在肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）患者中高尿酸血症常见，而且可以见于各种原因引起的PAH患者群中。PAH患者血尿酸水平升高的机制尚不完全明确，传统的观点认为高尿酸血症是一种继发的现象，主要是局部组织缺血/缺氧和氧化应激的结果，但近期的研究结果显示也可能与其他因素有关，如高尿酸血症可能参与介导局部肺血管的收缩与重构，而成为一个潜在导致PAH的介质。

肺动脉高压是指在海平面静息状态下平均肺动脉压（mean pressure of pulmonary artery，mPAP）＞25mmHg（20～25mmHg为临界肺动脉高压，1mmHg=0.133kPa）或运动状态下mPAP＞30mmHg。PAH是一种复杂、涉及多个学科、极度恶性的进展性疾病，它可作为一种疾病独立存在，但更常见的是很多疾病进展到一定阶段的病理生理表现。其病因复杂，共同的表现为肺血管阻力增高，右心负荷增大，最终导致右心衰竭，甚至死亡。PAH是我国临床常见疾病，致残和致死率很高，是严重影响人民健康的重大卫生保健问题。

目前最新的PAH分类为2013年临床分类，将PAH分为五大类：①动脉性肺动脉高压[特发性肺动脉高压、遗传性肺动脉高压、药物和毒物所致肺动脉高压、疾病相关性肺动脉高压（如结缔组织病、HIV感染、先天性心脏病等）、新生儿持续性肺动脉高压]；②左心疾病所致肺动脉高压；③肺部疾病和（或）缺氧相关肺动脉高压；④慢性血栓栓塞性肺动脉高压；⑤不明机制或多种机制所致肺动脉高压。

特发性肺动脉高压（idiopathic pulmonary arterial hypertension，IPAH）是指原因不明的肺血管阻力增加引起持续性肺动脉压力升高，并排除其他引起肺动脉高压的继发性因素。IPAH是一种少见但潜在致死性疾病，以进行性肺动脉高压为特点，最终导致严重的右心功能不全，伴有低氧血症和显著的心输出量减少。

1.1999年日本学者Nagaya等人率先研究了IPAH与血尿酸水平的关系　当时，已有研究显示血尿酸水平可作为预测慢性心功能不全患者预后的血清标志物，Nagaya的研究则旨在关注血尿酸水平与IPAH的严重程度和预后的关系。作者于1980—1998年20年间共收集IPAH患者90例，其中男性35例、女性55例，一般为31±16岁。患者心功能分级（NYHA分级）Ⅱ级5例（6%），Ⅲ级72例（80%），Ⅳ级13例（14%），所有患者均进行了右心导管检查。为排除混杂因素的影响，排除了肾功能不全患者[血肌酐≥133μmol/L（1.5mg/dl）]。90例患者中无冠心病者，高血压2例，高脂血症3例，糖尿病1例，46例患者应用利尿剂。其中19例患者接受了不同的降肺动脉压药物治疗，19例患者在治疗前和治疗期间均行了右心导管检查。

