第二章　手术与创伤后慢性疼痛的治疗

手术与创伤后慢性疼痛的治疗应基于正确的诊断和评估基础之上。首先应是针对现有的器质性病理生理改变的治疗，即对因治疗，包括躯体因素和精神因素两个方面。同时，由于大多数的手术与创伤后慢性疼痛找不到明确的器质性病理生理改变而表现为各种慢性疼痛综合征。因此，针对慢性疼痛的治疗、最大限度地降低治疗带来的不良反应、维持患者的机体功能和提高患者的生活质量是临床医生面临的主要任务。本章主要介绍用于手术与创伤后慢性疼痛治疗的常用方法，包括药物治疗、神经阻滞、射频、神经调控等。

WHO癌痛药物治疗“三阶梯”（图2-1）治疗的原则同样适用于慢性手术与创伤后疼痛治疗。具体内容为：在对手术与创伤后慢性疼痛的原因作出正确评估的基础上，根据患者疼痛的程度选择相应的镇痛药物。即对于轻度疼痛患者主要选用非阿片类镇痛药，如非甾体抗炎药（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）；中度疼痛选用弱阿片类药物；重度疼痛则选用强阿片类药物。每个阶梯均可以加用辅助用药，如抗惊厥药、抗抑郁药等。

伤害性疼痛（炎性疼痛）可遵循“三阶梯”原则，按疼痛的程度选择镇痛药物。神经病理性疼痛可采纳相关神经病理性疼痛治疗指南，一线药物为抗惊厥药物（加巴喷丁或普瑞巴林，三叉神经痛可选择卡马西平或奥卡西平）和抗抑郁药物（阿米替林、度洛西汀或文拉法辛）；二线药物为曲马多或阿片类药物。混合型疼痛可遵循“三阶梯”治疗方案，并及时有效地选择抗惊厥或抗抑郁药物进行辅助治疗。

由于阿片类镇痛药存在滥用的可能，因而属于受管制药物。COT治疗慢性手术与创伤后疼痛应遵循中国食品药品监督管理总局（ChinaFood and Drug Administration，CFDA）颁布的《强阿片类药物治疗慢性非癌痛使用指南》（以下简称《指南》）的相关原则和规定。《指南》指出“强阿片类药物治疗伤害性疼痛疗效确切，相当一部分神经源疼痛患者使用强阿片类药物症状可得到明显缓解。因此，在其他常用治疗方法无效时，应考虑强阿片类药物治疗。”并提出相关指导原则（强阿片类药物在慢性非癌痛治疗中的指导原则），包括：

1.在其他常用的临床镇痛方法无效时，就可考虑采用强阿片类药物治疗；

2.患者年龄大于40岁，疼痛病史超过4周（艾滋病患者、截瘫患者疼痛治疗不受此项年龄及疼痛病史的限制）；

3.中度到重度的慢性疼痛（VAS评分≥5分）；

4.慢性非癌痛诊断明确的患者（暂限定于带状疱疹后遗神经痛；骨、关节疼痛；腰背痛；神经、血管性疼痛；神经源性疼痛）；

5.患者没有阿片类药物滥用史；

6.采用强阿片类药物治疗时，执业医师应慎重选择对疼痛患者有效的用药处方，并进行药物剂量滴定和治疗方案的调整；

7.必须仅由一位被授权的执业医师负责开处方。该医师必须充分了解病情，与患者建立长期的治疗关系；

8.在使用强阿片类药物之前，患者和医师必须对治疗方案和预期效果达成共识；

9.患者必须签署知情同意书；

10.按照“三阶梯”止痛疗法中按时给药的原则，镇痛药物应连续给予，强调功能改善并达到充分缓解疼痛的目的；

11.开始治疗后，患者应至少每周就诊一次，以便调整处方。当治疗状况稳定后，可以减少就医次数。经治医师要定期随访患者，开始时应较频繁（如每周一次），以后可以每月一次。每次随访都要评估和记录镇痛效果、功能改善情况、用药及伴随用药和不良反应；

12.每次就医时应注意评估的指标包括：①镇痛效果（VAS评分）；②功能状态（身体和精神）；③与阿片类药物相关的副作用；

13.当疼痛加剧，加大用药剂量不能缓解时，可考虑住院治疗，以便密切观察加大药物剂量后的反应，并进行剂量调整；

14.如果较小剂量强阿片类药物未能达到充分缓解疼痛，同时患者不能耐受，则应考虑停止使用强阿片类药物；

15.强阿片类药物用于慢性非癌痛治疗，如疼痛已经缓解，应尽早转入“二阶梯”用药，强阿片类药物连续使用时间暂定不超过8周；

16.疼痛治疗旨在缓解患者躯体和精神上的痛苦，必要时，应采取综合治疗措施；

17.应建立医院保管的病历，记录治疗过程中不同时期的镇痛效果、功能状态、副作用及异常行为；

18.若发现患者同时找两位以上医师开药、用药量剧增或有其他异常行为，应停药。

非甾体类抗炎药是一类具有解热、镇痛、抗炎、抗风湿、抗血小板聚集作用的药物，主要通过抑制前列腺素（PG）合成过程中的环氧合酶（COX）减少前列腺素的合成而发挥药理作用。

目前，已发现3种环氧合酶，即COX-1、COX-2和COX-3。以前认为COX-1为结构酶，存在于正常组织中，维持胃肠、肾脏、血小板等组织器官的生理功能；该酶受抑制则产生消化道溃疡、穿孔、出血、肾损伤等副作用。COX-2为诱导酶，只有在受炎症因子刺激时才在炎症组织中表达产生，参与炎症反应。随着研究的深入逐渐发现，COX-1和COX-2的分布有重叠现象，COX-1有可能也参与炎症反应，COX-2也可能参与维持人体的某些正常功能。COX-3可能只存在于中枢，与对乙酰氨基酚的作用机制有关。

