手术后慢性疼痛（chronic post-surgical pain，CPSP）是手术后并发的一类疼痛综合征，常常影响患者睡眠、工作、情绪、社交及生活质量，甚至苦不堪言。由于文献更多提及CPSP，创伤后慢性疼痛综合征的症状体征诊治可以见CPSP，但创伤过程中往往伴随着显著的精神创伤和应激。因此，较CPSP更应该注重精神因素的治疗和管理。

以往IASP将CPSP定义为手术后超出正常组织修复时间（3个月）且并没有明显生物学作用的疼痛状态。这一定义并不被广泛应用，主要有以下两个问题：首先，此定义并没有排除术前疼痛状态，有些CPSP可能仅仅是术前疼痛状态的延续；其次并不是所有的CPSP都出现在同一时间，有的出现于手术后数月，而有的出现于手术后数年。相比之下Macrae的定义更容易被接纳。Macrae将其特征归纳为以下几点：CPSP是在手术后发展的疼痛持续至少2个月，并排除其他原因所致疼痛（如恶性肿瘤的延续或复发，慢性感染或慢性术前疼痛状态的延续）。

CPSP已被认定为手术后的一种重要并发症，以往没有被重视，现在流行病学调查发现其发生率并不低（表1-3）。Johansen A等实施的一项手术后CPSP调查发现，其发生率是40.4%，其中重度疼痛的发生率是6.6%。不同部位的手术CPSP的发生率相差很大，髋、下肢手术的发生率较高，约63.4%，腹盆腔手术后较低，约20.3%。其中，6.5%将手术归为其疼痛的病因或病因之一，而仅有不到50%的患者会将CPSP归为慢性疼痛的一种。可见，CPSP的发生率可能更高并且没有引起患者足够的重视。除了手术部位之外，因手术方式、麻醉方式、研究的时间窗等不同，手术后慢性疼痛的发生率差别较大，但总体发生率波动于10%～50%。下面介绍几种常见的CPSP的发病情况。

胸科手术常见发生CPSP的是开胸手术和胸腔镜下手术（video-assisted thoracoscopic surgery，VATS）。PTPS发生率波动在14%～83%，重度疼痛占4%～12%。疼痛表现多样，有钝痛、跳痛、压痛、针刺及电击样疼痛。部分患者在天气变化尤其是阴雨天时疼痛会加重。32.5%～66%的患者表现为NP，而且有NP表现的患者中度与重度疼痛的发生率较高，同时其皮肤异常感觉、痛觉过敏及皮温改变发生率也较高。胸科手术后感觉障碍的发生率约40%，其中76%的患者伴肋间区感觉的改变。发生CPSP患者感觉障碍的发生率为63%，而在没发生CPSP的患者中感觉障碍的发生率是25%，两者有显著差异。

开胸手术和VATS两组患者的疼痛部位并没有明显差异，疼痛主要位于手术区域和放置胸腔引流管处。手术以外部位的疼痛发生率高达64%，其中背部疼痛占65%，这些部位疼痛的VAS分值大约5分。疼痛强度是否随时间推移加重，说法不一。对于伴有NP的CPSP患者，疼痛对其生活质量造成极大影响，甚至产生睡眠障碍。CPSP患者生理功能和生命力与非CPSP患者相比均明显下降。

PMPS的发生率为13%～93%，大部分患者均表现为轻度和中度疼痛，重度疼痛的发生率为13%～27%。疼痛频率最高的部位是乳腺区域，其次是腋区、手臂和手术侧躯体。乳腺癌手术后慢性疼痛不仅可以出现在上述这些手术相关区域，同时也可以出现在与手术不相关的区域。PMPS的症状各不相同，47%的患者出现至少一个部位的疼痛，且随时间推移并没有加重趋势。NP的发生率统计差异较大，波动于25%～70%。感觉障碍的发生率为58%，保留乳腺辅助哨淋巴结清扫及乳腺放射治疗的患者感觉障碍的发生率较低，大约31%，而保留乳腺行腋淋巴结清扫并辅助乳腺放射治疗或乳腺及局部区域放射治疗的患者感觉障碍发生率高达85%。65%的患者出现感觉障碍的同时伴有疼痛，而23%的患者仅有感觉障碍，不伴疼痛，两者有显著差异，这说明感觉障碍和神经损伤与CPSP的发生呈正相关。