结果显示：较之30例年龄匹配的对照组，IPAH组的血尿酸水平明显升高[（450±150）μmol/L vs（294±72）μmol/L， P＜0.001]；血尿酸升高的程度与NYHA分级的严重性呈正相关。作者以90例患者中位血尿酸水平[男性：534μmol/L（8.9mg/dl），女性：384μmol/L（6.4mg/dl）]为界将患者分为高尿酸血症组和低尿酸血症组。统计分析显示两组之间在年龄、性别、体表面积、血胆固醇、血甘油三酯、血糖方面没有差异，但高尿酸血症组的血肌酐水平高于低尿酸血症组。高尿酸血症组心率、总肺阻力、平均右房压均明显高于低尿酸血症组；高尿酸血症组心输出量和混合静脉血氧饱和度明显低于低尿酸血症组。高尿酸血症组更多的应用了呋塞米。相关因素分析显示血尿酸水平与IPAH患者心输出量呈负相关（ r=-0.52， P＜0.001），与总肺循环阻力呈正相关（ r=0.57， P＜0.001），但与心率、平均动脉压和肺毛细血管楔压无关。血尿酸水平与混合静脉氧饱和度呈负相关，与动脉血氧饱和度无关。血尿酸水平与氧输送呈显著负相关（ r=-0.54， P＜0.001）。多变量分析显示血尿酸水平与心输出量、血肌酐水平和性别相关。19例应用降肺动脉压药物治疗的患者中，治疗后总肺循环阻力[（22±6）Wood单位降至（17±7）Wood单位]和血尿酸水平均明显下降[（426±114）μmol/L降至（354±96）μmol/L]，二者存在明显的相关性。90例患者中位随诊31个月，53例患者死于心肺相关性疾病。多因素分析显示高尿酸血症是独立的IPAH预后不良危险因素。Kaplan-Meier生存曲线显示，IPAH患者群中，高尿酸血症患者的死亡率明显高于低尿酸血症者。该研究提示血尿酸水平与IPAH的严重程度相关，并且是IPAH预后不良的独立危险因素。作者分析在重症IPAH患者中，心输出量减少导致的组织低灌注和缺氧导致了尿酸生成的增多和排泄减少，从而导致IPAH患者血尿酸水平的上升。

2.美国卡罗拉多大学肺动脉高压中心Voelkel教授回顾分析了1991—1997年191例行右心导管检查的肺动脉高压患者的临床资料。191例患者中IPAH 99例，其他原因引起的肺动脉高压（secondary pulmonary hypertension，SPH）92例，包括结缔组织病23例，心脏疾病17例，肝脏疾病14例，肺栓塞11例，其他26例。结果显示：191例患者血尿酸水平的对数与平均肺动脉压（ r=0.41， P＜0.0001）和右房压（ r=0.486， P＜0.0001）密切相关。将IPAH和SPH分组统计，显示两组平均肺动脉压均与血尿酸水平对数均相关，而右房压，IPAH组与血尿酸水平对数相关（ r=0.642， P＜0.0001），SPH组则无关。99例IPAH血尿酸水平的相关性分析显示，尽管统计显示血肌酐水平和血胆红素水平与血尿酸水平均有关，但是血肌酐和血胆红素水平显然都不能解释右房压和血尿酸水平的密切关系。18例IPAH接受了静脉前列环素的治疗，治疗前和治疗中均进行了血尿酸水平的测定。结果显示，药物治疗可以改善患者的生存率。18例IPAH患者中11例在前列环素治疗过程中血尿酸水平下降。

作者在文章中指出，IPAH患者中血尿酸水平升高，在右房压升高的患者中则更为明显。本组资料显示在IPAH患者中，血尿酸水平与右房压的关系较SPH患者显著，可能由于SPH患者疾病进程相对缓慢，右心衰竭情况较IPAH少见。92例SPH患者中24例右房压＞10mmHg，而在99例IPAH患者中有42例患者右房压＞10mmHg。血尿酸水平和右房压的密切相关带来的问题就是，如果IPAH患者血尿酸的升高是右心衰竭的结果，那么低心输出量、肾脏低灌注和肝脏瘀血是否可以用来解释血尿酸水平的升高。本研究显示IPAH患者中血尿酸水平与血肌酐水平中度相关，但与心输出量无关，部分的高尿酸血症的IPAH患者并无血肌酐水平的上升，这表明肾小球滤过率的减少不能完全解释血尿酸水平的升高，但并不排除此因素的影响。肝脏瘀血在严重肺动脉高压患者中多见，可表现为血胆红素和转氨酶的升高，但本研究未发现右房压升高的IPAH患者存在肝功能异常。以上说明右心功能不全导致的心输出量减低和静脉系统瘀血并不能完全解释IPAH患者中的高尿酸血症。作者由此猜测IPAH患者尿酸的生成部位为缺血的肺组织或缺血的右心室，或二者兼而有之。