对乙酰氨基酚是临床常用的中枢解热镇痛药，具有抑制中枢COX-2，并对COX-3选择性易感，还有调节抑制下行5-HT能通路和抑制中枢NO的合成的作用。单独应用对轻、中度疼痛有效，与阿片类或曲马多或NSAIDs药物联合应用，可发挥镇痛相加或协同效应。常用剂量为每4～6小时口服10～15mg/kg，最大日剂量不超过100mg/kg，日口服剂量超过4000mg可引起严重肝损伤和急性肾小管坏死，联合给药时剂量不超过2000mg/d。

临床根据NSAIDs对COX选择性的不同分为3类，即：COX-1选择性抑制剂，代表药物是小剂量阿司匹林；COX非特异性抑制剂，代表药物包括大剂量阿司匹林、吲哚美辛，布洛芬、双氯芬酸、萘普生，以及美洛昔康（meloxicam）、氯诺昔康（lornoxicam），依托度酸（etodolac）等；COX-2选择性抑制剂，代表药物包括塞来昔布（celecoxib）、帕瑞昔布（parecoxib）、依托考昔（etoricoxib）。

NSAIDs主要用于缓解轻、中度疼痛，或作为辅助用药与阿片类药物联合，用于中、重度疼痛。常用口服或注射用NSAIDs药物的剂量和作用时间见表2-1和表2-2。

非选择性NSAIDs抑制体内所有前列腺素物质的生成，在抑制炎性前列腺素生成发挥解热、镇痛、抗炎效应的同时，也抑制了对生理功能有重要保护作用的前列腺素，可能导致血小板、消化道、肾脏和心血管副作用，其他副作用还包括过敏反应及肝脏损害等。选择性COX-2抑制药不影响血小板功能。所有非选择性NSAIDs和选择性COX-2抑制药都影响肾功能，在脱水、血容量减低等肾前性或肾实质性损害患者可能导致肾衰竭。一般而言，非选择性NSAIDs的消化道损害发生率高于选择性COX-2抑制药。由于对心脏的影响既取决于药物对前列环素，血栓素，也和药物对NO等的影响有关，选择性COX-2抑制药的心血管并发症发生率是否高于非选择性NSAIDs仍未确定。使用环氧化酶抑制剂的高危因素见表2-3。

1）轻度非炎性疼痛时，首选对乙酰氨基酚止痛，疗效不佳或合并炎性疼痛时再考虑使用NSAIDs治疗，任何NSAIDs均不宜长期、大量服用，以避免毒性反应。

2）NSAIDs均有“天花板”效应，故不应超量给药；此类药物的血浆蛋白结合率高，故不同时使用两种药物，但一种药物效果不佳，可能另外一种药物仍有较好作用。

3）无胃肠道溃疡或出血的危险因素时，可用非选择性COX抑制剂，酌情考虑是否同时给予质子泵抑制剂。长期服药应首选选择性COX-2抑制剂NSAIDs，在老年人使用前应评估心血管事件的风险。

4）存在NSAIDs高危因素时应避免使用。除禁忌证（慢性肾功能不全、冠状动脉搭桥术后）外，如确需NSAIDs治疗的，应定期监测血压、尿素氮、肌酐、血常规和大便潜血。

阿片类药物又称麻醉性镇痛药（narcotic analgetics），具有可靠的镇痛作用，而且它们的副作用（如便秘、恶心、呕吐、镇静、呼吸抑制）通常能被预防、治疗或逆转，因此仍然是治疗中、重度疼痛的“金标准”。在过去的几十年中，一方面阿片类处方药物在治疗慢性非恶性疼痛（chronic nonmalignant pain，CNMP）中使用更加普遍；另一方面阿片类药物治疗CNMP产生的风险和疗效也存在两种极端的争论，因而阿片类药物的使用仍有争议。目前国内批准可用于慢性非癌痛的强阿片类药物包括吗啡（鞘内途径）、芬太尼透皮贴剂、羟考酮缓释片和美沙酮。

阿片类药的副作用可分为短时间耐受、中时间耐受和长时间耐受3大类。镇静、意识模糊（包括幻觉）、嗜睡、恶心、呕吐、瘙痒、呼吸抑制以及尿潴留都是短暂反应，持续用药数天或1～2周后这些症状都可消失。瞳孔缩小则需数月至1年方可耐受。最顽固和持久的副作用是便秘，见于所有使用强、弱阿片药的情况下。

耐受和躯体依赖也是长时间用药后的副作用。阿片耐受性发生缓慢，个别患者可能因基因突变导致迅速对吗啡耐受。对产生耐受性的患者更换所用的阿片类药物（阿片轮换）可减少剂量，达到减低副作用和提高止痛效应的双重作用。躯体依赖表现为突然停药时出现戒断症状，可通过逐渐减量来避免这种现象。

鞘内吗啡镇痛是通过激活脊髓和脊髓上阿片受体而产生强效的镇痛作用。常用药物为硫酸吗啡。鞘内吗啡最大优点是不仅具有强效的镇痛效应，而且对运动神经不产生作用、对交感神经的作用很小。鞘内注射吗啡对急性、延迟性和各种慢性疼痛均有效，对神经病理性疼痛也有一定疗效，是人类鞘内给药的金标准。

