肿瘤坏死程度提高了60%；③与小分子靶向药物合用，例如与拜耳的BRAF和VEGFR抑制剂索拉非尼合用，有效的降低了肿瘤的复发率。

DC Bead ^®在欧美等国家已有8~10年的临床应用，安全性和有效性有很高的保证，但在国内还比较陌生，可查的报道并不多。据文献报道，对于不能接受手术治疗的肝癌患者而言，DC-Bead ^®栓塞治疗可显著提高其5年生存率，并大幅降低肝功能的损害，弥补诸多碘化油传统栓塞治疗手术的瓶颈问题。国外临床上，一般直径在4~8cm的原发性肝癌使用1~2瓶DC-Bead ^®就能将肿瘤供养动脉完全栓塞，同时经过化疗药物的缓释达到肿瘤细胞的灭活，提高患者的术后生活质量，并有希望提高患者的生存时间。

Hepasphere ^®是Biosphere公司生产的一种新型可加载化疗药物的栓塞材料，能与蒽环类药物（阿霉素或表柔比星等结合，微球柔软、可变形，有多种不同直径规格的产品。国外已有Hepasphere ^®应用于原发性肝癌及转移性肝癌的治疗，取得较为良好的效果。有研究者报道过Hepasphere ^®应用于肝脏肿瘤的研究，用50~100μm Hepasphere ^®加载表柔比星治疗12例肝脏肿瘤患者，其中富血供肿瘤4例（原发或复发性肝癌），乏血供肿瘤8例（原发肿瘤非肝癌）。完全缓解1例，部分缓解9例，疾病稳定2例，无疾病进展病例，因此有效率为83.3%，获益率为100%。术后所有患者均未出现肝功能衰竭、胆汁漏并发感染、肝脓肿、腹腔出血、肿瘤破裂出血、消化道出血、骨髓抑制及心脏毒性表现等严重并发症。

大多数转移性肝癌的原发肿瘤为乏血供肿瘤，cTACE未能有明确的治疗效果，同时可能出现胆汁瘤或感染等严重并发症。国外在临床中应用加载阿霉素的50~100μm的Hepasphere ^®治疗15例转移性肝癌患者，原发肿瘤包括结肠癌、胆管癌、胃癌、胰腺癌、胆囊癌、乳腺癌、喉癌、肺癌、肾癌及胃肠间质瘤等，结果显示疾病缓解率26.7%，疾病稳定率33.4%，只有26.7%的患者疾病进展，证实Hepasphere ^®治疗转移性肝癌有一定的治疗效果。另外也有国外临床使用加载伊立替康的Hepasphere ^®治疗结肠癌肝转移患者后肿瘤出现明显的坏死，结果表明该适应证的治疗也是安全有效的。

CalliSpheres ^®是以PVA为主链的大分子交联聚合体，其中PVA主链为整个微球的骨架，以共价键和交联剂、活性蓝连接，适用于富血管型实质型器官恶性肿瘤的栓塞治疗。该微球：①呈完美球形、表面光滑、大小均一，有着高度的血管顺应性，利于“超选择”靶向介入治疗，对肿瘤供血靶血管的栓塞更精确；②有极好的可变弹性，可压缩形变至50%，并能快速恢复到原状，可与血管完美嵌合，栓塞致密牢靠；具有独特的网状结构，可以吸附药物和实现缓释；③具有良好的悬浮性和生物相容性，载药后仍可以在血液悬浮，如果和非离子造影剂（像碘佛醇和碘克沙醇等）联用时1∶1混合悬浮特性更好，也不影响载药性质；④PVA材料不可降解，可以永久堵塞肿瘤血管，减少手术次数，减轻患者经济负担和痛苦。

多数治疗肿瘤的细胞毒性药分子结构中都含有自由氨基（包括伯胺、仲胺和叔胺），同时都是以盐酸盐的形式存在，因此在血液中就会形成带正电的氨基，在治疗时候可以靶向细胞体内的蛋白质或核酸中富含负电基团的区域，起到杀伤肿瘤细胞的效果。而CalliSpheres ^®是一个网状的微球结构，微球颗粒溶液（生理氯化钠溶液）和药物混合时，钠离子就会和带正电的整个药物分子置换，这时药物就通过离子作用吸附加载到微球上。

动物研究显示，与单纯动脉给药比较，D C-Beads可使血浆阿霉素浓度降低82%，肿瘤局部药物浓度在3d时达到高峰，并维持至7~14d。与cTACE相比较，DEBs-TACE可明显降低最大血药浓度（Cmax）和曲线下面积（AUC）。研究发现，肝癌患者行TACE治疗后5min阿霉素Cmax达到最高，在随后的2h内迅速下降，之后维持在较低水平，持续释放至24h以上。值得注意的是，DC-beads栓塞后平均Cmax、AUC和半衰期均高于HepaSphere栓塞。二者载药后药代动力学基本一致，均表现出持续释放药物的特性，并能够保持较低的血浆药物浓度，在降低药物所致的栓塞不良反应方面具有明显优势。

