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第一节 动物源性疾病与新发传染病的关系
(杨正时)
人与动物生活在同一个地球上,都是地球村的居民,彼此和谐共处,既是邻居,也是朋友。随着家庭宠物业的兴起,使越来越多的人有机会零距离地接触动物。据统计,在美国每天就有一亿人与动物直接接触,现在美国人口已达三亿,因此有1/3的美国人每天与动物打交道。世界各国各地区的情况也大体相似,中国也不例外。2006年1~10月,北京市因动物致伤已达113 167人。饲养宠物十分普遍,尤其养狗。2011年,北京市登记犬数量已超过95万头,尚有100万头左右没有登记,这样北京市犬只大约数量有200万头,现在可能更有新的增加。犬是人们的一种生产工具、生活伴侣。养犬也是人们的一种兴趣爱好,一种精神寄托。但是狗多了,狂犬病也随之而来。自20世纪50年代以来,我国人间狂犬病先后出现3次流行高峰。第一次高峰出现在20世纪50年代中期,年报告死亡数曾逾1900人。第二次高峰出现在80年代的初期,1981年全国狂犬病报告死亡7037人,为新中国成立以来报告死亡数量最高的年份。整个80年代,全国狂犬病疫情在高位波动,年报告死亡数均在4000人以上,年均报告死亡数达5537人。第三次高峰出现在21世纪初期,2007年达到高峰,当年全国报告死亡数达3300人。在此期间的2006年1~10月,北京市因动物致伤已达11316人次,卫生部公布2006年1~9月全国狂犬病发病累计数计2254例。自2008年起,我国狂犬病疫情出现持续回落,至2014年报告发病数下降至1000例以下。即使在狂犬病疫情下降的年份,但养犬过多引发的干扰与经济损失仍是巨大的。仅北京市因动物致伤接种狂犬病疫苗人数,2008年185 000人次,狂犬病死6人;2009年1~5月,81 287人;2010年30 000人,死亡9人;2011年1~8月,199 000人;1~11月,死亡6人;2012年1~5月,60 000人,全年死亡13人。
更为重要的是,人与动物间的密切程度已达到了人类不可能离开动物而生存的地步。动物关系到民生必需,动物为人类提供生活、生存必需的肉类、奶类、蛋类及其相应的制品。社会上错综的行业与数以万计的劳力已投入到与动物相关的庞大产业。养殖、运输、加工、清洁、销售、管理以及广大的消费人群,已涉及国民经济的多个领域,直接或间接地与动物及动物制品联系与接触,从而增加了人与动物间疾病传播的可能性。
一、zoonosis的概念
1.zoonosis的原始定义与讨论
鉴于动物与人的密切关系以及动物传染病对人类健康的威胁,联合国粮农组织 (FAO)与世界卫生组织 (WHO)成立了一个专家委员会,在20世纪50年代曾联合举行过两次会议,提出了zoonosis(复数为zoonoses)的概念,并于1966年12月举行了第三次会议,再次对zoonosis的有关问题进行讨论,并发表了第三次专题报告。
术语zoonosis是20世纪50年代由FAO/WHO创用的表示动物与人类疾病间关系的一个新的医学名词。它是由希腊字动物词根 (zoon)与疾病的词根 (osis)结合而成。因此,zoonosis的含义就是动物病。与一般常用的 “animal disease” (动物疾病)不同的是,FAO/WHO将zoonosis定义为在自然状态下,脊椎动物与人之间传播的疾病与感染。这个定义在若干年后,发现了一些问题,因此在第三次会议中曾经引起争议,认为定义包含的内容过宽,不仅包括人从动物获得的感染,也包含动物从人获得的感染。后者在理论上是可能的,但这属偶然,人作为传染源的意义不大,没有公共特殊重要性。此外,内容过宽的理由为定义中也包含有非感染源引起的疾病,例如毒素与中毒。专家委员会在1967年发布的第三次报告中承认定义中存在的缺陷和失误,但由于已被广泛采纳和应用,因此建议不再修改,将有关疾病 (zoonoses)以列表的形式予以公布,因此,在第三次报告中附有各类感染性疾病约100种。
2.zoonosis的注释与理解
zoonosis作为一个名称术语的词条,一定会被有关词典所收录。词典具有收集、确认新的词条的作用,并具有使其流通使用的功能。
zoonosis一词首先出现于1957年版的Funk&Wagnalls《新标准英语词典》中。该词典在1919—1957年的38年间共出版18版,是美国最大型与权威的综合性英语词典之一。该词典注释是:来自动物毒物而使人感染的疾病,如来自犬的狂犬病以及来自马的鼻疽等。
在美国各大小图书馆普遍陈列的另一本大型工具书 《Webster第三国际词典》,其1961年版中仍未收载zoonosis一词,在1964年版的 《动物学词典》中也未收载。在1967年版的另一本 《动物学词典》中虽也无zoonosis一词,但在1968年的编后补充中,增补了zoosis条目,注释为动物寄生物引起的疾病。但zoosis一词在以后出版的多种词典和医学、兽医学书籍中均未出现。可能是由于对zoonosis这一新词大家并不十分熟识,导致应用上的混乱。zoosis一词可能是误用所致,以后自行消失了。