R.Powell等做的一项关于疝修补术的前瞻性队列研究发现，手术后4个月慢性疼痛的发生率是39.5%，但该项研究按照国际疼痛医学协会对手术后慢性疼痛的定义标准即手术后疼痛持续超过3个月，并未排除术前疼痛状态。Singh AN等一项关于腹腔镜疝修补（laparoscopic inguinal herniarepair，LIHR）及开放性疝修补（open mesh repair of inguinal hernia，OMR）的前瞻性随机对照研究中，手术后3个月、6个月、12个月静息痛的发生率分别是29.8%、12.1%和19.7%，两组之间没有显著差异。然而，日常活动及剧烈活动时几乎均有不同程度的疼痛，OMR组较LIHR组疼痛明显，两组之间有显著差异，此外在生理功能及躯体疼痛及总体健康状况方面两组之间也存在显著差异。另一项关于LIHR和OMR的随机对照研究发现LIHR和OMR两组患者手术后5年，开放性手术慢性疼痛发生率是腹腔镜手术的两倍。然而在一项关于放与不放补片的长达十年的随机对照性的临床试验中发现手术后10年两组均未出现慢性疼痛或影响日常生活的不适感觉。NP的发生率为31%～45%。

截肢手术是一个潜在的致残因素，然而，CPSP则是严重影响截肢患者生活质量的常见因素。有时候PAPS对患者生理和心理的影响甚至超过截肢本身。截肢患者常出现两种形式的疼痛，即幻肢痛和残肢痛，两种疼痛的发生率均较高。Ephraim PL等进行的一项关于截肢患者的横断面研究发现高达95%的截肢患者在调查的前4周内经历与截肢相关的一种或多种疼痛。幻肢痛的发生率较高，约80%，其中重度疼痛发生率为38.9%。残肢痛的发生率约67.7%，创伤性截肢CPSP发生率是血管源性截肢的1.7倍。残肢痛患者主要表现为中度疼痛，29.9%患者表现为重度疼痛。恶性肿瘤患者截肢手术后残肢痛的严重程度轻于血管源性截肢。26.5%的患者则表示其疼痛极其让人厌烦。远端肢体截肢术的CPSP与近端肢体相比更让人厌烦。

矫形手术亦常发生CPSP，以全髋关节成形术（total hip arthroplasty，THA）和全膝关节成形术（total knee arthroplasty，TKA）多见。TKA患者CPSP发生率约为35%～50%，疼痛强度以中度和重度为主。5%的患者出现持续性疼痛，25%的患者疼痛会影响睡眠，约15%的患者手术后4年出现不能忍受的疼痛，甚至有7%的患者出现超过手术前的疼痛，40%的患者需要持续服用镇痛药物。其中NP的发生率是9%。THA患者CPSP发生率约27%，其中3%表现为持续性疼痛，22%的患者表示疼痛不能忍受，2%患者表示其疼痛程度超过关节置换前。NP发生率是6%。