关于有效剂量，体外研究提示局部阿霉素浓度0.97μmol/L可抑制50%的肝癌细胞增殖；局部药物浓度3.06μmol/L可诱导50%的肝癌细胞死亡。有研究观察了6例行DC-Beads栓塞后行肝移植患者离体肝脏的药物分布，用药8h后肝脏局部药物浓度达5.0μmol/L，9~14d（2.10μmol/L）仍可发挥抑制效应，提示DEBs能够使化疗药物在局部发挥抗肿瘤效应。DC-Beads在药物释放过程中保持球形，而HepaSphere在药物释放后部分微球完整性受到破坏。粒径大小和药物本身性质均可影响药物释放。以25mg/ml为例，700~900μm微球释放速度明显慢于100~300μm微球；在盐溶液中，阿霉素可持续释放1周以上，而伊立替康可在数小时内被完全释放。

目前认为DEBs-TACE的适应证和cTACE相似。

（1）肝肿瘤切除术前应用，可使肿瘤缩小，有利于切除，同时能明确病灶数目，控制转移；

（2）不能手术切除的中晚期肝癌，无肝肾功能严重障碍、无门静脉主干完全阻塞、肿瘤占据率<70%；

（3）小肝癌；

（4）外科手术失败或切除术后复发者；

（5）控制疼痛，出血及动静脉瘘；

（6）肝癌切除术后的预防性肝动脉化疗栓塞术；

（7）肝癌患者等候肝移植前应用，以减慢癌症生长，减低在手术中受体肝脏游离时的癌细胞从血液中转移的可能性；

（8）肝癌肝移植术后移植肝肝癌复发者。

（1）肝功能严重障碍，如：严重黄疸、凝血机能减退等。大量腹水或重度肝硬化，肝功能属Child C级；

（2）肝脏被肿瘤侵犯超过50%；

（3）门体静脉分流；

（4）任何多柔比星的禁忌证；

（5）心脏左心射血分数小于50%；

（6）最初诊断时发现的门静脉癌栓并不是绝对禁忌证，但必须要结合考虑肝功能状态；

（7）在没有门静脉癌栓的前提下，在两叶病灶或多病灶治疗中，每次每叶使用300~500μm或更大微球是安全的。

目前DEBs微球的大小有100~300μm、300~500μm、500~700μm、700~900μm、900~1200μm等多种，直径在100~700μm的微球可以通过2.7Fr的微导管输送，而直径在700~900μm的微球需要3F的微导管输送。目前常规使用的DEBs是直径100~300μm的载药微球。因为这样大小的微球可以打到肿瘤内部或者极其接近肿瘤边缘的部位，有实验表明，使用较大直径的微球所诱导的肿瘤坏死区域比使用小直径微球范围小，原因可能微球直径小，可以到达肿瘤主要供血血管末端，但用较大直径的微球则会使血液沿着没有被栓塞住的侧支血管供应肿瘤。因此，直径较小的微球也许在实现细胞毒效应及导致肿瘤组织缺血坏死方面更有效。然而，不同的患者和不同的肿瘤特性，特别是动静脉分流的识别，考虑到治疗的安全性应该选择合适的微球直径。在肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘的情况下，我们推荐在载药微球栓塞前先行明胶海绵封堵瘘口，动脉造影证实瘘不在后，再行载药微球栓塞，易选用较大直径的微球，因此目前认为直径100~300μm的载药微球是理想的药物载体和精准栓塞材料。体外实验证明，阿霉素的洗脱速率取决于阿霉素的浓度及注射微球的大小。与使用大微球相比，小微球释放的阿霉素24h浓度峰值高了15倍。这是因为小微球的总表面积较大，导致阿霉素较快较多的释放。

DC/LC-Beads主要有100~300μm、300~500μm、500~700μm、700~900μm几种规格，Hepasphere主要有50~100μm、100~150μm和150~200μm几种规格。DC-Beads可负载阿霉素、伊立替康等药物，1ml可负载45mg阿霉素。HepaSphere可负载阿霉素、伊立替康、顺铂、奥沙利铂等正电荷药物，25mg可负载75mg阿霉素。

用注射器抽去DCB中的磷酸缓冲溶液，采用4ml 5%葡萄糖液溶解于阿霉素中，将阿霉素溶液与DCB混合，4℃持续>2h。DCB由最初的蓝色逐渐变成粉红色，最后为红色，溶解阿霉素的液体由最初的深红色逐渐变成粉红色，最后为清亮色。将携载阿霉素的DCB与非离子型对比剂按1∶1混合后备用。