20世纪80年代后,有关医学书籍与词典中出现开始频繁,引用zoonosis普遍增多,并有若干专著陆续出版,对zoonosis的注释也趋一致。所不同的是,1993年版 《Webster医学词典》注释为由较低等动物 (lower animal)传染于人的疾病。所谓较低等动物,在动物分类学上包括原生动物 (protozoa)、中间动物 (mesozoa,原生动物与腔肠动物中间的一种动物)、海绵 (sponges)、腔肠动物 (coelenterates)、扁虫 (flatworms)、圆虫(roundworms,包括蛔虫或任何圆体不分节的虫)、缓步类动物 (tardigrada)、环节动物(annelida)、 节肢动物 (arthropoda) 以及 rotifers、 priapuloida、 onychophoral、 nemertinea等。显然,这是不够全面,也不是主要的,因此,在1999年版中放弃了这种说法。《牛津比较医学》(1986)、《Webster词典》 (1994,1996)与 《医学词典》、 《百科医学词典》(1997)、《传染病百科全书》均注释为:zoonosis是从脊椎动物传染于人的感染性疾病。
国内 《新英汉词典》(上海,1978)是国内一本较大、较为流行而全面的词典,收载了zoonosis,但注释为寄生物病、寄生虫病,显然当时对zoonosis的理解尚停留在动物病阶段。较 《新英汉词典》出版稍早,在香港出版的 《新英汉医学大辞典》(1976)的注释为动物病、动物性病、寄生动物病,并进一步解释:动物身上的疾病,能传染给人类。这是十分准确的。《英华大词典》注释为:(可由脊椎动物传染的)传人动物病。这是十分确切的。因为明确了两个关键性解释,本质上是动物病,而且能传染于人。但国内更流行的说法是人兽共患病。作者认为,zoonosis含有4个基本要素:①动物;②动物传染病;③传染于人;④自然发生。
二、动物与人类传染病间关系模式
根据达尔文的进化论,人类来源于动物 (猿),也属于灵长类,而又从动物中分化出来,与非人灵长类 (non-human primates)有着根本的区别,但是共同的祖先以及在同一个地球家园中生活的密切关系,在疾病发生学上有着千丝万缕的联系。病原体表现出种属的特异性的同时,也存在着相互适应与遗传的突变,突破种属屏障而引起人的疾病。动物传染病和人类传染病的关系,作者采用以下几种模式表示。
1.动物传染病
仅在一定动物种属范围内发生病原的感染、传染和流行的疾病,在通常情况下不感染于人,如由猪瘟病毒 (hog cholera virus)引起的猪瘟 (swine fever), 由鸡传染性支气管炎病毒 (infectious bronchitis virus)引起的鸡传染性支气管炎。对于动物传染病的流行,赋予两个专有的英文术语:enzootic[意为地方性动物病 (的)]与epizootic[意为动物流行病 (的)],与人类传染病的endemic(地方病)、epidemic(流行病,流行;流行性的)相区别。随着经济的发展,边缘地区、山区、森林地区的开发,生态环境的改变,动物栖息地的干扰以及人类的迁移、人类接触野生动物的几率和频度的增加,使这种自闭式的动物流行病模式受到了严重挑战,加之感染病原对机体适应性的改变,为人类新的传染病的发生创造了条件。
2.人类传染病
仅在人类中发生感染与流行,不同人种间没有明显的差异,动物在自然条件下一般对人类病原不敏感,如由O1群或O139群霍乱弧菌引起的霍乱,由脑膜炎奈瑟菌在人群中引起的流行性脑脊髓膜炎。
3.人与动物共同的传染病
在这一类传染病中,动物与人,两者都从同样的来源中得到感染,或者人与动物间相互可以感染。Acha与Sgyfres称此为人与动物共同的传染病(communicable diseases common toman and animals),以与zoonosis相区别。泛美卫生组织(Pan American Health Organization)是WHO区域性机构,专门出版了他们的三卷著作,书名为 “ Zoonosesand Communicable DiseasesCommon to Man and Animals”,可见两者是有区别的。
1918—1919年的流感大流行被称为人类现代史上最大的瘟疫,造成的死亡总数估计2000万~5000万。一般认为这次流行于1918年4月首先在第一次世界大战中在法国作战的美国士兵中发生,以后迅速蔓延,波及全球。因此,其原始发源地是在美国东部。这次流行中死亡高度集中于健康的20~40岁青壮年。流感与肺炎死亡占总死亡数90%以上,“流感肺炎”是主要死因。当时虽然没有分离到病毒,但后来的血清学追溯,最可能是猪型流感病毒 (当时为H猪1N1,即现在的H1N1)。凡是经过1918—1919年大流行及以后几年流行的人,即约在1925年以前出生的人,大都具有猪型抗体,而在此以后出生的人则多为阴性。此外,兽医观察认为美国西部每年秋冬流行的猪流感是在1918—1919年以后才发生的,其病原猪型流感可能是由人传给猪的。1976年1~2月在美国新泽西州某兵营中再次发生猪型流感病毒引起的暴发也证实猪流感病毒在一定条件下确可引起人类流感。
1930年,流感病毒首次从猪体中分离出来,其病毒株A/swine/Iown/15/30(H1N1)成为猪甲型流感病毒典型H1N1世系的代表株。自1930年以来,典型H1N1猪流感病毒在北美、南美、欧洲和亚洲的猪群中循环。从1965年到20世纪80年代,在美国典型H1N1猪流感病毒,在抗原性和遗传学方面仍然高度保持一致。在20世纪90年代出现了典型H1N1病毒的抗原和基因突变株。最近研究表明早期的猪流感病毒与1918年人流感病毒在抗原性和遗传学方面密切相关。
其祖先病毒 (Progenitorvirus)是首先从猪传到人,还是从人传到猪的,一般认为1918年大流行时鸟流感病毒全基因先传给猪,与人流感病毒发生基因重配后,成为具有人流感病毒受体特性的突变株,再传给人。