手术引起组织损伤导致急性疼痛，大部分患者手术后都会逐渐恢复到正常状态，然而一部分患者却不幸地罹患CPSP甚至致残。手术（创伤）后发生发展为CPSP的易发因素多种多样，可以贯穿于术前、术中和术后的任何一个环节。Kai McGreevy等学者总结的术前、术中和术后CPSP的易发因素见图1-2。CPSP的易发因素尚无完全的定论，不同的研究、不同的样本、不同的手术、不同的医疗机构或者中心的研究有不同的易发因素。文献报道，胸科手术后CPSP的常见易发因素为女性、年轻人、弥散性伤害抑制控制作用（diffuse noxious inhibitory ntrol，DNIC）能力较差、手术范围、麻醉方法、术后急性疼痛和术后辅助治疗（放疗、化疗）；而乳癌手术后CPSP的发生可能与以下因素有关：年轻、肥胖、精神因素、是否伴随术前疼痛、手术和麻醉种类、术后辅助治疗（尤其是术后放疗），术后急性疼痛程度和淋巴水肿程度。每一手术类型或创伤后慢性疼痛（综合征）的易发因素将在以后章节详细论述，本节主要介绍常见的术前、术中和术后CPSP的易发因素。

目前大多数文献认为，年轻是发生CPSP的高危因素。术后急性疼痛是否与年龄相关文献报道不一。大多数文献认为老年人疼痛更轻，镇痛药物用量更少。而更多的文献认为，年轻人更易发生CPSP：Gartner（2009）、Macdonald（2005）、Poleshuck（2006）和Vilholm（2008）等报道乳腺手术后年轻人更易发生CPSP。Gartner R等关于乳腺癌的全国性问卷调查显示，年龄和性别是发生CPSP的高危因素，尤其对于保留乳腺的患者，并且对于年龄是18～39岁的女性患者发生CPSP的风险性高于60～69岁者。更有意思的是，与中度和重度疼痛相比，年龄与轻度疼痛的发生相关性更大。Ephraim PL等发现18～44岁截肢者CPSP的发生率几乎是55岁以上患者的两倍。van Gulik等2012年报道，心脏手术后年轻人更易发生CPSP。Bruce与Krukowski于2006年和Pinto等在2012年报道腹部手术后年轻人更易发生CPSP。Steegers等和Wildgaard等分别在2008年和2010年报道开胸手术后年轻人更易发生CPSP。彭志友等于2011年至2012年两年的1284例胸科手术患者回顾性随访，发现胸科手术后慢性疼痛发生率为24.9%，其中发生CPSP高危因素包括年轻人、女性、术前高血压、术后疼痛未应用患者自控镇痛（patientcontrolled analgesia，PCA）泵镇痛和术后引流管时间超过4天。当然，也有文献认为患者年龄与手术后CPSP的发生没有相关关系。2010年两篇文献中，Aasvang在斜疝手术和Puolakka等在骨科手术均未发现年龄与手术后CPSP的发生有关。

在动物实验也证实大鼠年龄与疼痛的关系。纵观一些基础实验，可能是因为不同年龄阶段会引发不同的炎症介质反应和（或）下行抑制系统反应。炎性因子或者趋化因子激活巨噬细胞到促炎状态的能力可能会随着年老而衰减，而年老大鼠的前脂肪细胞释放更多的TNF-α。由此可见，随着年龄的增加，炎症反应能力和免疫细胞对炎症反应的能力的改变是导致不同CPSP发生率的原因之一。

大多数文献认为女性更容易发生CPSP。女性患者手术后CPSP发生率的优势比（odds ratio，OR）为2。Puolakka在2010年的回顾性分析报道中，发现562例膝关节置换术后女性患者比男性更容易发生CPSP，并且中度～重度疼痛者更多。另一项3000例膝关节置换术患者，术后5年的回顾性分析与以上有同样的发现。女性胃肠手术后4年的回顾性调查中，Bruce和Krukowski等发现术后女性CPSP发生率更高，而且生活质量更差。在胸科手术术后CPSP的高危因素分析中，很多文献提及女性是高危因素之一。

虽有文献认为男女手术后CPSP的发生情况无差异，但到目前为止尚没有一篇文献提及男性患者手术后CPSP的发生率高于女性患者。一项1152例全髋关节置换术后12～18个月的随访发现，女性和男性患者手术后慢性疼痛、生活质量相似，但是每天疼痛或者持续疼痛的发生率女性为47.3%，而男性为33.6%。Steegers等胸科手术后的一项204例患者的回顾性调查中发现，术后2年女性并不是术后CPSP的易发因素。