准备50mg表柔比星，用20ml生理盐水溶解共20ml表柔比星溶液（内含50mg表柔比星）。打开HepaSphere微球小瓶翻盖，向微球瓶中注入10ml表柔比星溶液。轻轻颠倒溶液5~10次，静置10min。取含剩余表柔比星的注射器，将HepaSphere微球和表柔比星悬液抽出。共计为20ml液体和50mg表柔比星。静置60min。将注射器竖直让微球充分沉淀，通过三通阀将上层的表柔比星溶液尽量吸出。然后混入20ml非离子型对比剂，将微球悬液全部抽出即可使用。

目前阿霉素剂量的选择各研究设计不尽相同，厂家推荐的剂量及多数实验选择使用的阿霉素剂量是37.5mg。采用DEBs-TACE方法，即使注射150mg的阿霉素，其血浆浓度峰值及曲线下面积（AUC）也显著低于cTACE，并且没有发现与剂量相关的毒性。Poon等报道临床一期试验所使用阿霉素的剂量梯度为25mg、50mg、75mg、100mg和150mg，试验结果均没有观察到剂量相关的毒性。总之，目前各个实验所使用的剂量从25~150mg，这些剂量均安全。

与cTACE造影方法相同，即Seldinger方法穿刺，经股动脉穿刺插管，导管置于肝总动脉造影。图像采集应包括动脉期、实质期及静脉期。若发现肝脏某区域血管稀少或缺乏，则需探查其他血管（此时常需行选择性肠系膜上动脉或膈动脉造影），以发现异位起源的肝动脉或侧支供养血管。仔细分析造影图像，明确肿瘤部位、大小、数目后，超选择插管至肿瘤供血动脉再给予灌注化疗栓塞。

与传统用于TACE的栓塞材料碘油相比，DEBs不具有肝癌细胞亲和性，所以DEBs-TACE必须行超选择性肝段动脉插管和超选择肝段动脉造影，明确其确为肿瘤供血动脉后，再经微导管输送DEBs，以避免损伤正常组织；栓塞时尽量经2.7F微导管超选择插管至肿瘤供血动脉内，缓慢注入混有对比剂的载药微球（1ml/min），待对比剂流速缓慢甚至停滞时，停止栓塞。DEBs用量应根据肿瘤的大小、血供情况、肿瘤供血动脉的多寡灵活掌握，如有造影剂反流或滞留在血管内，应停止注射。如有肝动脉-门静脉瘘或肝动脉-肝静脉瘘的情况下，可先用明胶海绵或不锈钢圈堵塞瘘口，一般我们推荐在载药微球栓塞前先行明胶海绵封堵瘘口，动脉造影证实瘘不在后，再行载药微球栓塞，易选用较大直径的微球，目前认为直径100~300μm的载药微球是理想的药物载体和精准栓塞材料（此处前文已经阐述）。

等待5min后再次造影，如发现仍有肿瘤染色，继续栓塞，直至造影显示肿瘤染色消失。如1~2瓶载药微球仍无法有效全部栓塞肿瘤，即可换用更大的微球，逐级使用不同直径的Embosphere微球栓塞肿瘤，直至造影证实肿瘤染色消失。

栓塞完毕，拔除导管鞘，压迫穿剌部位止血，包扎伤口。患者仰卧，术侧下肢伸直、制动6~12h。

术后主要监测患者的肝功能，加强护肝。对出现的栓塞后综合征应对症处理。术后反应有一般性发热、肝区疼痛、恶心、呕吐和一过性肝功能异常等。严重的反应虽可恢复，但可造成患者对介入治疗的畏惧，影响其依从性，术后应给予有效的镇痛和止吐治疗。载药微球并发症发生率为4.2%~11.4%，包括胸腔积液、胃溃疡出血、肝衰竭、胆管炎及脓肿形成及肝破裂、急性肺损伤和胆瘘等急性严重并发症。因载药微球栓塞后形成永久性动脉栓塞，应谨慎选择适应证，严格控制超选择性栓塞，并密切观察术后并发症。其他并发症与传统TACE相似。

DEBs-TACE治疗后评价疗效时亦稍不同于cTACE，治疗后病灶无碘油沉积，而且传统的判断肿瘤治疗反应率的方法依赖于测量肿瘤大小，但事实上，肿瘤坏死的范围与体积的减小是不相关的。因此目前DEBs-TACE治疗后的疗效评价多采用改良实体瘤疗效评价（mRECIST）标准评价，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD），疾病缓解率为CR+PR，疾病控制率为CR+PR+SD。