2009年春季,墨西哥流感暴发,并很快传播至其邻邦美国与世界其他国家,病原是携带有H1N1亚型抗原的含有猪流感、禽流感和人流感三种流感病毒的脱氧核糖核酸基因片段的甲型流感病毒。H1N1亚型是常见引起重症流感的型别,也同样是1918年西班牙流感的亚型。但是这次引起墨西哥流感的病毒是具有猪流感病毒基因的杂交的新型流感病毒,流行开始时被称为 “猪流感”(swine influenza;swine-origin influenza)。2009年4月30日,世界卫生组织称为此次流行病毒主要在人间传播,尚无证据表明它在猪群内传播,或由猪向人传播。因此宣布不再使用 “猪流感”一词指代当前疫情,而开始使用A(H1N1)型流感,即甲型H1N1流感。
4.动物源性传染病
这是一类由脊椎动物传播到人的传染病,这就是zoonoses的真谛。这类传染病原本是动物传染病,是在自然界中动物相互间传染的流行病,动物在自然界保持感染流行中起着主要的作用,而人由于某种不当闯入了它们的循环之中,因此人仅仅是偶然宿主 (accidental host),也可能是终末宿主 (end host),甚至是死亡终末宿主(dead end host)。由于人类的这些传染病源于动物,因而作者建议命名为动物源性传染病,如由患狂犬病的病犬咬人后,人因感染了狂犬病病毒所致的人狂犬病。由鼠疫耶尔森菌引起的鼠疫,在大多数的情况下发生的是腺鼠疫,不引起人对人的传播,但在少数情况下发生了肺鼠疫,即可经空气引起人对人的传播。
兔热病病原土拉热弗朗西斯菌可通过多种途径感染人。土拉菌病 (Tularemia)也称兔热病 (Rabbit fever),更习惯地称野兔热 (Wild hare disease),是由土拉热弗朗西斯菌感染引起的人及多种动物的一种自然疫源性疾病。我国曾先后在内蒙古通辽地区、黑龙江、西藏、青海、甘肃及山东部分地区发现患者,从尾兔和蜱虫中分离到病原菌,说明在我国边疆省区和个别省份存在自然疫源地。根据毒力与生物活性的差异,土拉热菌有两个生物型变种:土热拉生物型 (F.tularensis biovar tularensis)或Jellison A型,具有瓜氨酸酰脲酶活性,发酵甘油,对人毒力强,常由蜱叮咬或接触病兔感染;另一个是古北区生物型(F.tularensis biovar palaearctica),也称旧世界变种或Jellison B型,无瓜氨酸酰脲酶活性,不发酵甘油,对人毒力较低,常因饮用污染水引起。生物性的分类不是在抗原的差异,而是基于病原菌的生化、毒力和生态学特征与其病情学 (nosography)。
根据在欧亚美三个大陆上分布的土拉热菌生物学性状的差异,划分了三个地理亚种和一个变种 (表1-3-1)。
表1-3-1 土拉热弗朗西丝菌地理分类
注:1.F.Tularensis horactica;2.F.Tularensis horactica japonica;3.F.Tularensis mediaasiatica;4.F.Tularensis neactica
从西方医学传入中国的时候起,近百年来,国内常将 “infectious diseases”译为传染病,并一直沿用迄今。中国现代传染病学奠基人之一戴自英教授认为宜译为感染性疾病,认为传染病常用 “communicable diseases” 或 “contagious diseases”两词,英文中又有“non-communicable infectious diseases”之称,即 “非传染的感染性疾病”,说明两者虽然均由微生物或寄生虫所致,但要领上是不同的,传染病具有特定含义,是感染病的一部分,戴自英为翁心华、潘孝彰、王岱明共同主编的巨著定名为 “现代感染病学”。这无疑是一个创举,作者也十分赞同,查阅了手头有关词典关于infection相关词的注释,以其中较为全面而简洁明确,版本较早而原始注释的医学辞典为例,列于表1-3-2。infection与相关词条均有传染与感染之意,从表1-3-2可见,把 “infectious diseases”译为感染性疾病也是十分适宜的。 “communicable”应理解为 “可传染的,有传染性的”,而 “contagious”具有接触传染的意义,相对更为专一。笔者体会,infection更着重于病原侵袭机体的过程,而communicable强调的是传染性、扩散与流行。Wehrle与Top在1981年即著 Communicable and Infectious Diseases一书,就说明了两者在要领上的差异。动物源性传染病是要表明源于动物而传染于人的概念,强调的是动物病原对人的可传染性和传染性。因此,笔者创用为 “animal-borne communicable diseases, ABCD”。
表1-3-2 infection与其相关词条的中文注释
(《新英汉医学大辞典》,香港,1976)
【动物源性传染病 (ABCD)与新发传染病及突发事件的关系】
Taylor和Woolhouse在2000年报告,在1709种已知对人致病的感染病原中,有832种(49%)来源于动物,包括近年新发生的传染病,病原包括病毒、朊毒体 (prions)、细菌、真菌、原虫和蠕虫。许多疾病具有突发性,而突发事件中73%的病原是来源于动物。
与动物有关的突发性公共卫生事件,均以突然暴发、迅速发病、病情凶险、病死率高(表1-3-3)为特点,有的扩散传播十分迅速,可引起社会恐慌与不安定。在当今形势下,与动物有关的传染病也可能成为生物战和生物恐怖的手段。由于生物武器具有毒性大、传染性强、感染后发病快、症状严重、病死率高、不易诊断和治疗的特点,特别是动物源性传染病病原,能使人畜感染发病,使多途径、快速、大面积传染,能持久有效地使施放地区长期存在有关昆虫和媒介动物,因而更受恐怖分子青睐。2001年 “9·11”恐怖袭击事件后,在美国出现以邮寄方式传播炭疽芽孢杆菌,引起人的感染。一度导致美国社会极大恐慌。
