摘要：结核分枝杆菌耐药性的出现及其在全球和我国不断加剧的趋势为结核病的预防和控制带来了严峻的挑战。同时疫苗和抗结核药物尤其是新药的开发严重滞后，导致我国目前治疗结核病的药物仍然是传统的一线抗结核药物和二线抗结核药物。虽然目前有部分抗结核新药已在国外上市，WHO也推荐了新的药物治疗方案来治疗敏感结核病和耐药结核病，但是这种更新的速度是远远不够的。因此对抗结核新药和药物靶点的研发需求显得愈加迫切，2016年国内的研究者们在抗结核新药和新药靶点的研究中取得了一定的进展和成果，发现一些抗结核候选新药和药物靶点。另外，对药物和宿主免疫系统本身的相互作用及中药在抗结核病方面也有一些研究和新的发现，现对其进行概括和综述。

关键词：抗结核药物；药物靶点；中药；免疫调节

2016年国内的抗结核药物和药物靶点研究进展，有亮点也有不足。对现有药物的作用机制和创新组合用药开展了研究工作，同时在新的药物靶点的研究中也有新的发现，对传统中药的抗结核和免疫调节作用继续开展研究工作，这对于临床治疗和结核病的预防控制都具有一定的指导意义，并由此发现了后续很多值得推进和重点关注的研究领域。

结核分枝杆菌rpoB突变株中突变位点分别为531（C-T）、526（C-G/T）和516（A-G/T）。研究表明531（C-T）位点突变株的MIC值为（576.0±29.3）µg/ml，均高于516（A-G/T）的（432.9±38.2）µg/ml和526（C-G/T）的（355.5±59.5）µg/ml（ P<0.05），基因芯片检测结核分枝杆菌rpoB基因突变株，结果发现基因突变与其耐药表型相关性较高，不同突变位点的结核杆分枝菌株对利福平的耐药程度有差异，这说明研究其基因突变位点可以为临床合理用药提供重要参考 ^［1］。

地塞米松在使用过程中会对结核性脑膜炎患者单核细胞TLR4/MyD88的信号通路表达产生影响。Toll样受体是固有免疫中一种重要的识别受体，其中TLR4分布于抗原递呈细胞，TLR4可以通过下游MyD88依赖途径进行信号传导。地塞米松对其会产生双向调节作用：可以诱导静息状态下的T细胞高表达TLR4，却抑制活化后T细胞的TLR4表达。周杰等 ^［2］研究表明抗结核治疗时联合使用地塞米松能显著提高治疗有效率，可能和TLR4-MyD88的信号传递通路的重要调节作用有关，显示地塞米松治疗结核性脑膜炎过程中可以发挥重要作用。另外袁秀丽等 ^［3］的研究表明苦参提取物在对耐多药结核分枝杆菌（MDR-TB）的治疗有重要作用，动物实验表明感染小鼠后，在小鼠实验模型中显示了重要的免疫功能调节作用，其可以同时提升MDR-TB感染小鼠的细胞免疫及体液免疫水平，具有明显的抗MDR-TB作用。另外，远高 ^［4］研究发现人工合成的多肽类药物-胸腺肽具有调节人体免疫功能的作用，在应用于复治涂阳肺结核患者的治疗中发现，胸腺肽能持续性刺激患者的前T淋巴细胞，使其不断重复分化、成熟这一过程，刺激人体产生和释放多种淋巴因子，可有效增强患者自身体质的免疫力及抵抗力，达到有效抑制肺结核患者感染、缓解感染症状的目的。

周涛等 ^［5］研究发现，通过同源建模方法，模拟结核分枝杆菌H37Rv来源的吲哚-3-甘油磷酸合成酶（IGPS）的结构，从化合物库中筛选能与IGPS有效结合的化合物，发现ATB26能与IGPS很好结合，并能在体外有效抑制H37Rv和临床分离的敏感和耐药菌株的生长，表明化合物ATB26是一个新型IGPS抑制剂，有望开发成为新型的抗结核药，也可作为新型抗结核药物开发的一个潜在靶点。

