戊型病毒性肝炎 （viral hepatitis E）是一种主要经粪-口途径传播的自限性急性病毒性肝炎，过去称为肠道传播的非甲非乙型肝炎。其病原体为戊型肝炎病毒 （HEV）。戊型肝炎的临床表现似甲型肝炎，但其黄疸前期更长，症状更重，并易出现瘀胆。

HEV旧称肠道传播的非甲非乙型病毒，曾归类于萼状病毒 （Caloicivirus）科，1983年首先由Balayan等用免疫电镜技术从粪便中检出，1989年Reyes等获得本病毒基因克隆，同年东京国际肝炎会议正式命名为HEV。归类于嗜肝病毒科 （hepeviridae）肝病毒属（hepevirus）。

已知HEV至少存在3个不同的株，即亚洲株、墨西哥株与美国株，且有流行株与散发株之分。HEV颗粒呈球形，直径平均32～34nm，无包膜，表面有锯齿状突起或缺失，形似杯状。本病毒不稳定，在4℃下保存或反复冻融易裂解，在碱性条件下较稳定。

HEV基因组为单股正链RNA，全长7600bp，可编码2400～2533个氨基酸，具有由150～200个腺苷酸组成的多聚A尾状结构 （polyA），分结构区与非结构区。有三个部分重叠的开放读码框 （ORF），第一个ORF最长，约5079个碱基对，编码病毒复制所需的依赖RNA的RNA聚合酶等非结构蛋白；第二个ORF位于第5147～7128bp之间，长1980bp，编码核壳蛋白；第三个ORF包含369个核苷酸，它的5′末端与第一个ORF重叠一个核苷酸，其余大部分与第二个ORF重叠，可能也参与编码部分核壳蛋白。HEV核苷酸序列差异很大，世界各地分离出的HEV同源性为76.5%～93.7%，中国株与缅甸株属同一型。墨西哥株与缅甸株同源性为77%。

HEV主要在肝细胞中复制，通过胆汁排出，其复制过程不完全清楚，其结构基因可能以亚基因转录体的形式表达。5′端非编码区可能在病毒的基因转录与表达中起作用。

目前已知人HEV基因型有8型，Ⅰ型以缅甸株为代表，Ⅱ型以墨西哥株为代表，Ⅲ型为美国株，该株又可分为US-1和US-2，Ⅳ型为中国株，Ⅴ～Ⅶ型为欧洲分离株，Ⅷ型为美洲的另一分离株。

感染者的病毒血症存在时间短，在临床症状明显之前就达到峰值，然后很快消失，HEV确定感染主要采用RT-PCR检测HEV RNA，病人和实验动物的粪便、胆汁、血清和肝匀浆中均可检到HEV RNA。人感染HEV后第22日血中就可检测到HEV RNA，并在黄疸前期持续存在，在第34日粪便中可查到HEV颗粒，黄疸期HEV RNA呈弱阳性，ALT高峰期血中HEV RNA转阴。国内在所发现的中和表位的基础上，研制出基于专利技术的3种高灵敏、高特异的新一代戊型肝炎免疫诊断试剂盒 （戊型肝炎IgM抗体、戊型肝炎IgG抗体、戊型肝炎总抗体）。所研制的戊型肝炎IgM抗体诊断试剂盒 （简称 “E2-IgM”）和戊型肝炎IgG抗体诊断试剂盒 （简称 “E2-IgG”）已在国内外得到广泛应用。

HEV在体外培养尚未成功，但能在实验动物体内传代，多种猴类如食蟹猴、恒河猴和黑猩猩对HEV易感，可作为实验动物模型。

本病传染源为戊型肝炎患者和隐性感染者。志愿者实验感染HEV后，28～45天 （发病前9天发病后8天）内可从粪便中检出HEV。发病前1～4天检出率最高，可达100%，病后13天为70%，以后逐渐下降，说明潜伏期末和急性期初传染性最强。隐性感染者多见于儿童。

戊型肝炎主要通过粪-口传播，常因饮水污染或食物污染造成暴发流行，偶也可通过输血感染。近年发现猪、野猪和鹿等动物亦可感染HEV，提示摄食感染动物肉可能感染。尚无垂直传播的报告。

人群对本病普遍易感，但以青壮年及孕妇最常见，有研究表明，HEV感染后免疫力不够持久，有再次发病的可能。最近研究提示戊型肝炎可能是一种自然疫源性疾病，动物可能是重要传染源，可能成为HEV的贮存宿主。