表1-3-3 高度致死的动物源性传染病
续表
注:①如未治疗的病死率;②住院病例病死率;③如有黄疸
来源于动物的突发传染病,在20世纪90年代以来相继出现,尚存来源于鼠类的Gunarito病毒引起的委内瑞拉出血热 (1991),汉坦病毒所致的呼吸综合征 (1993),Sibia病毒引起的巴西出血热 (1994);澳大利亚发现由Hendra病毒引起的脑炎 (1995);阿根廷的Ardes病毒出血热 (1996),高致病性禽流感病毒 (avian influenza virus) H5N1 引起的在中国香港发生的禽流感暴发 (1997);在美国由西尼罗病毒 (West Nile virus) 引起的西尼罗热 (1998),尼帕病毒 (Nipah virus)在马来西亚、新加坡引起的脑炎 (1999)。在20世纪以细菌为病因的传染病中,最为震惊的是1994年在印度苏特拉市发生的肺鼠疫暴发流行,本质上应属于传统传染病的新问题。在短短的10多天内,先后有1000多人住院,50人死亡,200万人口的城市有60万人逃离家园,社会秩序大乱。由于是经空气传播的肺鼠疫大面积流行,引起全球极大恐慌。
三、动物源性副黏液病毒所致新发传染病
在20世纪90年代,在澳大利亚和东南亚的马来半岛地区,接连不断地发生了数起以蝙蝠为天然贮存宿主,感染病畜发病而引起人的感染事件,特别是在马来西亚发生的尼帕病毒脑炎暴发,病情凶险,死亡人数众多,甚至引起世界的关注。当地政府为控制疫情,捕杀生猪50万头,严密的预防措施防止了人与人之间的传播。这三次暴发都是由副黏液病毒 (paramyxoviruses)引起的,副黏液病毒是负链,单链RNA病毒 (表1-3-4)。
表1-3-4 三个新的动物源性副黏液病毒 (paramyxoviruses)对人的感染
注: ∗根据生物安全性级别 (biosafety level,BSL)的国际分类
1.亨德拉病毒 (Hendra virus,HV)
HV感染在澳大利亚共发生3次。第一次事件发生于1994年9月,在澳大利亚昆士兰首府布里斯班 (Brisbane)郊区亨德拉镇 (Hendra)的一个马厩,一次急性呼吸道疾病暴发,14匹赛马死亡。一周后,一匹孕马住进马厩,一名马厩工人与一名驯马师发生流感样疾病,马厩工人于6周后完全康复,但驯马师于病后七天死亡。
第二次事件发生于1994年10月,来自麦凯 (Mackay)的一名农场工人在布里斯班死亡。患者生前住在种马场,并经常协助兽医外科治疗马病。1994年8月,在协助兽医解剖两匹分别死于急性呼吸道疾病和快速发作神经系统症状的马后,在很短时间内发生脑膜炎。两匹马的回顾诊断为亨德拉病毒感染。患者在完全康复后13个月期间没有任何症状,但13个月后突然发病死亡。研究认为,在原发病后病毒进入潜伏状态,而后病毒复活,重新活跃导致死亡。
第三次是1999年1月,在昆士兰的凯姆斯 (Cairms),累及一匹母马死亡,同一马场的伴马没有临床症状或感染的血清学证据,没有人的感染。
第一次与第二次享德拉病毒感染事件,相隔一个月,两地相距1100公里,彼此间没有流行病学联系。在马群及家场其他动物和40多种昆士兰的野生动物中,均未发现享德拉病毒感染的证据。但在昆士兰的若干种果蝠 (fruit bat)中检测到亨德拉病毒的抗体,其中包括飞狐 (flying foxes),从一只果蝠中分离到病毒,与从马和人中分离到的病毒没有区别。
飞狐并不是狐狸,由于与一般蝙蝠相比体形较大,可与小型狐狸有得一比,因此也称狐蝠,它与蝙蝠同属于哺乳动物纲下的翼手目。翼手目大约有1000个物种,分为小蝙蝠亚目和大蝙蝠亚目。小蝙蝠亚目的成员就是我们俗称的蝙蝠,它们会使用回声定位,主要的捕食对象是昆虫。
大蝙蝠亚目下只有一个科,那就是狐蝠科,包括173个种,所有狐蝠均会使用回声定位,食物来源主要是水果,其中59种狐蝠体形特别巨大,于是又被称为飞狐。狐蝠形态多样,大小不等,栖息于树上或洞中,因为其翼格外发达,它们可进行长距离飞行,有的飞行距离可达2000公里。因此,第一次与第二次这两次亨德拉病毒感染事件中,可能是由蝙蝠联系的。对果蝠的天然或实验室感染的观察,大多数蝙蝠呈亚临床感染状态,因而更支持果蝠是亨德拉病毒天然贮存宿主的观点。
马是如何被蝙蝠所携带的病毒感染的呢?一般分析认为是马吃了污染了病毒的牧草饲料所致。牧草及其他饲料通常贮存于库房内,库房通常较为高大、简易、通风,库房顶部常有蝙蝠栖息,常有蝙蝠尿液、粪便,在生育时常将感染的胎盘等组织散落其上,特别是新近的排泄物更具强的感染力。笔者怀疑可能也与蝙蝠身上寄生的蜱有关,有关的主要是全环硬蜱,蜱经常袭击蝙蝠,被蜱袭击的蝙蝠占当地种群数量的5%~10%。澳大利亚自南美引进一种名为 “野生烟草”的灌木后,这种灌木在每年春季会产出鲜美的浆果,于是在产果季节蝙蝠降低了觅食高度,从果树的顶端下降到地面的灌木丛。全环硬蜱平时在地面生活,春季也会顺着灌木丛爬到较高的地方,当遇到下来觅食的狐蝠时就去叮咬,特别是 “野生烟草”产果的季节正好是雌性狐蝠产仔的季节。蜱常是多种立克次体病和病毒病的中间媒介,全环硬蜱在亨德拉病毒感染过程中是否充当媒介的作用是值得进一步研究的。