女性术后更易发生CPSP，可能与性别对手术/创伤后免疫和应激反应不一样有关。55岁以下的男性和女性手术后可发现有不同水平的应激激素水平，女性可的松水平较男性更高，且女性的免疫/应激反应与慢性疼痛更相关。其中的机制有待于进一步探讨和研究。

应激不但影响着疼痛的发生发展，而且被认为与急性疼痛慢性化密切相关。大鼠注射内毒素不会引起后足痛觉过敏，但内毒素注射前24小时给予可的松会导致大鼠后足痛觉过敏；鞘内注射内毒素会导致后足大约4小时的痛觉过敏，但提前一天同时给予可的松大鼠后足的痛觉过敏会延长到24小时，同时脊髓IL-6、IL-1β明显升高。这些研究结果表明，术前应激或者应激激素可以通过影响中枢神经的炎症免疫系统从而延长疼痛持续时间。在其他的炎症介导的疼痛模型中，一些模拟人类的应激情景包括饥饿、缺水等情况同样能使得疼痛放大或延长。

心理因素显著影响患者术后急性疼痛和CPSP的发生。心理问题包括传统的焦虑和抑郁，以及目前提到的灾难化情绪（catastrophization）。抑郁性格更容易出现严重的术后急性疼痛，同时也大大增加了发生CPSP的风险。具有灾难化情绪或者灾难化性格的患者在面对疼痛时更容易放大疼痛的感受，同时感觉孤独无助。术前有明显的灾难化性格的患者，是术后急性疼痛强度的强烈的预测因子。2012年Theunissen发表的meta分析显示，灾难化性格在手术后CPSP的发生发展中具有明确的作用和关联。一项关于186例女性行子宫切除术术后CPSP的发生的高危因素研究发现：术前焦虑、灾难化性格较患者年龄和术前疼痛更具有预测作用。

术前肥胖、慢性疼痛、高血压、糖尿病等也被认为与手术后CPSP的发生发展有一定的关系。很多术前疾病（包括肥胖），是一种促炎症状态。脂肪组织富含多肽，如瘦素（leptin）。瘦素是一种神经炎性介质，一旦组织/神经损伤，它会起到促炎症作用从而有助于CPSP的发生发展。若术前存在神经病变，术后也更易发生CPSP。Rakel等发现，全膝关节置换发生重度手术后疼痛者常伴有严重的术前疼痛状态。动物实验证明，与非SNL模型（即非神经损伤模型）相比，SNL模型（结扎大鼠坐骨神经造成神经损伤）再应用FOR模型后发现其二相疼痛即慢性疼痛的发生率更高，疼痛程度更强。越来越多的临床文献也提示，在髋关节手术、膝关节手术、截肢手术、斜疝修补手术、子宫手术和剖宫产术，术前存在慢性疼痛（手术或者非手术部位），是手术后CPSP的高危因素。但是同一部位再次施行手术是否增加CPSP的发生临床观察结果不一。

术前有慢性疼痛肯定会影响手术后CPSP的产生，文献认为术前一段时间有慢性疼痛也会增加CPSP的发生，其机制可能与炎症因子反复刺激后的“疼痛记忆”有关。与手术区域无关的慢性疼痛可能导致潜在的疼痛过敏即痛觉敏化。在一项膝关节矫形手术中比较了先后两次行双侧膝关节置换术后疼痛的发生情况，发现第二次疼痛更剧烈。该项研究中两次膝关节置换手术方式、病种类型及患者术前疼痛状态均没有明显差异。因此，第二次更痛，其潜在的机制即是痛觉过敏，被这一临床现象所验证。这些患者的疼痛敏感性及调节功能发生改变，易于激惹术后疼痛调节功能及加剧切口处的急性疼痛。