根据人群HEV感染率，全球可分为高流行区 （＞5%）、中流行区 （25%）、低流行区（＜2%），我国属高流行区。

戊型肝炎主要有以下4种流行模式：①水源型：是引起HEV大规模流行的主要模式，由水源污染所致；②食物型：由于食物被处于潜伏期的炊事员粪便污染导致戊型肝炎的流行；③接触型：戊型肝炎也可经日常生活接触传播，即使在水源型流行时，也有部分病例系日常生活接触传播；④输入型：于发病前2个月内曾到过戊型肝炎流行区。

本病有明显的季节性，水源型流行多发生于雨季或洪水后，一般多见于秋季。与甲型肝炎相比，戊型肝炎发病年龄偏大，主要见于青壮年和妊娠妇女。

HEV经口感染，由肠道循血运侵入肝脏复制，在肝细胞内增殖后，进入血液和胆汁，最后经粪便排出体外。HEV是否存在肝外复制尚不知。HEV进入人和实验动物体内后引起机体免疫应答，可产生特异性抗体，但滴度低，且在恢复期较快下降，说明该抗体不能中和病毒。采用免疫电镜技术 （IEV）观察实验动物肝组织偶可发现成熟的病毒颗粒散在于肝细胞胞质中，含病毒颗粒的肝细胞中有部分并未发生变性，因而认为HEV并不直接引起细胞损害，这一观点在病毒体外培养中亦得到证实。戊型肝炎的肝细胞损伤可能由细胞免疫引起，用实验动物恢复期血清抗-HEV IgG可以在感染初期的肝组织中检测到HEV抗原，抗原颗粒均匀分布于肝细胞胞质内，偶可见于库普弗细胞内，但在炎症细胞和胆管上皮细胞中未能检出。在HEV抗原相对集中区，肝细胞受损较明显，电镜观察可见淋巴细胞和受损肝细胞发生紧密接触。对含病毒抗原的肝细胞发动攻击的主要是CD8 ⁺的淋巴细胞 （CTL），自然杀伤细胞 （NK）细胞增多。HEV感染人体以后，临床上可表现为急性黄疸型肝炎、急性无黄疸型肝炎、淤胆型肝炎甚至重型肝炎，没有HEV引起慢性肝炎的报道。

戊型肝炎的病理变化在黄疸型和无黄疸型略有不同，黄疸型的病理特点是毛细胆管扩张、胆汁淤积、胆栓形成，上述改变造成肝细胞形成假腺样结构。肝细胞变性、坏死较少见。病毒感染的肝细胞周围可见大量淋巴细胞浸润，小叶和门脉区还有较多的多核细胞浸润。无黄疸型肝炎肝组织的病理学改变主要表现为门脉区炎症，有大量淋巴细胞浸润，肝细胞灶性坏死、气球样变、嗜酸性变以及凋亡小体形成。浸润的淋巴细胞以CD8 ⁺细胞为主，NK细胞浸润也常见。大多数戊型肝炎患者组织病理改变为重度损伤，大块和亚大块肝坏死也可见到。实验动物肝组织病理改变主要是以淋巴细胞浸润为主的坏死性炎症反应，出现较多的凋亡小体，而胆汁淤积现象和气球样变少见。

HEV感染后表现为急性肝炎或急性重型肝炎，症状酷似甲型肝炎，不呈慢性经过。潜伏期15～50天，平均6周 （较甲型肝炎的4周略长）。明显黄疸出现于发病后0～10日，AST及ALT同时达峰值，并可检出IgG及IgM型抗体。发病前后5周内血液与粪便中可用RT-PCR法检出HEV RNA。

人感染HEV后可表现为亚临床型和临床型，两者的比例约为45∶1。儿童感染多为亚临床型，成人则以临床型多见。绝大部分急性起病，包括急性黄疸型和急性无黄疸型肝炎，戊型肝炎临床表现与甲型肝炎相似，但黄疸前期更长、症状更重。此期持续约1～10日，主要表现为发热、乏力、厌油腻、纳差、恶心、呕吐、尿黄、肝大及血清氨基转移酶升高等，关节痛也较多见。与甲型肝炎一样，戊型肝炎也常在退热后出现黄疸，黄疸期约持续15～40日，此时巩膜、皮肤黄染，同时伴乏力、厌油腻、纳差及全身瘙痒、大便色淡等胆汁淤积症状，比甲型肝炎更重。本病为自限性疾病，多在发病后4～6周内症状消失，肝功能恢复正常，不会发展成慢性肝炎。少数患者呈急性重型肝炎和亚急性重型肝炎的临床经过。孕妇特别是妊娠晚期感染者病情较重，暴发性戊型肝炎发生率较高。