PAH是结缔组织病的一种危及生命的并发症，一旦发生PAH，提示预后不良。研究显示硬皮病所致的PAH，其预后比IPAH更差。结缔组织疾病相关肺动脉高压（connective tissue disease-pulmonary arterial hypertension，CTD-PAH）是临床并不少见的一种病理生理综合征，临床研究发现PAH可以继发于任何一种明确诊断的结缔组织病，但是不同的结缔组织病并发PAH的风险不同。CTD-PAH的发病机制尚不明确，可能与IPAH等其他类型的PAH发病机制有所不同，自身免疫和炎症过程可能参与CTD-PAH的发生。

作者收集了1995—2005年的CTD-PAH患者共96例，肺动脉高压依靠超声心动图诊断。所有患者均无左心疾病、栓塞性疾病、慢性阻塞性肺疾病和充血性心功能不全。6例患者因为肾功能不全或资料缺失被排除。90例患者以血尿酸水平282μmol/L（4.7mg/dl）为界分为两组，其中高尿酸血症组44人[≥282μmol/L（4.7mg/dl）]，低尿酸血症组46人。结果显示：基线水平两组在年龄、性别、是否存在间质性肺疾病、血沉、C反应蛋白水平和肺动脉收缩压方面没有差异。高尿酸血症组心功能分级（NYHA）高于低尿酸血症组（ P=0.01）。基线结果显示高尿酸血症组血肌酐水平更高，但未见统计学差异（ P=0.06）。在平均24.2个月的随诊过程中，共27例患者死亡，其中15例死于PAH。总死亡率：低尿酸血症组死亡7人（15.2%），高尿酸血症组死亡20人（45.4%），二者具有统计学差异（ P=0.002）。PAH相关死亡率：低尿酸血症组死亡3人（6.5%），高尿酸血症组死亡12人（27.2%），二者具有统计学差异（ P=0.009）。Cox回归统计显示：未校正时全因死亡率和PAH相关死亡率均与血尿酸水平升高相关，危险度分别为1.47（ P=0.002）和1.35（ P=0.09）。经年龄、性别、是否存在间质性肺疾病、血沉、C反应蛋白水平、肺动脉收缩压、治疗药物等因素校正后，仅全因死亡率与血尿酸水平相关，危险度为1.88（ P=0.002），PAH相关死亡率未显示统计学差异。研究结果显示CTD-PAH患者血尿酸水平升高，且与患者预后相关。血尿酸水平可成为预测CTD-PAH患者预后的指标。CTD-PAH患者血尿酸水平升高考虑与低氧和氧化应激有关。本研究的局限性在于它为一项回顾性调查，许多其他相关性指标如6分钟步行试验和其他生化标志物等未包括其中；另外以超声心动图来诊断PAH，可能存在不准确性。

一种以皮肤和内脏器官胶原纤维增生和硬化为特征的结缔组织疾病，8%～15%的患者可发生PAH。希腊学者Dimitroulas研究了系统性硬化症所致PAH与血尿酸水平的关系。作者共收集SSc患者66名。为尽可能排除其他混杂因素的影响，设置了较为严格的排除条件，包括：心肌病、左室射血分数＜55% 、中度以上的心脏瓣膜病、严重的间质性肺疾病（用力肺活量＜60%预计值）、高血压、肾功能不全[血肌酐＞72μmol/L（1.2mg/dl）]、吸烟等。所有患者均未应用利尿剂。肺动脉高压依靠超声心动图诊断，肺动脉收缩压≥40mmHg诊断肺动脉高压。结果显示：66例SSc患者24例存在肺动脉高压。合并PAH的SSc患者血尿酸水平[（306±126）μmol/L]高于无PAH患者[（252±54）μmol/L， P=0.04]。在合并PAH的患者中，血尿酸水平与6分钟步行试验距离呈负相关（ r=-0.51， P=0.01），而在无PAH的患者中，未发现这种相关性。该研究未发现血尿酸水平与血肌酐和肺脏功能相关。