基因遗传因素可以直接影响患者的疼痛感知，也可以通过影响炎症免疫反应而影响患者的术前状态从而间接地影响到CPSP的发生。文献报道，与急慢性疼痛发生的相关基因主要有μ1-阿片受体基因（opioid receptor-μ1 gene，OPRM1）、细胞色素P450（cytochrome P450 proteins，CYP）家族的CYP3A4和CYP2D6、白介素-1（IL-1）受体、儿茶酚胺-O-甲基转移酶（catechol-O-methyltransferase，COMT）、5-羟色胺受体、肾上腺素能受体、多巴胺受体及G蛋白偶联内向整流型钾通道亚单位、鸟苷三磷酸环水解酶（GTP cyclohydrolase，GCH1）、促炎症相关基因等。持续根性腰背痛的患者行椎间盘切除术后1年慢性疼痛的发生率与GCH1的单体型有关，表明其与手术后CPSP发生相关。Nissenbaum等发现CACNG2的单核苷酸多态性与乳腺切除术后CPSP发生密切相关。Ochroch等则发现90例开胸手术患者中，COMT、环氧化酶1（cyclooxygenase-1，COX-1）、环氧化酶2（COX-2）和瞬时感受器电位香草酸受体1（trannsient receptor potentialvanilloid 1，TRPV1）基因多态性与术后第3天疼痛无关；而OPRM1的rs634479、rs499796、rs548646、rs679987基因多态性与术后第3天疼痛相关。COMT的单核苷酸的多态性（single nucleotide polymorphisms，SNP）则与乳房切除术和乳房再造术术后慢性疼痛综合征的发生相关。Xiaodong Liu等于2015年在动物研究和临床观察发现手术后疼痛发生与野生型脊髓组织蛋白酶G（spinal cathepsin G，CTSG）基因表达有关。对429例高加索男性患者行疝切除术的患者随访观察，发现术后6个月12.8%的患者有中度和重度疼痛，其高危因素包括COMT的基因多态性、GCH1基因多态性和精神因素，曲线下面积为0.8～0.9之间，即有良好的预示。因此，如何对基因多态性的高危人群进行精准医疗和预防，是以后的研究方向和热点。

一项关于乳腺癌的全国性问卷调查显示，CPSP的发生与手术方式相关，虽然乳腺切除术和乳腺保留术患者术后CPSP发生率无明显差异，但乳腺切除术患者中度和重度疼痛的发生率更高。行腋淋巴结清扫术的患者CPSP发生率更高，与前哨淋巴结清扫相比中度和重度疼痛的发生率更高。另一项关于腹腔镜与开放性疝修补的前瞻性随机对照研究发现，在正常活动和剧烈运动时腹腔镜下疝修补术较开放性手术CPSP的发生率及严重程度均降低。不同术式CPSP发生率不同可能与神经损伤有关。上文乳腺癌手术患者中有58%出现感觉障碍，且感觉障碍的发生与年龄呈负相关。发生CPSP的患者65%伴感觉障碍，23%不伴感觉障碍，说明感觉障碍或神经损伤与CPSP发生呈正相关。除了神经损伤外，手术切口大小、部位、受伤组织深度、手术时间的长短、缝合线的选择均可能与CPSP的发生相关。