在对广泛的动物实验研究后,发现马是人类亨德拉病毒感染的主要来源。所报告的有关发病人员,每一个都与马有广泛接触。特别是驯马师,在照料已无力进食的马时,将他擦伤的手和手臂试图喂饲时,接触到马的鼻涕。在第二个事件中的农场工人,照料病马,在没有眼镜、面罩或防护眼镜的情况下,协助马尸解剖。对此一时间内喂马或照料病马或参与有关马尸解剖的22个人以及居住在马厩附近的有关的110多人进行检测都没有发现感染的证据,这些资料表明感染从马传染到人不是极其有效力的,必须有极其密切的接触。实验室研究表明,感染马的尿和唾液在疾病传播上十分重要,而呼吸道传播似乎较少,人人的传播还未有记载,家畜之间、护理人员也未见传染。
在副黏病毒科 (Paramyxoviridae)的副黏液病毒亚科 (Paramyxovirimae)中,在原有呼吸道病毒属、麻疹病毒属和腮腺炎病毒属外,近年增加了亨德拉尼帕病毒属 ( Henipavirus),包含有亨德拉病毒和尼帕病毒。这两个病毒的保存宿主都是 Preropus属的果蝠,都发生于昆士芝和新威尔士的沿海。
2008年7月初,在昆士芝、布里斯班的马区中暴发亨德拉病毒感染。在对病马作检疫后,有2人发病。一名是兽医师,男性,33岁;另一名是21岁女性,兽医护士。与以往暴发相比较,最显著的症状是脑炎,而呼吸道症状其次。在9~16天的潜伏期后,由流感样疾病逐渐发展到脑炎。两个病人均有给予利巴韦林 (ribavirin)治疗。静脉内注射后,基础血清 (basal serum)和脑脊液水平是10~13mg/L,口服后是6mg/L(90%抑制浓度是64mg/L)。两个病人都曾暴露于病马。兽医临床工作人员暴露于感染马后的发病率是10%。从这次暴发中一病毒分离株显示与同时发生的分离物间有遗传的基因差异。但与以往暴发的分离物相比,其关系较更远一些。新出现的亨德拉病毒无疑是对医学、兽医学和公共卫生的挑战。
2.曼纳格尔病毒 (Menangle virus,MenV)
在1997年4月中旬到9月初,在澳大利亚新南威尔士的一个猪场,发现母猪产仔率下降,畸形仔猪、干仔的比例增加,但仍产仔猪,偶有流产。患病仔猪头面部和脊柱不正常,脑和脊髓退化,从若干患病仔猪的脑、心和肺标本中分离到一个新的副黏液病毒。从没有患病的不同年龄段的仔猪采集到的血清标本中,95%以上含有高效价的该病毒的中和抗体。也从两个其他猪场的猪血清中检测到感染MV的证据,但从不是澳大利亚地区的若干猪场中所收集的血清中没有这种抗体。
新病毒分离后对与患病仔猪接触过的一些人群的血清进行中和抗体的测定,包括病猪猪场和两个有关猪场的工作人员、屠宰场工人、研究者和兽医。两名工人分别来自病猪猪场和另一个有关猪场,血清显示高效价的中和抗体。在猪病暴发时,这两名工人相随有流感样疾病,当时也未发现其他有关原因,因此归结于MenV感染。
在距发病猪场200米内栖息着一大群落的果蝠,若干蝙蝠的血清中存在MenV的抗体。另外,在暴发前的1996年,从距猪场24公里的果蝠群落收集保存的血清样品中也检出有抗体。从猪场附近收集的多种野生动物和家养动物,包括牛、羊、鸟、鼠、野猫和犬,其血清对此病毒阴性。因此,果蝠可能是MenV主要的贮存宿主。
与病猪的密切接触是MenV传播到人的主要模式,病猪场中患病者曾参与仔猪的接生,羊水和血清曾溅到脸上、手和前臂,也曾有小的创伤。另一个工人曾作仔猪的尸体解剖,没有戴眼镜和防护面罩,他经常会接触到猪的分泌物,如尿和粪便,在发病前一周,他曾接收过从病猪猪场运送来的猪群。
病毒学鉴定此为一种新的动物源性副黏液病毒 (zoonotic paramyxoviruses)归于腮腺炎病毒属。
3.尼帕病毒 (Nipah virus)脑炎暴发
1998—1999年间,马来西亚发生了一次严重脑炎暴发,始于1998年10月,在马来西亚怡保 (Ipoh)附近。由于猪的供运,传播到南端,85%暴发脑炎发生在Negeri Sembilam州的Bukit Pelandok区,是一个养猪场重点区,在新加坡屠宰工人将从马来西亚疾病暴发区进口的猪屠宰,所有屠宰工人全部发病。
在马来西亚和新加坡总共发生276个患者,死亡106例,均经实验室证实为尼帕病毒,病死率为38%。成年男性华人和印度人,主要参与猪场工作,占3/4以上病例。尚有屠宰工人、兽医以及为控制疫情参与工作的军人。
由于NV与HV之间的相似性,监测NV天然贮存宿主的重点放在蝙蝠上。曾近猪场的四周搜寻蝙蝠,捕获到属于四个不同种的果蝠和一食虫蝙蝠,共21只,使用细胞培养和RNA增扩技术,但没有成功,从蝙蝠的血清中没有检测到病毒。与猪直接密切接触是人感染NV的主要来源。病猪在上、下呼吸道有广泛感染气管炎、支气管炎、间质性肺炎和粗喘是显著的临床特征,在肾脏中见到小血管的血管炎,并可在肾小管细胞中检测到病毒抗原。呼吸道分泌物和病猪的尿可能引起猪与猪之间以及猪对人的传播。在实验研究中,猪与猪之间的传播是通过口腔和非接触暴露两种方式,在流行病学研究中,与猪密切接触的活动,如协助产仔、医治病猪和屠宰是人感染的最大危险。在NV感染猪场与附近家场的其他动物的血清学研究表明,犬和猫有感染的证据。IHC染色在感染的犬和猫的肾小球中能发现NV,病毒能从实验犬的尿中分离到,因此通过接触病犬、病猫这两种动物的尿而被传染的可能性也是存在的。在临床病例中,也发现某些患者没有直接接触过猪,而另一些则报告曾接触过不明原因死亡的犬。NV是经患者的呼吸道分泌物和尿排出,由于对护理人员采用万无一失的预防措施,所以在这次暴发中尚没有发现人-人的传播依据。
四、人类免疫缺陷病毒 (HIV)来源于猿猴
1.HIV-1与HIV-2