胃肠外，静脉吗啡用量和鞘内吗啡用量之比为100∶1，使得后者有着良好的镇痛效果和较少的副作用。鞘内吗啡镇痛效果的决定因素是脑脊液中吗啡的浓度。推荐剂量或初始剂量为0.2～0.5mg，长期输注最大推荐剂量为20mg/d，如果20mg/d以上患者疼痛仍未缓解，用其他方法治疗应考虑痛觉吗啡过敏综合征。

在鞘内给药时亦可以产生与全身给药相似的不良反应，如呼吸抑制、瘙痒、恶心、呕吐、镇静、排尿困难、便秘、耐药性等不良反应，但少于全身给药。

鞘内吗啡特有的并发症是导管顶端炎性团块的形成。如果镇痛作用突然消失或产生新的逐渐加重的神经症状，应该考虑导管尖部炎性团块的形成。炎性团块的发生率随药物剂量/浓度的增加而增加，然后是脑脊液外漏与长期导管留置。

羟考酮是从阿片类生物碱蒂巴因提取合成的半合成阿片类药。羟考酮是阿片受体纯激动剂，其作用类似吗啡等纯阿片受体激动剂，等效止痛作用强度为吗啡的1.5～2倍。

羟考酮的复方制剂包含羟考酮5mg+对乙酰氨基酚325mg，适用于手术与创伤后中～重度疼痛的治疗。常用剂量为1～2粒，口服，1/（6～8h），每日最大剂量为6片是考虑到对乙酰氨基酚的肝脏毒性（在复合制剂中对乙酰氨基酚每日最大剂量应≤2g）。

羟考酮控释剂采用了AcroContin的精确控释技术，可以让38%的羟考酮从控释片中快速释放，随后其余62%的羟考酮持续缓慢的释放。因此，控释剂口服后1小时内起效，约3小时达峰浓度，且持续作用达12小时。羟考酮的主要代谢产物有去甲羟考酮、羟氢吗啡酮和3-葡糖醛酸苷。去甲羟考酮镇痛作用很弱，羟氢吗啡酮虽有镇痛作用但量极低，无实际临床意义。

羟考酮控释片为CFDA批准的可用于慢性中、重度非癌痛治疗的强阿片类药物之一。适用于中、重度慢性手术与创伤后疼痛患者。起始剂量取决于疼痛强度，未使用过阿片类药物患者，羟考酮控释剂初始剂量一般为5～10mg口服，1/12h，可根据疼痛缓解情况调整剂量。文献报道，对慢性神经病理性疼痛患者，羟考酮的有效剂量在60～12mg/d。

羟考酮的不良反应有头晕、嗜睡、恶心等。肝肾功能不全，甲状腺功能严重减退、前列腺肥大和尿道狭窄患者慎用。

羟考酮控释剂必须整片吞服，不得掰开、咀嚼或研磨，否则会导致羟考酮快速释放和迅速吸收并产生相应的副作用。临床使用剂型有5mg、10mg、20mg和40mg四种规格。

芬太尼是人工合成的苯乙哌啶类药物，化学结构与哌替啶相似，为μ-受体激动剂，可产生中枢神经系统镇痛和镇静作用。芬太尼透皮贴剂（Transdermal fentanyl，TDF）是芬太尼经皮吸收的给药制剂，属强阿片类药物。TDF是CFDA批准的可用于慢性非癌痛治疗的强阿片类药物之一，主要用于治疗慢性中～重度癌痛和非癌痛。

首次使用TDF后6～12小时逐步开始出现镇痛作用，一般24小时达峰浓度，且在整个72小时期间保持稳定的血药浓度。TDF的芬太尼释放剂量与TDF膜的表面积成正比，即为25mg/（10cm ²）。该药膜国内有2种规格，即10cm ²和20cm ²的TDF释放速度分别为2550μg/h和50μg/h。TDF主要经肝脏代谢，其代谢产物无止痛作用。约75%的药物以代谢物形式、10%以原形经尿排出，约9%经粪便排出。TDF与口服吗啡的等效转化参照下列公式：

TDF的不良反应与吗啡等阿片类药相似。与吗啡相比，TDF所致恶心呕吐、便秘等不良反应较低，与芬太尼易透过血-脑屏障较快分布于疼痛中枢，而分布于胃肠道的剂量较低有关。约4%～13%的患者在贴药膜区出现局部皮肤轻微非过敏性刺激征，表现为皮肤潮红，瘙痒，在停药后24小时内自行消失。

美沙酮，在结构上与其他阿片源性生物碱无关，通常是以它的两个同分异构体，d-美沙酮（S-met）和l-美沙酮（R-Met）的外消旋混合物形式存在，二者具有不同的作用模式。d-美沙酮能拮抗NMDA受体，抑制5-HT和去甲肾上腺素的再摄取；而l-美沙酮（R-met）具有阿片受体激动剂特性。临床研究证实，美沙酮能够减轻阿片诱导的耐受并能治疗神经性疼痛。对于某些难治性手术与创伤后慢性疼痛，如对常用药物，包括阿片类药物、抗癫痫药、抗抑郁药等不敏感，可以考虑使用美沙酮缓解疼痛。

美沙酮容易吸收，口服生物利用度（大约80%，范围40%～99%）约为吗啡的3倍。美沙酮具有高亲脂性，因此在组织分布广泛（平均分布体积=6.7ml/kg），同时缓慢清除（平均半衰期=26.8小时；范围15～55小时）。美沙酮的消除为双消除时相，α-清除阶段（分布期）持续8～12小时，相当于镇痛时期，通常不超过6～8小时。因此，由于需要达到双时相分布稳态动力学，镇痛初始可能需要频繁给药。β-清除阶段（清除期）在30～60小时之间，足以防止阿片类戒断症状产生，但不足以镇痛。这为阿片类药物维持治疗时每24小时给药，镇痛时每6～12小时给药的美沙酮处方提供了依据。