病死率高是本病的另一重要特征，最高可达12%。孕妇病死率明显高于其他人群，特别是怀孕第6～9个月，为10%～20%，最高达39%。我国新疆报道，妊娠早、中、晚期的孕妇病死率分别为15%、8.5%、21%，孕妇发病后常发生流产和死胎。戊型肝炎的主要死因依次为脑水肿 （33.5%）、肝肾综合征 （24.5%）、产后出血 （18.1%）、脑疝（12.3%）及上消化道出血 （11.6%）。

免疫电镜法为最早检测HEV感染的手段。在发病前9日至发病后8日，即可从病人的粪便、胆汁、肝匀浆组织中观察到HEV颗粒。此法敏感性差，特异性抗体来源有限及需用电镜等因素均使应用受到限制。

用RT-PCR法检测HEV RNA是确定HEV感染的金标准，病人和实验动物的粪便、胆汁、血清和肝匀浆中均可检出HEV RNA，被扩增的HEV RNA主要是其基因组的ORF1区和 （或）ORF2区序列，此法敏感性高，但操作和实验条件要求高，目前尚未作为常规。

采用免疫电镜或酶联免疫吸附法 （ELISA）检测粪便或胆汁中HEV Ag，用免疫荧光法可检测肝组织HEV抗原，但由于病毒颗粒等存在时间短，一般阳性率不高。

常用ELISA法检测抗HEV IgM及抗HEV IgG，有人认为，急性戊型肝炎时阳性率可达86.5%，恢复期持续时间较短，仅6.3%左右阳性。因此，用于戊型肝炎诊断时一次阳性即有意义；也有人认为部分戊型肝炎病人抗HEV持续时间较长，可达数年之久，而且正常人也可有10%以上的低滴度阳性，故只有滴度较高 （1∶40以上）或在病程中有动态变化 （抗HEV由阴转阳或滴度有4倍以上升高）时才有诊断意义。

目前亦可用6种HEV基因重组蛋白作为抗原，建立了蛋白印迹法 （WB），检测抗HEV IgM和抗HEV IgG以作为HEV感染的确证试验。灵敏性和特异性均很高，但操作较烦琐，至今尚未在临床推广应用。

流行病学、临床特点和常规实验室检查仅可作为临床诊断的参考。确诊须依赖特异性血清病原学检查，同时应排除HAV、HBV、HCV和其他病毒性肝炎。如具备急性肝炎的临床表现，同时血清抗HEV IgM或抗HEV IgG阳性或从粪便中检出HEV颗粒或HEV RNA者均可诊断为戊型肝炎。

本病主要需和甲型肝炎鉴别：甲型肝炎的潜伏期较短，临床表现稍轻，胆汁淤积症状没有戊型肝炎重，更重要的是血清或粪便检出HAV抗原、抗HAV或HAV RNA可资鉴别。

尚无针对HEV病毒的特效治疗，治疗原则以适当休息、合理营养为主，药物治疗为辅，应避免饮酒和应用对肝脏有损害的药物，用药宜简不宜繁。

应强调早期卧床休息，给予清淡、营养丰富的饮食，补充足够的维生素B和维生素C。进食过少及呕吐者，可给予10%葡萄糖1000～1500ml，酌情加入能量合剂及10%氯化钾，也可适当应用中药治疗，至症状明显减退，可逐步增加活动。初感染的急性黄疸型戊型肝炎患者，发病后2周临床症状消失，血清总胆红素在17.1μmol/L以下，ALT在正常值2倍以下时可以出院，出院后仍应休息1～3个月，恢复工作后定期复查1～3年。重型肝炎除一般治疗外，早期输入血浆、白蛋白，并积极防治各种并发症的发生，可以防止病情恶化。本病有下列因素之一者预后差：合并妊娠、老年患者、与HBV重叠感染。关于终止妊娠是否可以改变急性重症戊型肝炎的预后尚无统一认识。