1981年在美国的同性恋中间首先发现了获得性免疫缺陷综合征(acquired immunodeficiency syndrome,AIDS),以AIDS的译音,简称艾滋病 (1983年)。法国巴斯德研究院的Lac Montagnier等首次从一例慢性 (淋巴结病综合征)的男性同性恋患者血液中分离到一株新的反转录病毒 (retrovirus),命名为淋巴结病相关病毒 (lymphadenopathy associated virus,LAV)。1984年5月美国国立癌肿研究所Robert Gallo等从一名AIDS患者外周血T细胞分离出相似的反转录病毒,命名为嗜人T淋巴细胞病毒Ⅲ型(human T-cell lymphotropic virusⅢ,HTLV-Ⅲ)。1986年,国际微生物学会及国际病毒分类委员会将LAV和HTLV-Ⅲ统一命名为人类免疫缺陷病毒 (human immunodeficiency virus, HIV)。
1986年1月,Clavel从一西非性工作者中分离到一种反转录病毒,同样可引起类似HIV所致艾滋病的临床表现和流行病学特征,不过临床症状较轻,病死率也低。于是将分离到的病毒称为HIV-2,而由法国、美国分离的原先确定的HIV,称为HIV-1。HIV-1是引起全球艾滋病蔓延的主要毒株,HIV-2仅在西非呈地区性流行。
2.与免疫缺陷有关的病毒
HIV为RNA病毒,归属于反转录科 (Retroviridae)。该种病毒大体上可以分为两大群。一群中的大部分病毒能引起禽、鼠、猫、猴、牛和人的白血病,与人关系较密切的有嗜人T淋巴细胞病毒1型 (human T-cell lymphotropic virus 1,HTLV-1)和HTLV-2,这两种病毒可引起人的白血病,因此也称人T细胞白血病病毒(human T-cell leukemia virus)。虽然它们与HIV同为反转录科,传播途径十分相似,但临床表现不一,致病机制也不同,引起人类白血病的HTLV-1和HTLV-2潜伏期长,可达20~30年之久。另一群则称为慢病毒 (lentiviruses),在这一群中除了引起人艾滋病的HIV-1、HIV-2外,尚有能引起多种动物慢性病的病毒,包括:visna/maedi病毒,引起绵羊的脑慢性炎症及单核细胞浸润;山羊关节炎脑炎病毒 (caprine arthritis-encephalitis virus), 引起山羊慢性关节炎及脑炎;马传染性贫血病毒 (equine infectious anemia virus),引起马的溶血性贫血。另外,还有动物的免疫缺陷病病毒,其中有:猫免疫缺陷病毒 (feline immunodeficiency virus),引起猫的慢性淋巴结增生、恶病质、免疫力下降,对条件致病菌易感性增加;牛免疫缺陷病毒 (bovine immunodeficiency virus),引起牛的淋巴结增生、恶病质、脑炎。与上述猫、牛免疫缺陷病毒引起猫、牛慢性病不同的是,猿猴免疫缺陷病毒 (simian immunodeficiency virus,SIV)所引起的病症更相似于人,引起免疫缺陷病、脑炎。在文献中也有将SIV称为猴免疫缺陷病毒的, “simian”与猴 (monkey)在分类学上有差异,“simian”主要是指猿、猿猴,尤指类人猿,由于猴也与免疫缺陷病有关,因此作者建议称猿猴免疫缺陷病病毒,或非人灵长类慢病毒 (nonhuman primates lentiviruses)。
目前已从多种猿猴中分离到至少有6种SIV,从分离的动物来予以命名:从非洲绿猴(African greenmonkey)分离的SIV AGM,再以分离个体的代表性毒株予以标记,如SIV AGM 677、SIV AGM 155、 SIV AGM 3, SIV AGM TYO等;从狒狒 (mandrill)分离的SIV MND;从sykes中分离的SIV SYK;从恒河猴 (rhesusmacaque)分离的SIV MAC;从乌黑白眉猴 (sooty mangabey)分离的SIV SM;以及从大猩猩 (chimpanzee)分离的SIV CPZ等。
3.HIV的亚型
HIV具有高度的变异性,这是它的最显著的特征,其变异率比DNA病毒高100万倍。HIV感染者体内每天会产生至少上亿的变异病毒,不同变异株之间的差异可达10%~15%,因此在传播流行过程中可产生许多具有相对独立的基因序列特性的群。HIV-1有三个群 (groups):M群,是主要的,是全世界AIDS最常见的感染群;O群 (分离体),原发现于喀麦隆、加蓬和法国的一个相对少见的群;N群,第一次是在一个喀麦隆的AIDS女患者确诊,仅仅存在于一些病例中。M群由9个亚型 (subtypes)组成,标记为A、B、C、D、F、G、H、J和 K以及循环重组形 (circulating recombinant forms,CRFs)。 CRFs AE在东南亚占优势,AG来自西非和中非。A与F亚型进一步分为A1、A2和F1、F2。全球亚型A占27%,B占12.3%,C占47.2%,D占5.3%,E占3.2%,其他(F、G、H、J、N、T)占5%。各亚型在全球范围内形成一定的地区性分布,B型为主的有美国、南美洲、欧洲、澳大利亚与中国。东南亚为E+B型,印度主要为C型,俄国A型为主,非洲地区为C型、A型与D型。泰国B亚型47.5%,C亚型34.3%。我国以B型为主,但其他亚型多,说明我国AIDS进入的渠道可能较为多样。各亚型患者临床表现没有差别,但各亚型之间和基因差异率是20%~35%,亚型内也达7%~20%,而O亚型与A~H亚型间的差异率则高达50%以上。
4.艾滋病的起源
艾滋病自1981年发现迄今36年间,传遍全球。这是一场没有硝烟的战争,一股势不可当的社会暗夜,每天都在吞噬着人的生命,它突破了自然屏障阻挡,突破了国界和地域,突破了种族和肤色,突破了宗教与信仰,也突破了政治与制度,人类面临着深重的灾难。AIDS来自何方?源头在哪里?它来自非洲,它从森林走来,来自人类祖先的后代——猿猴。