赵东岳等 ^［6］研究发现Rv3194c基因编码的是结核分枝杆菌的PDZ信号蛋白，含有PDZ结构域，PDZ结构域由3部分构成：PSD-95（post-synapticdensity-95），DLG（drosophilia tumor suppressorprotein diskslarge-1），ZO-1（the tight junction proteinzonula occludentes 1），富含PDZ结构域的蛋白通常是蛋白相互作用的“节点”。研究证实Rv3194c蛋白具有该结构域，该结构域功能的特殊性使其成为下一代药物的理想靶标；而且研究证实Rv3194c蛋白具有黏附素特性，其与透明质酸、硫酸软骨素和Ⅰ型胶原蛋白均有相互作用，很有可能作为研发新型抗结核药物的靶点蛋白。

THOMPSON等 ^［7］研究发现微生物合成生物素的过程中有可能会发现新的药物靶标，如生物素蛋白连接酶及其相关产物，这些都是合成通路中必不可少的关键分子；结核分枝杆菌需要由菌体进行生物素的全程合成，以维持其正常的功能和作用机制，合成过程中必须要通过生物素蛋白连接酶连接活性辅助因子而被激活。因此，生物素合成酶在结核杆菌代谢过程中起着至关重要的作用，对其的研究开发有可能成为新的抗结核药物靶点。

除了以上的研究工作，国内科学家通过抗菌药物的再修饰、天然产物筛选以及全新结构化合物的设计合成等工作，得到了20～30种结构类型的抗结核化合物，其中有部分新颖结构，并发现了一些具有前景的药物候选物。其中异烟肼类似物研究有优于异烟肼的表现；另外对贝达喹啉类似物、新喹啉嘧啶衍生物的研究也有不少进展；对乙胺丁醇衍生物的模拟研究发现可以提高药物的活性，对敏感菌和MDR-TB的疗效均有不同程度的提高 ^［8］。

姬粉芝 ^［9］报道了百令胶囊联合抗结核药物治疗肺结核的情况，肺结核患者均接受2HRZE/4HR抗结核方案的治疗方法，联合使用百令胶囊治疗，结果研究组肺结核吸收情况优于对照组，（明显吸收53.3%，吸收3.3%，无变化13.3%），百令胶囊联合抗结核药物治疗肺结核的疗效好，有一定的临床应用价值。王谦信等 ^［10］报道，用参麦地黄丸联合抗结核药物治疗肺结核合并糖尿病，取得良好的疗效，故建议对肺结核合并糖尿病在选择抗结核药物治疗和积极治疗糖尿病的同时，加服参麦地黄丸，以提高疗效。

楼俞等 ^［11］报道，白藜芦醇对抗结核药物致大鼠肝损伤中有保护作用，可显著改善血清肝生化指标，降低MDA（丙二醛）含量，增加SOD（超氧化物歧化酶）活性，改善大鼠肝损伤，这可能与其激活SIRT1（沉默信息调节因子1）、减轻氧化应激及抑制CHOP（增强子结合蛋白同源蛋白）的表达有关。张玲等 ^［12］报道了五酯片在肾移植术后含利福平抗结核治疗中的应用，五酯片作为肾移植术后抗结核治疗的辅助用药，既能保证含利福平的标准治疗方案的疗效，又能维持血他克莫司浓度稳定，降低急性排斥反应发生风险，并大幅减少他克莫司用量。

近一年国内的抗结核药物和药物靶点研究取得了长足进展，有亮点也有不足，后续还有很多值得推进和重点关注的研究领域。虽然已有新发现的抗结核药物作用机制以及候选药物靶点，对于临床治疗和用药具有一定的指导意义，但距离开发成新药，成功的应用于临床治疗结核病还任重道远。实践也证明了传统中药在调节人体免疫力对抗结核病中具有很好的作用和前景，因此未来的抗结核药物和药物靶点研究中应该给予重点关注。相信随着新靶点及新药物的研发，传统药物的优化以及从中药中寻求抗结核药物和免疫调节药物的使用，对结核病的预防和控制能力将会逐渐加强，尤其对临床治疗效果的提高更加会有促进作用。

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