尚无戊型肝炎疫苗真正应用于临床，有人认为人免疫球蛋白可能有预防HEV感染作用，后经实验观察证实，人免疫球蛋白对预防戊型肝炎无效。故目前的预防主要是以管理传染源和切断传播途径为主。

早期发现传染源并予以隔离，隔离期自发病之日算起共计2周。病人隔离以后对其居住、活动频繁地区尽早进行终末消毒。托幼机构发现有戊型肝炎后，除对病儿隔离治疗外，应对接触者进行45天医学观察。由于在戊型肝炎流行区和非流行区的动物体内均检测到了高水平的抗HEV抗体。推断动物可能是HEV的重要贮存宿主，如猪就是其中之一。因此，对动物的管理也很重要。

主要在于切断粪-口传播，应提高集体和个人卫生水平，养成餐前、便后洗手习惯，共用食具应消毒，实行分餐制，保护水源，加强食品、粪便管理等。

自1991年戊型肝炎病毒 （HEV）全基因测序完成后，给HEV的疫苗研究带来了希望。HEV基因组ORF ₂区编码的核衣壳蛋白和结构蛋白是疫苗研究的核心和焦点。该区有多个中和抗原表位，其中N端和C端各有一个区域免疫原性最强，含有强的IgG和IgM抗原表位。各种研究表明，许多抗原表位都是构象依赖性的，如果重组蛋白表达片段过长，则其抗原表位被掩盖，免疫原性丧失。能结合中和抗体的最小片段位于ORF ₂ 452～617个氨基酸，此片段不仅能够诱导产生中和抗体，并可与其他基因型HEV抗体产生交叉反应。因此可能是最理想的疫苗研制位点。

由于HEV ORF ₂编码病毒衣壳蛋白，中和抗体主要由ORF ₂蛋白诱导产生，因此目前HEV基因重组疫苗均选自ORF ₂区。但各实验室构建的ORF ₂基因片段长短不一，病毒的基因型也不同，结果也不尽相同。早期Purdy等用原核细胞表达的缅甸株ORF ₂ C端蛋白免疫食蟹、猴，然后用缅甸株攻击，动物获得保护，但用墨西哥株攻击时，仍发生感染，并产生病毒血症，但不发病。目前多数实验室是用真核细胞表达HEV重组蛋白，获得相对分子质量大小不一的产物，用其免疫实验动物后产生了不同的免疫效果。有学者将部分HEV ORF ₂插入杆状病毒载体，并在昆虫细胞中表达，获得少量分子量为58 000kD和大量分子量为50 000kD的蛋白产物，后者自我装配成空病毒样颗粒 （empty virus-like particles，VLPs），直径为23.7nm，略小于完整的HEV颗粒，但其免疫原性与完整的HEV类似，VLPs作为口服免疫原在不用佐剂的情况下分别以10～100mg免疫小鼠，共4次，结果显示可诱导产生血清抗HEV IgM抗体，21周内达高峰，4周后可检测到血清抗HEV IgG，并持续存在10周以上。VLPs口服方便，类似自然感染途径，对纯度要求低，且较安全，有一定的应用前景。

由GlaxoSmithKline以及Walter Reed Army Institute共同研发的重组疫苗在2000名尼泊尔战士的Ⅱ期临床实验中已取得成功，以三种不同剂量最终达到96%的有效率。然而对这个疫苗没能进行更深入的研究。一项超过100 000名中国人的Ⅲ期临床实验报道，重组HEV疫苗 （HEV 239）可以阻止94%～100%的急性戊型肝炎。这项疫苗是基于基因1型，由细菌细胞产生，包含吸附到0.8mg氢氧化铝上的30μg纯化的HEV抗原。目前的疫苗与任何明显的、意料之外的副作用不存在相关性，因此在怀孕的妇女中使用是安全的。这种疫苗只限于防止基因1型和4型的HEV感染，而其对于基因3型的有效性尚未明确。该疫苗还需要在特定的高危人群中进行更为深入的评估，例如晚期肝病或是处于免疫抑制状态的患者。同时也需要其他研究来明确能起到保护作用的HEV抗体滴度值及疫苗免疫后HEV抗体滴度的下降速度。2011年12月该疫苗在中国获批 （根据2012年1月15日ClinicalTrials.gov database）。截至目前仍未应用于临床。

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