在第一例艾滋病被确诊为免疫缺陷病后,自1983年从艾滋病患者血液中分离到免疫缺陷病毒后,人们就很快联想到在动物身上已发现的动物免疫缺陷病毒,就想到了动物来源的可能性。1985年,用免疫印迹技术检测西非性工作者血液时发现,在她们血液中存在的有关HIV-1的抗体,低于对猿猴免疫缺陷病毒蛋白质的反应。对这一结果的进一步分析与研究,最终导致了HIV-2的发现与HIV-2病毒的分离,HIV-2在遗传学上对SIV的关系比对HIV-1更为密切。灵长类 (包括人)的慢病毒的种系发育分析表明,HIV-2多株毒株的样本与来自乌黑白眉猴 (sootymangabey)的SIV SM极其接近。因此,乌黑白眉猴被认为是在西非呈地区性流行,从西非人群中分离的HIV-2病毒的感染源,而HIV-1则来自大猩猩 (chimpanzee.CPZ) Pan froglodytes。猴分布范围较广,而Pan froglodytes仅限于赤道西非,在这个地区存在HIV-1的三个亚型,主要是M亚型,尚有O亚型与N亚型。法国等国科学家曾在喀麦隆南部野生大猩猩群中发现了一种与人类艾滋病病毒HIV-1的O亚型非常接近的猿类艾滋病病毒。喀麦隆的地理位置正处于图12中大猩猩Pan froglodytes生活的范围内。这些携带病毒的大猩猩生活区域相距400多公里,这说明大猩猩中这种病毒的流行很可能相当广泛,报道认为,由于该地区有猎食大猩猩的习惯,因此这种病毒对人类健康的威胁不可忽视。正像上述报道的那样,西非人有食猴肉的风俗,猴子在当地也当作宠物饲养、玩耍。在密切接触和宰杀过程中,病猴血液中的病毒很容易通过小创面进入人体而感染。科学家们相信,在20世纪30年代,HIV被引入人群,由于现代文明和旅游业的发展,许多旅游者进入雨林地区,而增长的人口又从林区迁移到城市,人口的相互流动促进了艾滋病的发展,许多患者到过西非,与西非人性接触后成为病毒携带者,而后又向世界各地传播,20世纪80年代初进入现代化的美国。
经查证,第一例带有HIV的人或AIDS患者已被证实是刚果民主共和国 (原扎伊尔现简称为刚果 (金))的班图人,在20世纪90年代末,对非洲若干贮存的血浆标本进行检测时,发现对HIV-1阳性。另外,一个挪威海员与他的家庭在20世纪60年代末发病,对那时采取的血样作了全新检查,所有的样品HIV都阳性,他们均在1976年死去。作为未知病因列在死亡名单上的一个圣路易斯少年,1968年在市医院住院,表现出的症状为现在已知的HIV感染,他的贮存血样试验阳性。这个病例是特殊的,他说没有去过美国以外的其他地方。从病历上得知,他曾是 “色情行业” (sex industry)的一名性服务者。因此,也可能艾滋病比我们想象的更早地来到了人间。
整理文献,将全球常见的动物源性传染病按细菌病、真菌病、立克次体病、原虫寄生虫病、吸虫寄生虫病、绦虫寄生虫病、线虫寄生虫病与病毒病做一动物源性传染病目录,见以下附录。
附录:全球常见的动物源性传染病
1.细菌病
鼠疫 (plague)
布氏菌病 (brucellosis)
兔热病 (tularemia)
鼻疽 (glanders)
类鼻疽 (melioidosis)
炭疽 (anthrax)
钩端螺旋体病 (leptospirosis)
沙门菌病 (salmonellosis)
O157:H7出血性大肠杆菌肠炎 (enterohemorrhageal Escherichia coli enteritis caused by O157: H7)
空肠弯曲菌肠炎 (campylobacter enteritis)
耶尔森菌病 (yersiniosis)
猪链球菌感染 ( Streptococcus suis infection)
鼠咬热 (rat bite fever)
利斯特菌病 (listeriosis)
类丹毒 (erysipeloid)
麻风病 (leprosy)
莱姆病 (Lyme disease)
回归热 (relapsing fever)
鹦鹉热与鸟疫 (psittacosis and ornithosis)
猫抓病 (cat scratch diseases)
2.真菌病
念珠菌病 (candidiasis)
变应性支气管肺曲霉病 (allergic bronchopulmonary aspergillosis)
隐球菌病 (cryptococcosis)
组织胞浆菌病 (histoplasmosis)
孢子丝菌病 (sporotrichosis)
芽生菌病 (blastomycosis)
球孢子菌病 (coccidioidomycosis)
3.立克次体病
流行性斑疹伤寒 (epidemic typhus)
地方性斑疹伤寒 (endemic typhus)
恙虫病 (tsutsugamushi disease)
落基山斑点热 (Rocky Mountain spotted fever)
南欧斑点热 (boutonneuse fever)
北亚蜱传立克次体病 (North Asian tick-borne rickettsiosis)
昆士兰蜱传斑疹伤寒 (Queensland tick-borne typhus)
立克次体痘 (rickettsial pox)
Q热 (Q fever)
埃利希体病 (ehrlichiosis)
附红细胞体病 (eperythrozoonosis)
4.原虫寄生虫病
利什曼病 (leishmaniasis)