荷兰学者Albada进行了一项旨在寻找儿童肺动脉高压患者治疗中的血清标志物的研究，用于评估疾病严重程度、预后和治疗反应。共收集29例患儿的资料，其中18例为IPAH，11例为左心疾病引起的PAH，中位年龄为7.0岁（0.1～17.3岁）。在中位随诊的30个月中（4～156个月），9例患者死亡。结果显示：血尿酸水平与年龄和性别相关，IPAH和继发PAH之间无差异。16个患者进行了有创性血流动力学监测，发现血尿酸水平与平均肺动脉压（ r=0.63， P=0.01）和肺血管阻力（ r=0.71， P=0.03）呈正相关，与心排指数（ r=-0.65， P=0.007）呈负相关。用肾小球滤过率校正后，上述相关性基本无差异（ r=0.66， P=0.08； r=0.69， P=0.03； r=-0.65， P=0.04）。用利尿剂应用校正后，上述相关性仍存在（ r=0.67， P=0.03； r=0.71， P=0.02； r=-0.71， P=0.01）。13例患儿接受了降肺动脉压药物治疗，患者在治疗前和治疗3个月后进行了血清标志物、WHO分级和6分钟步行试验测定，血尿酸水平在治疗前后未见明显下降。9例死亡患者分析，血尿酸水平升高提示预后不良（Cox回归分析： χ ²=5.93， P=0.015）。本研究结果提示血尿酸水平可反映儿童肺动脉高压的严重程度，高尿酸血症提示预后不良。

1.以色列学者Bendayan等人研究了血尿酸水平与PAH患者预后的关系　作者在1998—2001年收集了29例PAH患者。观察指标包括心功能分级（NYHA）、6分钟步行试验和血氧饱和度。部分患者进行了右心导管检查，未进行导管检查的患者（9例）应用超声心动图来进行诊断和随访。所有患者均进行血液检查，包括尿酸、血糖和肾功能。29例患者均接受了利尿剂和抗凝药的治疗。17例患者应用前列环素，12例患者应用钙通道阻滞剂。29例患者中女性25例，男性4例，平均年龄54.9岁（16～80岁），随访3年，8例死亡（27.5%）。29例患者血糖和肾功能均正常，16例患者存在高尿酸血症。统计结果显示：死亡患者的血尿酸水平明显高于生存组[528μmol/L vs 342μmol/L（8.8mg/dl vs 5.7mg/dl）， P=0.001]；血尿酸水平与NYHA分级呈显著正相关（ r=0.66， P＜0.001），血尿酸水平与6分钟步行试验结果呈负相关（ r=-0.35， P=0.03）。该研究未发现血尿酸水平与平均肺动脉压、心输出量、氧饱和度和年龄存在相关性，同时也未发现血尿酸水平与高血压和肺血管阻力相关。作者在文中分析认为，研究未发现外周血氧饱和度和血尿酸水平相关，可能源于患者缺氧主要存在于组织的水平。研究结论认为血尿酸水平可以作为一个严重PAH患者预后的重要参考指标。