麻醉药物与术后急性疼痛及CPSP发生的关系还尚无定论。Cornett早在2008年通过基础研究发现，全身麻醉虽抑制中枢神经系统活性，诱导一个可逆转的意识不清，为外科各类手术提供条件，但也使得外周感受器受到刺激，TRPV ₁受体激活敏化，甚至更容易发生手术后慢性疼痛综合征。但是在临床，全身麻醉是否更易发生急性疼痛和慢性疼痛综合征尚无定论。以往有研究表明静脉麻醉与吸入麻醉对术后急性疼痛、CPSP的发生及术后吗啡的消耗并没有明显统计学差异。但最近，一些研究提出了不同的观点。在一项前瞻性随机化的研究中，与异丙酚/芬太尼麻醉相比，行输尿管手术的患者应用异氟烷/芬太尼麻醉术后更痛，吗啡消耗量更多。经腹腔镜下子宫切除术的日间手术女性，与七氟醚麻醉相比，异丙酚麻醉术后疼痛较轻。在一组214例行乳癌手术的女性患者，与七氟醚/瑞米芬太尼麻醉相比，异丙酚/瑞米芬太尼麻醉后有更低的术后疼痛评分和更少的术后吗啡消耗量。Humble等总结发现，两组患者胸科手术后急性疼痛程度无明显差异，但是与吸入麻醉相比，应用全凭静脉麻醉的胸科手术患者术后3个月（全凭静脉麻醉组为38.2%，吸入麻醉为56.5%， P=0.001）和6个月后（全凭静脉麻醉组为33.5%，吸入麻醉组为50.6%， P=0.002）的PTPS发生率更低，并且患者术后3个月和6个月时触诱发痛的发生率也是全凭静脉麻醉组更低。2012年，Song等也发现336例患者随机分为两组，术后6个月时异丙酚/瑞米芬太尼组患者的CPSP发生率明显低于七氟醚麻醉组（33.5%对50.6%， P=0.002）。由此可见，麻醉药物有可能影响着PTPS的发生发展。阿片类药物会引起痛觉过敏，因此很多文献研究围手术期阿片类药物用量对术后CPSP发生的影响。van Gulik等发现在120例心脏手术患者中，术后瑞米芬太尼使用量是术后12个月后随访发生CPSP的独立危险因素。

与全身麻醉相比，椎管内麻醉不仅能减轻术者术后疼痛程度而且可以改善其预后。Bouman EA等在一项硬膜外麻醉联合全身麻醉和单独应用全身麻醉行腹部手术的研究中发现，前者CPSP发生率是17.6%，后者是34%，两组有明显统计学差异。此外，前者术后生活质量评分也有明显优于后者。在一项子宫切除术的研究中也发现，椎管内麻醉较全身麻醉患者的CPSP发生率低。

手术后急性疼痛是预测CPSP的最主要因素。手术后急性疼痛是指手术区域或手术相关区域出现的疼痛、麻木、不适或感觉改变。一项关于乳腺癌的前瞻性队列研究，通过手术后急性疼痛预测术后4个月和9个月慢性疼痛的发生情况，结果显示，发生手术后急性疼痛的患者其术后4个月和9个月CPSP发生率均增加。类似结果也出现于一项关于创伤患者CPSP发生情况的研究中，即创伤后24小时内的疼痛强度与CPSP发生呈正相关。Powell R等调查疝修补术患者CPSP发生的风险因素，通过问卷形式调查术前、术后1周及术后4个月时的疼痛情况，发现术后1周疼痛控制不佳者其术后4个月慢性疼痛程度更加剧烈，从而进一步验证手术后急性疼痛与发生CPSP及其严重程度高度相关。

因此，推荐术后多模式镇痛方案以最大限度地减轻术后疼痛。尽管Deumens等认为，目前没有一项多中心随机前瞻性大样本研究能说明麻醉方法的干涉可以减少手术后CPSP的发生，但一些文献证实术后多模式镇痛可以减少其发生。多模式镇痛的主要目的是减缓手术损伤引起的外周敏化和中枢敏化，因此可应用局部麻醉药和非甾体类抗炎药等调节外周神经的免疫炎症反应；可在鞘内直接应用药物到达脊髓背角改变神经系统兴奋性；应用可乐定和抗抑郁药、氯胺酮、静脉输注利多卡因、应用普瑞巴林或者加巴喷丁以减轻脊髓疼痛放大机制。

辅助放疗也会增加CPSP的发生，但与放射范围及疼痛前强度无明显相关性。辅助化疗与疼痛的发生无明显相关性。乳腺癌手术方式与腋区、手臂和身体侧疼痛无明显相关性，然而腋淋巴结清扫增加了腋区和手臂疼痛发生的风险。

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