美沙酮没有已知的活性代谢物，它经过肝脏代谢，主要通过细胞色素P450（CYP）家族的酶发生N-脱甲基作用。因此，由于几种CYP酶包括CYP3A4、CYP2D6和CYP2B6的诱导、抑制或底物竞争，造成美沙酮与多个药物具有潜在相互作用。

美沙酮等效镇痛剂量转换仍然是不确定的。由美国疼痛医学学会和美国疼痛学学会的专家组成的小组推荐，大多数未使用过阿片类药物的成年人的安全起始剂量是每8小时口服2.5mg，后续剂量的增加最多是按周调节。这个专家小组没有推荐从其他阿片类药物转换成美沙酮的特定方法，但建议阿片耐受患者甚至是以前使用高剂量阿片类药物的患者的起始剂量不高于每天30～40mg。由于没有足量的研究提供统一的指南。

NCCN成人癌痛指南建议阿片耐受患者如果30mg/d≤口服吗啡≤90mg/d（或相同等效剂量的阿片类药物），美沙酮∶吗啡=1∶4转换；如果90mg/d﹤口服吗啡≤300mg/d（或相同等效剂量的阿片类药物）美沙酮∶吗啡=1∶8转换；如果口服吗啡﹥300mg/d，美沙酮∶吗啡=1∶12转换。转换后的美沙酮减量25%～50%，分次（1/8h）口服。由于缺乏足够的研究提供统一的指南，从美沙酮到另一种阿片类药物的转化更加不明确。因此，美沙酮给没有经验的临床医师带来预测效果的挑战。

由于认识到美沙酮有导致恶性心律失常（QTc间期延长导致尖端扭转型室性心动过速）的可能，需要特别提醒的是：如果患者QTc间期大于450ms但少于500ms，应该和患者分析潜在的风险和益处，并更频繁的监测；如果QTc间歇超过500ms，应考虑减少美沙酮用量或停药；消除诱因，如促进低钾血症的药物；或者选用的其他替代疗法，并且随后周期性监视QTc间期。

丁丙诺啡是一种二类管制的半合成阿片，是吗啡生物碱二甲基吗啡的衍生物。丁丙诺啡具有μ阿片受体部分激动剂、κ和δ阿片受体的拮抗剂的活性。丁丙诺啡的部分激动剂活性导致形成具有“钟形”剂量-反应曲线的上限剂量，提示丁丙诺啡的镇痛效果有限。然而，也有人认为在临床相关的剂量下没有镇痛封顶效应，但是在高剂量时较难预测丁丙诺啡与吗啡额等效剂量。

丁丙诺啡具有高度亲脂性，认为比口服吗啡强30～40倍。由于通过肝脏代谢的首关效应，丁丙诺啡的生物利用度大约是10%～15%。丁丙诺啡主要是通过肝细胞色素酶p450 CYP3A4代谢成无活性和有活性的代谢产物。其中有活性的代谢产物去甲丁丙诺啡具有较强的呼吸抑制作用，对于有中度至重度肝功能不全或那些服用可能诱导产生CYP3A4酶的患者在使用丁丙诺啡时需要密切监测。丁丙诺啡对于合并有肾脏疾病，甚至包括那些透析的患者是安全的。

BTP在24小时内缓慢吸收达到有效治疗浓度，随着贴剂时间延长，药效时间逐渐延长，且丁丙诺啡最大血浆浓度基本维持一致。一项开放、随机、连续给药的药动学研究的结果显示，丁丙诺啡透皮贴剂10mg首次使用后48小时达到血浆浓度稳态，可持久稳定释放丁丙诺啡适用于7天，且各周血药浓度相似。

BTP低剂量（5～10mg）主要用于慢性非癌痛、高剂量（30～60mg）主要用于癌痛的治疗。老年患者使用BTP时不必因药动学的原因改变剂量。一份对于老年人重度疼痛管理的专家共识，对最常用的6种WHO三阶梯阿片类药物（丁丙诺啡、芬太尼、氢吗啡酮、美沙酮、吗啡和羟考酮）进行系统回顾，推荐丁丙诺啡作为老年患者治疗的一线首选阿片类药物。

丁丙诺啡的不良反应与吗啡相似但较吗啡为轻。长期使用可产生耐受性及依赖性，戒断症状于停药后30时才出现，但持续时间和症状均比吗啡轻。纳洛酮不能逆转其呼吸抑制。

曲马多是一种作用机制比较特殊的中枢镇痛药，曲马多的镇痛强度约为吗啡的1/10。曲马多有两种异构体：（+）-曲马多和（-）-曲马多。前者及其代谢产物（+）-O-去甲基曲马多（M1）是μ受体的激动剂（吗啡的1/6000），两者又分别抑制中枢5-HT和去甲肾上腺素的再摄取，提高了对脊髓疼痛传导的抑制作用。两种异构体的协同作用增强了镇痛作用并提高了耐受性。

循证医学证据表明，曲马多适用于缓解轻、中度慢性疼痛以及神经病理性疼痛。被多个指南推荐为治疗神经病理性疼痛的二线或三线用药，与曲马多抑制中枢5-HT和去甲肾上腺素的再摄取有关。