2.2014年一位英国学者Neeraj Dhaun发表了一篇有关肺动脉高压患者应用选择性内皮素A拮抗剂西他生坦与血尿酸水平的关系的研究结果，研究数据来源于不同剂量西他生坦治疗肺动脉高压的多中心随机双盲安慰剂对照的药物临床观察试验（STRIDE-2）。试验自2003—2005年共入组245名肺动脉高压患者，其中特发性肺动脉高压145名，结缔组织病相关性肺动脉高压74名，先天性心脏病26名。为期18周的临床试验中让患者随机接受安慰剂、100mg或50mg西他生坦及非盲的波生坦（125mg每次，每日两次）治疗，结果显示各组血尿酸基线水平无明显差别，而血尿酸水平的升高与一年内死亡率及临床恶化明显相关；与应用安慰剂相比，无论应用100mg或50mg西他生坦及波生坦均可以降低血尿酸水平（ P＜0.05），降低的血尿酸水平与6分钟步行试验距离的增加相关（ P=0.0037）。研究结论是：内皮素受体拮抗剂可以降低肺动脉高压患者的血尿酸水平，同时改善肺动脉高压患者的生存率和运动耐力。将来还需要更多的临床研究来证实通过降低血尿酸水平来改善肺动脉高压患者预后的机制。

以上研究显示高尿酸血症在PAH患者中常见。多个病因导致的PAH中均可以观察到血尿酸水平的升高，包括特发性肺动脉高压和各种原因导致的继发性肺动脉高压，如先天性心脏病、结缔组织病、复发性静脉血栓栓塞症、溶血性疾病相关的肺动脉高压如镰刀细胞贫血等。另外研究显示血尿酸水平可以作为一个PAH预后的预测因子，合并高尿酸血症的PAH患者生存期明显短于不合并高尿酸血症的PAH患者。降低血尿酸水平是否可以延长PAH的生存期还需进一步研究。

PAH患者中发生高尿酸血症的机制尚不明确。目前研究最多的是组织缺血/缺氧和氧化应激。需要指出的是PAH患者多为继发性，其原发病就可能导致高尿酸血症。如地中海贫血、球形红细胞增多症、阵发性睡眠性血红蛋白尿等溶血性疾病相关PAH，破裂的红细胞释放腺苷脱氨酶使腺苷向尿酸途径代谢可使尿酸水平增高；与睡眠呼吸障碍相关的PAH患者，血尿酸升高可能反映间断反复的低氧血症和交感神经系统的激活；10%～15% PAH患者合并肾功能不全，肾功能不全患者由于肾脏分泌功能的丧失，常存在高尿酸血症。PAH患者如果合并其他基础疾病，如肥胖、血脂异常、高血压、冠心病等也可导致高尿酸血症，同时还不能忽视利尿剂等药物对尿酸水平的影响。因此在PAH中，众多机制均可导致血尿酸水平的升高。

上述研究显示，血尿酸水平可成为PAH患者预后的重要预测指标。多种机制可以解释高尿酸血症与PAH患者死亡率的相关性，如血尿酸水平能够反映局部或全身低氧的程度、是否存在肾功能不全、是否存在局部氧化应激等。尽管如此，近期的研究显示高尿酸血症很有可能作为一种介质参与PAH的形成。

内皮功能障碍对肺血管系统的调节和结构改变具有重要作用。尿酸是一种特殊的化合物，同时具有氧化和抗氧化作用。作为嘌呤核苷酸代谢产物，尿酸能中和各种氧化剂，如超氧负离子、羟基、过亚硝酸盐等，尿酸也能保护内皮细胞免受外源性氧化剂的损害。但目前研究发现尿酸对自由基的清除能力具有局限性。在一定情况下，它通过多种途径破坏机体氧化-还原平衡系统，导致机体处于氧化应激状态。尿酸生成关键酶黄嘌呤氧化脱氢酶也在此过程中发挥着重要作用。尿酸可能通过导致机体氧化应激作用增强，参与到冠心病、脑卒中、慢性心力衰竭等多种心脑血管疾病的发生和发展中。研究显示在慢性高尿酸血症时，尿酸水平与内皮功能障碍有关，如充血性心力衰竭、糖尿病、吸烟、睡眠呼吸障碍、无症状高尿酸血症等。在这些患者中应用别嘌醇降低血尿酸水平能改善内皮细胞功能。研究者把别嘌醇的益处归因于它能降低黄嘌呤氧化还原酶诱导的氧化反应。但近期的研究显示尿酸本身也可能引起内皮功能不全。