DEBs-TACE术后应规律的随访观察，有利于评价疗效，早期发现复发或转移病灶和后续治疗方案的确定。术后随访的主要内容为临床症状和生活质量的变化，定期AFP检测、血象和肝肾功能的检测，超声、CT和MR等影像学检查。

DEBs-TACE重复治疗是进一步消灭残存癌灶和复发、转移灶的必要手段，但更应重视肝功能的保护和适当治疗时机的选择。一般来说DEBs-TACE的治疗间隔应根据病情的转归而定，不应规定具体的时间，应做到个体化的治疗。一般应在上次治疗后1个月左右行AFP检测、肝功能和影像学复查，根据复查显示的资料综合考虑是否进行再次治疗。选择再次DEBs-TACE治疗的基本条件是：①前次治疗有效，肿块缩小且液化坏死明显，但AFP水平仍较高或升高。②影像学复查显示仍有残存病灶存在活性或发现肿块增大和新病灶者，且肝功能正常或轻度异常，可接受再次治疗者。总的治疗原则是在肿瘤受控、带瘤生存的情况下，尽量减少治疗次数，以提高患者的生存质量和减轻经济负担。

目前Ⅰ/Ⅱ期临床研究已证实DEB-阿霉素的安全性，150mg阿霉素未见明显剂量限制毒性。关于DEBs-TACE的临床疗效是否优于cTACE，目前已有不少研究报道，但研究结论不尽一致。分析原因：这些研究多为小样本临床研究，来自不同国家和地区，临床分期、肝功能分级、肿瘤直径、微球大小、化疗药物和剂量、观察指标均不尽相同，因此研究结论也不尽相同。尽管部分研究认为DEBs-TACE疗效优于cTACE，但研究设计上存在一些不足，影响研究结果可信性，如组间肿瘤大小异质性大、化疗药物不同。回顾性研究发现两种DEBs（DC-Beads ^®和QuadraSpheres）的疗效与不良反应无明显差异。

值得肯定的是，载药微球具有持续稳定释放药物的优势，可使局部达到较高血药浓度。部分学者认为载药微球可减少栓塞治疗次数，进而改善生活质量，并降低总治疗费用。然而，目前这些研究多集中在欧美地区，亚洲地区报道相对较少。我国原发性肝癌中晚期居多，绝大多数需多次重复治疗，与国外差别较大。加之，我国载药微球市场价格过高，与我国现有经济水平不相适应，其推广应用可能受到较大限制。目前多数研究集中于DEB-TACE与cTACE的比较，关于载药微球与我国现有栓塞材料（如海藻酸钠微球、明胶海绵微粒）的比较研究（疗效、经济效益比）相对较少，载药微球能否给我国肝癌患者带来获益，值得进一步探讨。此外，研发具有我国独立知识产权的栓塞材料，形成符合我国的特色技术，是我国肿瘤专家共同期待和关注的。在没有更有效的靶向药物或免疫疗法上市前，基于现有药物的治疗方法的改造可能会更有效的发挥治疗效果，因此包括CalliSpheres ^®在内的载药栓塞微球的前景值得看好。另外由于目前肿瘤治疗的趋势越来越倾向于综合治疗，栓塞微球与其他治疗方案的联合应用的效应也值得进一步探索和验证。

男性患者，56岁，因右上腹痛，腹部增强CT检查发现肝癌，行载药微球动脉化疗栓塞术，过程见图7-10。

关键信息解读：

图7-10术前检查发现Ⅶ段巨块型肝癌（白色箭头所示），侵犯肝右静脉、下腔静脉（A）；随后行第一次DEBs-TACE治疗，术中造影见膈动脉与肝动脉均参与肿瘤供血（白色箭头所示）（B、C）；行DC bead^®载药微球50mg（200~400μm，载药为表柔比星100mg）及适量栓塞微球（700~900μm微球）栓塞。栓塞后造影见肿瘤染色大部分消失（D、E）；患者术后一月复查增强CT示肿瘤中央坏死明显，动脉期血供减少（白色箭头所示）（F）；遂患者第二次行DEBs-TACE治疗，DC bead^®载药微球25mg（200~400μm，载药为表柔比星70mg）及适量栓塞微球（700~900μm微球）栓塞，第二次DEBs-TACE后一个月再次复查增强CT示肿瘤缩小明显，动脉期血供进一步减少（白色箭头所示）（G）；患者第三次行DEBs-TACE治疗，术中造影见肝动脉、膈动脉仍有少量血供（H、I）；行DEBs-TACE治疗，DC bead^®载药微球25mg（200~400μm，载药为表柔比星70mg）栓塞，栓塞后造影见肿瘤染色消失（J、K）；第三次DEBs-TACE术后三个月复查增强CT示：肿瘤液化坏死，动脉期无强化（白色箭头所示）（L）；患者疗效达到完全缓解（CR）