曲马多缓释片间隔12小时给药，提供中到强度镇痛，安全性较好。曲马多在慢性疼痛使用的原则是低剂量开始，逐步增剂量（start low，go slow），如第1天剂量为睡前50mg，第2天剂量为50mg，每天2次，第3天剂量为50mg，每天3次，第4到7天剂量为100～200mg，每天2次。

曲马多最常见的副作用为恶心、呕吐，预先给予止吐药（甲氧氯普胺）可以预防；曲马多引起头晕、便秘、镇静、耐受和依赖的发生率比阿片类药物要低，且程度较轻；曲马多仅在肾衰竭者因M1代谢产物蓄积才可能导致呼吸抑制，通常情况下曲马多并无呼吸抑制之虞。

氨酚曲马多（Paracetamolandtramadol hydrochloride）是曲马多（37.5mg）与对乙酰氨基酚（325mg）的合剂，属即释剂型，剂量范围2～6片/天，分3～4次口服。

抗癫痫药最初用于治疗神经病理性疼痛，现在则已被广泛应用于治疗慢性疼痛，特别是撕裂样痛、烧灼样痛和麻木样痛。根据作用机制，抗癫痫药分为3大类：一类是抑制电压依赖性的Na ⁺通道降低神经元的兴奋性（如卡马西平、奥卡西平等）；另一类是增强γ-氨基丁酸（GABA）介导的抑制性突触的传递功能；第三类抑制电压依赖性T-型Ca ²⁺通道（如加巴喷丁片、普瑞巴林）。到目前为止，在常用于治疗神经病理性疼痛的抗癫痫药中，只有卡马西平、加巴喷丁和普瑞巴林的临床随机试验被证实有效，苯妥英钠和拉莫三嗪的效果仍有争议。常用的抗癫痫药剂量、剂量范围和副作用见表2-4。

卡马西平结构类似于三环类抗抑郁药（TCAs），具有抗惊厥、抗癫痫、抗神经病理性疼痛等作用，其作用机制可能与其降低神经细胞膜对Na ⁺和Ca ²⁺的通透性、降低神经元的兴奋性和延长不应期、增强GABA神经元的突触传递功能有关。

卡马西平是治疗三叉神经痛的一线药物，也是被FDA批准的用于治疗神经病理性疼痛的第一个抗癫痫药。卡马西平在手术与创伤后慢性疼痛治疗中，适用于三叉神经痛、舌咽神经痛和周围神经损伤后慢性神经病理性疼痛的治疗。成人开始每次100mg，每天3次；第2天后隔日增加100～200mg，直至疼痛缓解，维持量400～800mg/d，分次服用；最高剂量不超过1200mg/d。

卡马西平较常见的不良反应是中枢神经系统反应，表现为视力模糊、复视、眩晕、眼球震颤。其中最常见的剂量相关不良反应是复视和共济失调。其他的剂量相关性不良反应包括轻度的胃肠道不适，高剂量引起嗜睡。因刺激抗利尿激素分泌引起水潴留和低钠血症，发生率约为10%～15%，呈剂量依赖性。较少见的不良反应有变态反应、Stevens-Johnson综合征或中毒性表皮坏死溶解症、皮疹、荨麻疹、瘙痒；儿童行为障碍、严重腹泻、红斑狼疮样综合征。卡马西平的特异质反应为骨髓抑制，属于罕见的不良反应。

奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，该药和其单羟基衍生物（MHD）主要通过阻断神经细胞的电压依赖性Na ⁺通道，稳定过度兴奋的神经细胞膜，抑制神经元重复放电，减少神经冲动的突触传递而发挥药理作用。在疼痛治疗中主要用于不能耐受卡马西平或用其治疗无效的三叉神经痛、舌咽神经痛等神经病理性疼痛。

奥卡西平起始剂量为150～300毫克/次，每天2～3次，根据临床疗效及患者耐受程度，逐渐增加剂量，每次增加剂量不要超过600mg，最高量不超过1800mg/d。维持剂量范围在600～1800mg/d之间。

奥卡西平最常见的不良反应包括嗜睡、头痛、头晕、复视、恶心、呕吐和疲劳。用药开始时可能出现轻度的不良反应，如乏力、头晕、头痛等，继续用药后这些不良反应可消失。偶见胃肠功能障碍、皮肤潮红、血细胞计数下降等不良反应，罕见严重过敏反应。应注意其与卡马西平有交叉过敏，发生率约25%～30%。对本药过敏及房室传导阻滞者禁用。

加巴喷丁为GABA的衍生物，是第二代抗惊厥药，是目前治疗多种神经病理性疼痛的一线药物。加巴喷丁可能的作用机制包括：①对NMDA受体的拮抗作用：NMDA受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用；②对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）；③对GABA介导的传入通路的抑制（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增加GABA的合成和减少GABA的降解。

临床研究证实，加巴喷丁在治疗多种神经病理性疼痛以及一些特定的慢性疼痛方面具有明显的疗效。在临床疼痛治疗中，加巴喷丁已成为治疗带状疱疹后神经痛、糖尿病性周围神经痛、癌性神经痛、三叉神经痛、多发性硬化症引起的神经痛、复杂区域疼痛综合征以及其他神经痛的治疗或辅助治疗。

加巴喷丁用于手术与创伤后慢性神经病理性疼痛的治疗的起始剂量为100毫克/次，每天3次，根据临床疗效及耐受程度逐渐增加，直至疼痛缓解。一般有效剂量为900～1800mg/d，最高用药量可达3600mg/d。在治疗过程中，加巴喷丁的停药或新治疗方案的加入需逐渐进行，时间最少为1周。