内脏利什曼病 (visceral leishmaniasis)
皮肤和黏膜利什曼病 (cutaneous and mucosal leishmaniasis)
非洲昏睡病 (African sleeping sickness)
美洲锥虫病 (American trypanosomiasis)
弓形虫病 (toxoplasmosis)
贾第虫病 (giardiasis)
隐孢子虫病 (cryptosporidiosis)
微孢子虫病 (microsporidiosis)
巴贝虫病 (babesiasis)
小袋纤毛虫病 (balantidiasis)
肉孢子虫病 (sarcocystosis)
5.吸虫寄生虫病
血吸虫病 (schistosomiasis)
华支睾吸虫病 (clonorchiasis sinensis)
后睾吸虫病 (opisthorchiasis)
肺吸虫病 (lung fluke disease)
姜片虫病 (fasciolopsiasis)
片形吸虫病 (fascioliasis)
棘口吸虫病 (echinostomiasis)
异形吸虫病 (heterophyiasis)
6.绦虫寄生虫病
牛肉绦虫寄生虫病 (beef tapeworm disease)
猪肉绦虫寄生虫病 (pork tapeworm disease)
猪囊尾蚴病 (cysticercosis)
亚洲绦虫病 (Asian taeniasis)
棘球蚴病 (echinococcosis)
膜壳绦虫病 (hymenolepiasis)
复孔绦虫病 (dipylidiasis)
鱼绦虫感染 (fish tapeworm infection)
7.线虫寄生虫病
旋毛虫病 (trichinosis)
龙线虫病 (dracunculiasis)
筒线虫病 (gongylonemiasis)
管圆线虫病 (angiostrongyliasis)
广州管圆线虫病 (angiostrongyliasis cantonensis)
哥斯达黎加管圆线虫病 (angiostrongyliasis costaricensis)
毛圆线虫病 (trichostrongyliasis)
肝毛细线虫病 (hepatic capillariasis)
颚口线虫病 (gnathostomiasis)
吸吮线虫病 (thelaziasis)
肾膨结线虫病 (dioctophymiasis renale)
异尖线虫病 (anisakiasis)
8.病毒病
东方马脑炎 (eastern equine encephalitis)
西方马脑炎 (western equine encephalitis)
委内瑞拉马脑炎 (Venezuelan equine encephalitis)
科罗拉多蜱热 (Colorado tick fever)
中欧蜱传脑炎 (Central European tick-borne encephalitis)
日本脑炎 (Japanese encephalitis)
墨累山谷脑炎 (Murray Valley encephalitis)
圣路易斯脑炎 (St.Louis encephalitis)
La Crosse脑炎 (La Crosse encephalitis)
森林脑炎 (forest encephalitis)
玫瑰河热 (Rose River fever)
西尼罗热 (West Nile fever)
淋巴细胞脉络丛脑膜炎 (lymphocytic choriomeningitis)
狂犬病 (rabies)
病毒性出血热 (viral hemorrhagic fever, HF)
拉沙热 (Lassa fever)
阿根廷出血热 (Argentinean hemorrhagic fever)
玻利维亚出血热 (Bolivian hemorrhagic fever)
巴西出血 (Brazilian hemorrhagic fever)
委内瑞拉出血热 (Venezuelan hemorrhagic fever)
克里米亚-刚果出血热 (Crimean-Congo hemorrhagic fever)
汉坦病毒肺综合征 (hantaviral pulmonary syndrome)
肾综合征出血热 (hemorrhagic fever with renal syndrome)
裂谷热 (Rift Valley fever)
马尔堡病 (Marburg disease)
埃博拉出血热 (Ebola hemorrhagic fever)
基萨那森林热 (Kyasanur forest fever)
鄂木斯克出血热 (Omsk hemorrhagic fever)
黄热病 (yellow fever)
牛痘 (cowpox)
猴痘 (monkeypox)
戊型肺炎 (hepatitis E)
B型疱疹病毒病 (herpes B virus disease)
禽流感 (avian influenza)
跳跃病 (louping ill)
亨德拉病毒感染 (Hendra virus infection)
曼纳格尔病毒感染 (Menangle virus infection)
尼帕病毒脑炎 (Nipah virus encephalitis)
严重急性呼吸综合征 (severe acute respiratory syndrome, SARS)
艾滋病 (AIDS)
朊粒病 (prion diseases)
主要参考文献
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