第二节 病因与发病机制
神经系统疾病伴发抑郁的确切发病机制尚不清楚。就神经系统伴发抑郁的常见病因而言，神经系统疾病导致的脑部损害直接导致抑郁的发生、疾病致应激状态产生的抑郁反应、神经系统药物相关抑郁三方面为主。更加深入的机制研究将有利于神经系统疾病伴发抑郁的个体化治疗。因此，机制研究需要继续加强，并可能成为神经科学发展的重要方向。
一、遗传因素
神经系统疾病与情感障碍可能具有共同的遗传背景或易感性。目前发现5-羟色胺转运体基因连锁多态性区域（5-HTTLPR）纯合子短期变化等位基因为卒中后抑郁的可能危险因素，5-HTTLPR纯合子长期变化等位基因与卒中后抑郁存在负相关［7］。帕金森病患者一级亲属抑郁发病风险的增高提示帕金森病可能与抑郁有共同的遗传易感因素存在。目前研究最多的有两种基因的突变：一是5-HT转运体基因，有学者认为具有短5-HTTLPR等位基因的帕金森病患者更易发生抑郁；二是α-突触核蛋白基因rs78162420和rs1545843，研究显示帕金森病罹患抑郁与该基因多态性有关［8，9］。
二、中枢神经系统结构损害与细胞损伤机制
基底节到边缘系统和前额叶通路是情感调节的重要部位，各种致病因素累及这些皮质下结构，可损害情感调节的神经通路从而导致抑郁。炎性脱髓鞘病变累及这些部位也是多发性硬化易伴发抑郁的机制之一。一项以磁共振为基础的中国患者的队列研究发现，卒中后抑郁患者额颞叶和内囊区梗死发生率更高［10］。起源于边缘系统或左侧颞叶的癫痫患者容易发生抑郁。反复癫痫发作可导致海马硬化以及杏仁核、前额叶皮质、基底神经节和丘脑核团等脑部结构障碍而引发抑郁［11］。尸检研究发现，抑郁症患者海马、胼胝体下区、眶回、背侧前额叶和杏仁核等部位的皮质容量、神经元、胶质细胞数量减少。在细胞损伤学说中，越来越多的证据显示脑白质损伤与行为、认知和情绪异常有关［12］。髓鞘损伤会导致神经传导速度异常，影响前额叶与其他远距离脑区的联系，导致情绪、认知和其他感知觉障碍。少突胶质细胞密度和数量的减少与精神疾病有关。脑源性神经营养因子对中枢神经系统5-羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）能神经元、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）能神经元、多巴胺（dopamine，DA）神经元有促进和再生作用并参与其重塑［13］。
三、神经可塑性障碍与神经再生抑制
在所有卒中后抑郁致病机制中，神经可塑和再生假说提出较晚。神经再生是成人大脑中一种活动依赖性现象，在动物实验中可以明确观察到神经再生存在于啮齿类动物海马齿状回和脑室下区。神经再生可能在海马依赖性记忆和学习过程中起决定性作用，同时有助于抑郁的恢复。研究显示在抑郁大鼠模型中，海马的容积和神经再生减少，而抗抑郁制剂如西酞普兰、17β-雌二醇可以逆转这种现象［14，15］。此外，卒中后的心理应激、神经内分泌及免疫改变对神经再生均有影响。如卒中后TNF-α升高，可减少海马区的细胞增殖和存活；糖皮质激素升高也可减少神经再生。
海马齿状回神经可塑障碍可能与抑郁发病相关，5-HT1A受体能介导5-HT对海马齿状回神经重塑的促进作用。研究发现卒中后抑郁大鼠海马齿状回5-HT1A受体mRNA及受体蛋白表达水平降低［16］，表明卒中后5-HT1A途径的海马神经再生障碍，可能是卒中后抑郁的致病机制之一。神经可塑和再生假说强调各种途径诱导的海马区神经元新生，从而促进卒中后抑郁恢复，这或许是我们以后研究方向之一。
四、神经递质机制
经典的神经递质学说认为，大脑中神经递质浓度、受体敏感性的改变，尤其5-羟色胺、去甲肾上腺素、多巴胺等与人体情绪密切相关。在阿尔茨海默病及帕金森病的早期，甚至是认知或运动症状出现前，30%～50%的患者即可有情感障碍，可能与疾病本身累及脑干的5-HT和NE神经元有关［17］。卒中后抑郁的原发内源性学说认为脑卒中病变损害了脑干蓝斑等结构向左侧丘脑和左额叶投射的NE和5-HT能神经元及其传导通路，使这两种神经递质出现了神经生化上的失衡或功能缺陷，从而引起抑郁症状［18］。此外，γ-氨基丁酸能神经传递损害是癫痫患者伴发抑郁焦虑障碍的重要机制［19］。
五、炎症机制
抑郁的“炎症性假说”认为免疫炎症反应所释放的多种促炎性细胞因子可通过多种途径影响单胺类神经递质，从而促进抑郁发生，包括氧化应激和一氧化氮应激途径、色氨酸代谢产物途径、ω-3多不饱和脂肪酸减少、神经退行性变和神经元再生减少等。卒中致炎性细胞因子增多导致了边缘区炎性反应的增强和吲哚胺2，3-双加氧酶的广泛激活，继发副边缘系统如额叶外侧皮质、颞极皮质、基底节等部位的5-HT耗竭，从而引发卒中后抑郁［20］。卒中后抑郁脑白质髓鞘的未成熟少突胶质细胞分化成熟受阻，成熟少突胶质细胞直接遭到破坏，与NF-kB介导的炎性损伤有关［21］。
六、内分泌失调机制
脑卒中可致下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，血浆皮质醇水平增高后对大脑神经元有损害作用，可影响情绪和精神调节。其中海马和额叶对皮质醇增高的损害最敏感，而这两个部位的损伤可能导致抑郁，也是促进和加重卒中后抑郁发生发展的原因［22］。卒中后抑郁患者还存在下丘脑-垂体-甲状腺轴及下丘脑-垂体-性腺轴异常。脑卒中急性期抑郁患者可出现血清低FT3、高FT4和相对低水平的TSH，且血清低FT3、高FT4程度较单纯卒中患者更严重［12］。缺血性卒中后24小时内血清中较低的维生素D及T3水平是急性卒中后1个月抑郁发生的独立危险因素［23，24］。
七、社会心理因素
反应性机制学说认为，诸如脑卒中等严重神经系统疾病患者发病后遗留语言、肢体等残疾以及由此带来的社会或家庭角色的改变，使其产生无用感、绝望感和包袱感，促使抑郁症发生或程度加重。临床上帕金森病伴发抑郁的发生时间呈双峰性，最高峰常发生于帕金森病的早期或进展期，与该时期患者对疾病的不接受和不理解有关。抑郁是促进帕金森病进展的一个危险因素。癫痫患者的受教育程度、就业状态、社会和家庭支持、对疾病的耻辱感、经济状况、对生活方式和用药的自我控制能力都与抑郁的发生有关［12］。
八、其他因素
近年来，微生物-肠-脑轴在抑郁发病中的作用成为关注热点。重度抑郁患者粪便中厚壁菌、放线菌、拟杆菌的相对丰度与正常健康对照组人群明显不同，如果把这些重度抑郁患者的粪便菌群移植到无菌小鼠中，可以诱发抑郁样行为。个体的微生物基因、碳水化合物及氨基酸代谢紊乱可能是其作用途径之一，但具体机制还有待于进一步探讨［25］。
（编写：毕晓莹 审核：何金彩）