NO是介导血管舒张效应的重要活性氮基团，它对血管内皮系统起保护作用。NO信号通路是引起PAH的重要途径之一，内皮细胞分泌NO对静息状态的肺血管有舒张作用。NO由内皮细胞通过一氧化氮合成酶由精氨酸产生，通过复杂的途径，包括血管平滑肌细胞产生的环磷酸鸟苷（cGMP）使血管扩张。当把血管内皮细胞与生理浓度的尿酸一起孵育，显示出剂量依赖的NO产生减少。Khoslay研究发现高尿酸血症的小鼠血浆中硝酸盐与亚硝酸盐降低，这与内皮细胞功能不全和NO生成减少一致。Zharikov研究发现尿酸能够刺激肺内皮细胞中的精氨酸酶，该酶能够使局部左旋精氨酸的产生减少，而左旋精氨酸是产生NO所必需，因此尿酸会导致内皮细胞产生NO水平减低。

尿酸能够增加肾脏和血管内皮细胞上环加氧酶-2的表达，而后者可以导致血栓素的产生。尿酸也能够增加体内肾素的表达，在培养的血管平滑肌细胞中尿酸能刺激血管紧张素Ⅱ的生成和增加血管紧张素转化酶受体Ⅰ的表达。有报告显示尿酸升高能够增加心肌纤维细胞与血管平滑肌细胞内皮素-1的表达并且能够增加血清醛固酮水平。理论上这些作用能够增强低氧介导的肺动脉血管收缩。

最近一些新的研究显示低氧诱导的PAH与血清铁水平有关：输注铁能够钝化急性低氧导致的血管收缩反应，而降低铁的活性会增加血管收缩反应。目前已知尿酸能够与三价铁形成稳定的复合物，尿酸与铁的螯合作用可能是高尿酸血症引起PAH另外一个可能的潜在机制。

在高尿酸血症动物模型中，血清尿酸升高与动脉硬化性血管疾病相关，以血管壁中层增厚、血管平滑肌细胞增生、管腔狭窄为特征。应用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂降低尿酸水平能够阻止这些血管病变的发展。在对培养的血管平滑肌细胞进行的研究中显示尿酸能通过特殊的通道进入细胞，如尿酸盐转运蛋白（URAT1），然后与有丝分裂原活化蛋白激酶（p38和ERK）、核转录（NF-κB与AP-1）、血小板衍生生长因子（PDGFA和C）、血管收缩物质（COX-2诱导的血栓素）、氧化剂以及肾素血管紧张素系统中的成分（包括血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅱ受体1）结合。另外研究表明给予大鼠应用尿酸氧化酶抑制剂以快速升高大鼠的尿酸水平也能引起使肺动脉中膜增厚。这些研究提示尿酸可能是PAH血管重塑的危险因素。

尿酸被发现能够激活固有免疫和获得性免疫系统。尿酸能够刺激血管内皮细胞释放各种促炎分子，包括单核细胞趋化蛋白-1和C反应蛋白。在肺损伤试验中局部产生的尿酸能够通过IL-1β活化NALP3炎症复合体，进一步调节缺氧诱导因子-1（HIF-1α）介导的活化过程。尿酸诱导产生的促炎症细胞因子在PAH的血管重构中可能起到关键的作用。

总之，对于PAH患者经常合并高尿酸血症，而血尿酸升高可能单纯的反映了这些患者常常存在的组织缺血和氧化应激，但血尿酸升高在PAH的发病机制和进展可能具有次要的作用。上述研究表明尿酸可能具有促炎和收缩血管的作用以及直接引起血管重构。这些研究结果也使我们在治疗计划上有所考虑，如降低血尿酸水平，尤其是应用黄嘌呤氧化还原酶抑制剂，是否会对PAH患者获益。