最常见的不良反应有嗜睡、疲劳、眩晕、头痛、恶心、呕吐、体重增加、紧张、失眠、共济失调、眼球震颤、感觉异常及复视。常见于用药早期，从小剂量开始，缓慢增加剂量，多数人可以耐受。

普瑞巴林为一种新型抗癫痫药，与加巴喷丁结构上相近，但比后者具有更好的生物利用度和线性药动学。其作用机制包括：①调控上行传导通路：普瑞巴林与α2-δ亚基结合，抑制电压门控钙离子通道向背角的转运，调控突触前膜电压门控钙离子通道的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥的作用；同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状。②调控下行抑制通路：普瑞巴林与α2-δ亚基结合，抑制了GABA能神经元（抑制性中间神经元）的活性，从而削弱了GABA能神经元对下行通路中NE的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解。具有起效迅速、镇痛作用好等优点。

普瑞巴林作为治疗神经病理性疼痛的一线用药，广泛用于治疗各种周围神经病理性疼痛、中枢神经病理性疼痛、纤维肌痛症、不宁腿综合征、复杂性区域疼痛综合征等。此外，还可用于广泛性焦虑障碍的辅助治疗。

治疗手术与创伤后慢性神经病理性疼痛，普瑞巴林的起始剂量为75毫克/次，每天2次，根据临床疗效及患者耐受性，可在1周内增至150毫克/次，每天2次。2～4周后疼痛未得到充分缓解且可耐受的患者，可增至300毫克/次，每天2次。最高量不超过600mg/d。由于普瑞巴林主要经肾脏排泄清除，肾功能减退的患者应调整剂量。以上推荐剂量适用于肌酐清除率≥60ml/min的患者。如需停用普瑞巴林，建议至少用1周时间逐渐减停。若突然或快速停药后，一些患者可能出现失眠、恶心、头痛和腹泻等症状。

肾功能损伤的患者应根据肌酐清除率调整剂量。肝功能损伤患者不需要调整用药剂量。年龄65岁以上的老年患者由于肾功能减退可能需要减量。由于儿童及青少年人群中安全性和疗效的数据不充足，年龄小于12岁的儿童和青少年（12～17岁）不推荐使用普瑞巴林。

普瑞巴林最常见的不良反应为头晕、嗜睡，多数为轻、中度，且呈剂量相关性。较少见的不良反应有共济失调、意识模糊、乏力、思维异常（主要为集中精力困难）、视物模糊、运动失调、口干、水肿、体重增加等。普瑞巴林可能引起外周水肿，心功能Ⅲ或Ⅳ级的充血性心衰患者应慎用。

抗抑郁药通过对疼痛传递过程中的特殊神经递质和离子通道的调节作用，可以用于神经病理性疼痛的治疗。有证据表明，抗抑郁药的镇痛作用并非由其抗抑郁作用所介导，抗抑郁药治疗慢性疼痛的起效时间（3～7天）比抗抑郁症的起效时间快得多（14～21天），因此抗抑郁药的镇痛作用既有继发于抗抑郁作用的效应，也具有不依赖其抗抑郁作用的独立镇痛效应。疼痛治疗常用的抗抑郁药剂量、剂量范围及副作用见表2-5。

根据抗抑郁药化学结构及作用机制不同，可分为：三环类抗抑郁药（ricyclic antipsychotics，TCAs）、单胺氧化酶抑制剂（monoamine oxidase inhibitor，MAOIs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitors，SSRIs）、选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective norepinephrine reuptake inhibitors，NRIs）、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors，SNRIs），以及去甲肾上腺素能和特异性5-羟色胺能抗抑郁药（noradrenergic and specific serotonergic antidepressants，NaSSA）等。

为TCAs类抗抑郁药，通过抑制5-HT和NA的再摄取（对5-HT再摄取的抑制更强）而发挥镇痛作用。阿米替林口服吸收好，8～12小时血药浓度达高峰。生物利用度为31%～61%，蛋白结合率82%～96%，半衰期（t _1/2）为31～46小时，表观分布容积（Vd）5～10L/kg。主要在肝脏代谢，活性代谢产物为去甲替林，自肾脏排泄，可分泌入乳汁，老年患者由于代谢和排泄能力下降，敏感性增强，应减少用量。

阿米替林适用于伴有抑郁症状的手术与创伤后慢性疼痛，尤其是慢性神经病理性疼痛患者的治疗。成人用量为1.25～25mg/d，从小剂量开始，根据病情和耐受情况逐渐增至50～75mg/d，分2次服用，最高量不超过150mg/d，维持量25～75mg/d。对60岁以上的老年患者，从小剂量开始，缓慢增加非常必要。通常以12.5～25mg/d开始，逐渐增加至50～100mg/d即可。

治疗初期阿米替林可能出现的不良反应包括多汗、口干、视物模糊、排尿困难、便秘等。中枢神经系统不良反应可出现嗜睡、震颤、眩晕，可出现体位性低血压。偶见癫痫发作、骨髓抑制及中毒性肝损害等。

为SNRIs类抗抑郁药，其抗抑郁与中枢镇痛作用可能通过抑制神经元对5-HT和NA的再摄取，提高这两种中枢神经递质在大脑和脊髓中的浓度而发挥作用。从而用于治疗抑郁症和焦虑症，以及缓解神经病理性疼痛。

度洛西汀口服吸收完全，血浆蛋白结合率﹥90%，6小时后达峰值，表观分布容积（Vd）1.64L/kg，半衰期（t _1/2）为8～17小时，一般于服药3天后达到稳态血药浓度。通过肝脏细胞色素P450酶系统中的2D6和1A2同工酶代谢，无具有临床意义的活性代谢产物。口服后约1%以原形经尿液排泄，约70%以代谢产物形式经尿液排泄，约20%以代谢产物形式经粪便排泄。

度洛西汀至今已在欧美等国获准治疗严重抑郁症、广泛性焦虑症以及缓解糖尿病性周围神经痛和纤维肌痛症。在疼痛治疗中，可用于治疗三叉神经痛、带状疱疹后神经痛、癌性神经痛等多种神经病理性疼痛。度洛西汀目前还在进行多项用于治疗各种慢性疼痛，包括骨关节炎相关疼痛和慢性腰痛等的研究，但临床疗效尚不确切。

推荐起始剂量为20mg/d（20毫克/次，1/d）至60mg/d（20毫克/次，每天3次或30毫克/次，2/d）。用于糖尿病性周围神经痛，可服用60毫克/次，1/d，临床试验表明剂量在120mg情况下仍然安全有效，但疼痛缓解效果无明显增加，且高剂量易产生耐药性，因此应注意从低剂量逐渐加量。用于纤维肌痛症的推荐剂量为60毫克/次，1/d。已有报道在临床试验中突然停服或逐渐停服度洛西汀，有头晕、恶心、头痛、感觉异常、疲劳、呕吐、兴奋、梦魇、失眠、腹泻、焦虑、多汗和眩晕。停药时应对这些症状进行监测。建议尽可能的逐渐减药，而不是骤停药物。

度洛西汀最常见的不良反应包括恶心、口干、便秘、食欲下降、疲乏、嗜睡、出汗增多。禁止与MAOIs联用，应在停用MAOIs 14天后才能使用；停用度洛西汀后至少5天，才能用MAOIs；对于晚期肾脏疾病，需透析的患者，或有严重肾脏功能损害（肌酐清除率﹤30ml/min）的患者，禁用度洛西汀；肝功能不全的患者不推荐使用度洛西汀。

文拉法辛主要通过同时阻断NA和5-HT的再摄取，升高NA和5-HT的浓度而发挥双重抗抑郁作用。研究表明，文拉法辛小剂量（≤75mg/d）时主要抑制5-HT的再摄取，大剂量（≥150mg/d）时对5-HT和NA的再摄取均有抑制作用。有报道腹腔注射文拉法辛可提高小鼠的痛阈，半数有效剂量（ED50）为46.7mg/kg，这种作用可被纳洛酮（naloxone）明显抑制。肾上腺素α2受体阻断药能削弱其镇痛作用，而肾上腺素α2受体激动剂可增强其作用。提示阿片κ、δ受体，肾上腺素α2受体与这种作用有关，但其临床镇痛作用仍待研究。

文拉法辛口服易吸收，主要在肝脏内代谢，O-去甲基文拉法辛（ODV）是其主要的活性代谢产物。生物利用度约为45%，3天内达到稳态血药浓度。文拉法辛和ODV的半衰期（t1/2）分别为3～7小时和9～13小时，表观分布容积（Vd）分别为3.8～11.2L/kg和3.9～7.5L/kg，血浆蛋白结合率分别为27%和30%。文拉法辛在肝脏进行首关代谢，原型及其代谢产物主要通过肾脏排泄。

在疼痛治疗中，文拉法辛可用于治疗偏头痛、神经根性背痛等慢性疼痛及多种神经病理性疼痛。也适用于治疗各种类型抑郁症（包括伴有焦虑的抑郁症）及广泛性焦虑症。起始推荐剂量为75mg/d，可分次服用，一般2周以内见效。如有必要，可递增至最大剂量225mg/d（间隔时间不少于4天，每次增加75mg/d）。应在每天相同的时间与食物同时服用，不得将其嚼碎后服用或化在水中服用。文拉法辛突然停用可能发生撤药反应，特别在剂量≥150mg/d时更易发生。一般在撤药后2天内症状加重，停药1周后可见症状消失，有些患者的反应可能持续4周甚至更久。如果用文拉法辛治疗6周以上，建议逐渐停药，所需的时间不少于2周。

MAOIs不可与文拉法辛合用，或在MAOIs停用14天后方可使用；肝、肾功能不全者起始剂量降低25%～50%；老年患者按个体化给药，增加用药剂量时应慎重。

文拉法辛的不良反应较轻微，常见的有恶心、嗜睡、口干、头晕、神经过敏、便秘、无力、焦虑、厌食、视力模糊、射精或性欲障碍、阳痿等。其不良反应与药物剂量增加有关，且随治疗时间的延长而减少，2周后可明显减轻。

甾体类抗炎药又称糖皮质激素（giucocorticoid hormone）。糖皮质激素类药物仅用于疼痛症状严重的矫形手术前患者，如类风湿关节炎、颈椎病、强直性脊柱炎、急性脊髓损伤等。由于其具有强大的抗炎作用，被临床各科室广泛应用，治疗多种疾病，也成为疼痛治疗中的常用药。

糖皮质激素具有较强的抗炎作用，以地塞米松为著。在炎症急性期可降低毛细血管扩张和通透性，减轻充血和渗出；抑制炎症细胞浸润和吞噬反应，以改善炎症反应时的红、肿、热、痛的症状。在炎症后期，可抑制毛细血管和成纤维细胞的增生及肉芽组织的形成，减轻瘢痕粘连。同时，由于削弱了机体的防御功能，抑制了炎症后组织的修复，可使创口延缓愈合，甚至导致感染灶的扩散。

糖皮质激素可通过抑制巨噬细胞的吞噬功能、降低网状内皮细胞溶解颗粒或细胞的作用、抑制细胞免疫等方面，达到免疫抑制的作用。此外，治疗剂量的糖皮质激素可抑制人体抗体的产生，用于缓解过敏反应和自身免疫性疾病的症状，并对抗异体器官移植的排斥反应。

糖皮质激素具有抗毒素的作用，但并不能阻止细胞释放内毒素，也不能减弱与中和内毒素。

糖皮质激素可提高机体的应激反应能力，解除小动脉的痉挛，改善微循环，对感染性休克、低血容量性休克、心源性休克都有治疗作用。

糖皮质激素可增强肝、肌肉内糖原并升高血糖；对不同器官的蛋白质代谢均有影响，可加速蛋白质分解代谢，增加血清氨基酸和尿氮的排泄而达到负氮平衡。糖皮质激素可抑制脂肪合成，促进其分解，改变身体脂肪的分布，长期使用可形成向心性肥胖。对水盐代谢的影响主要表现为引起潴钠排钾，因其具有增加肾小球滤过和拮抗利尿激素的作用，减少肾小球对水的再吸收，故有利尿作用，同时可促进磷、钙排泄，引起血钙降低，长期应用可导致骨质脱钙。

糖皮质激素的临床应用广泛，其用法也根据患者的病情、治疗目的、药物特性的不同而不同。短时间大剂量冲击用药主要是用于急性疼痛的患者，用药一般不超过3天。局部注射给药是治疗手术后疼痛的重要方法，一般与局部麻醉药混合使用。长期大剂量使用糖皮质激素可导致肥胖、高血压、胃和十二指肠溃疡、骨质疏松、水钠潴留、精神异常、月经紊乱、视力障碍等不良反应，肾上腺功能亢进、溃疡病、糖尿病、严重高血压、严重骨质疏松、精神病患者、重症感染及妊娠妇女禁用。常用于疼痛治疗的糖皮质激素有以下几种：

为糖皮质激素长效制剂，作用可维持3天。主要用于各种炎症性疼痛，如关节炎、软组织炎症等。可局部、关节腔、硬膜外隙、骶管给药，每次2～5mg，每3天一次。口服每次0.75～3mg，每日2～4次，小儿0.1～0.25mg/（kg·d）分3～4次。

为中效糖皮质激素，具有较强的抗炎作用和糖代谢调节作用。主要用于治疗炎症性疼痛和免疫系统疾病。可经局部、关节腔、硬膜外隙、骶管给药，但不能用于蛛网膜下隙注药。每次25～100mg，每2～3天一次。

又名去炎舒松、康宁克通-A，是超长效的糖皮质激素制剂。抗过敏和抗炎作用强而持久，作用可维持2～3周。主要用于慢性疼痛的治疗，如类风湿关节炎、腱鞘炎、慢性腰腿痛等。可经局部、关节腔、硬膜外隙、骶管给药，每次20～40mg，每2～3周一次。

地塞米松棕榈酸酯的脂质制剂，是地塞米松的缓释剂，在体内经酯酶缓慢释放出具有活性的地塞米松而起到持久的消炎作用。4mg地塞米松棕榈酸酯相当于2.5mg地塞米松，由于剂量小，其副作用较轻，适用于关节炎、腱鞘炎、肩周炎、急性腰扭伤等急、慢性疼痛的治疗。用量0.5～2ml，每2周一次。

是二丙倍他米松和倍他米松磷酸酯钠混合而成的水溶性注射剂，每毫升含二丙倍他米松5mg和倍他米松磷酸酯钠2mg。复方倍他米松具有抗炎、抗过敏和抗风湿作用，可长时间维持疗效。可用于治疗各种急、慢性疼痛。关节腔注射最大关节为1～2ml，中等关节为0.5～1ml，小关节为0.25～0.5ml。不可静脉或皮下注射。

局部麻醉药（local anesthetic）可短暂、可逆性阻滞外周、中枢和自主神经系统的神经冲动的产生和传导，对神经纤维和细胞无结构和功能上的损伤，且功能可完全恢复。在疼痛治疗中局部麻醉药主要用于神经阻滞治疗。

局部麻醉药的基本结构包括亲脂的芳香族头部和疏水性烷基尾部，中间由一中间键连接，并将其分为酯类或酰胺类。酯类有普鲁卡因、2-氯普鲁卡因、丁卡因和苯唑卡因，酰胺类有利多卡因、甲哌卡因、丙胺卡因、布比卡因、左旋布比卡因、依替卡因和罗哌卡因。酯类局麻药在血浆中水解或被胆碱酯酶分解，酰胺类局麻药在肝脏中被酰胺酶分解。局麻药的作用效能与脂溶性有关，脂溶性越高，神经阻滞作用越强，效能越高。根据局麻药作用效能和持续时间可将局部麻醉药分为：①低效能短时效局部麻醉药，如普鲁卡因、氯普鲁卡因；②中效能中时效局部麻醉药，如利多卡因；③高效能长时效局部麻醉药，如布比卡因、丁卡因、罗哌卡因等。疼痛治疗中几种常用局部麻醉药的浓度和剂量见表2-6。

在局部麻醉药的使用过程中，要避免局部麻醉药的毒副作用，主要包括中枢神经系统和心血管系统的作用。中枢神经系统的毒性反应主要表现为眩晕、口唇麻木、耳鸣和视物模糊，有时可出现兴奋症状，如躁动、肌肉收缩或颤抖等，严重时可发生抽搐、呼吸抑制、心搏骤停。