基因发生突变的方式是多样的，在人类基因组中最常见的基因突变是碱基替换和插入缺失突变（图 3-2）。

碱基替换（base substitution）是一种碱基被另一种碱基所替换的突变方式，是DNA分子中单个碱基的改变，又被称为点突变（point mutation）。碱基替换方式有两种：①转换（transition），指一种嘌呤被另一种嘌呤所取代，或一种嘧啶被另一种嘧啶所取代；②颠换（transversion），指嘌呤取代嘧啶，或嘧啶取代嘌呤。在人类基因组中，碱基转换比颠换更为常见。

根据所产生的效应，碱基替换可分为以下几种：

同义突变（samesense mutation）指碱基替换使基因编码区的某一密码子发生改变，但由于生物的遗传密码子存在简并性，改变前后的密码子都编码同一氨基酸，因此多肽氨基酸序列没有改变，不会影响到其编码蛋白的结构和功能。例如，密码子UAC和UAU都编码酪氨酸，如果某一基因编码区的DNA发生点突变，使其转录的mRNA上的UAC转变为UAU，则翻译出的氨基酸不发生改变。

错义突变（missense mutation）指碱基替换导致改变后的密码子编码另一种氨基酸，结果使多肽中的氨基酸种类和序列发生改变，产生异常的蛋白质分子。错义突变可能影响蛋白功能的正常发挥，或导致蛋白质稳定性下降并被快速降解，或影响蛋白质的亚细胞定位。如镰状细胞贫血（sickle cell anemia）患者 HBB基因编码区的第6位密码子由正常的GAG变成了GUG，使其编码的β珠蛋白肽链N端第6位氨基酸由正常的谷氨酸变成了缬氨酸，形成一种结构异常的血红蛋白（Hbs）而致病。

无义突变（nonsense mutation）指碱基替换使原来编码某种氨基酸的密码子变成终止密码子，从而使肽链合成提前终止。携带无义突变的mRNA通常会被快速降解。即使mRNA足够稳定，其编码的截短蛋白通常也会因稳定性下降而被降解。如 HBB基因编码区的第17位密码子AAG变成终止密码子UAG，则其合成的多肽链片段仅有16个氨基酸残基，由于结构不稳定而迅速降解，导致β珠蛋白肽链生成障碍。

终止密码子突变（termination codon mutation）指碱基替换使某一终止密码子突变为编码氨基酸的密码子，从而使多肽链的合成至此仍能继续下去，直至下一个终止密码子出现为止，形成超长的异常多肽链。此突变可以使蛋白结构和功能发生改变，也可能导致原有mRNA的3′端非编码区下游区域丧失正常的调节功能。如人血红蛋白的α链可因终止密码子发生突变，而形成比正常α链多31个氨基酸的异常链。

以DNA为模板转录出的初始RNA需要经过一系列加工才能成为成熟的mRNA。转录因子结合、mRNA加工以及选择性剪接等均与基因非编码区的特异序列相关。以选择性剪接为例，这一过程需要分别位于外显子-内含子连接区域（5′）以及内含子-外显子连接区域（3′）的特殊序列提供剪接信号。如果突变发生在这些特殊序列中，破坏了选择性剪接的信号，便会影响mRNA的选择性剪接。还有些突变并不破坏已有的特殊序列，而是产生新的特殊序列来与原有的序列竞争性结合剪接复合物，从而影响正常的选择性剪接。mRNA的5′端和3′端非编码区的点突变也可能影响mRNA的稳定性或翻译效率，从而使蛋白表达量下降。

基因突变也可由DNA片段的插入（insertion）、倒位（inversion）、融合（fusion）或缺失（deletion）所致。在人类基因组中插入缺失（insertion-deletion，indel）比较常见，在一些癌细胞中倒位和融合也是基因突变的常见方式。某些缺失插入突变只涉及几个碱基对，用DNA测序很容易发现这些突变。而另一些突变则是基因大片段甚至整个基因的插入、缺失或易位。这种突变往往需要运用Southern印迹或生物芯片等方法进行检测。

当在基因编码区中缺失或插入的碱基数不是3的整倍数时，会使缺失或插入位点以后的翻译阅读框发生移位，导致编码产生若干个异常的氨基酸，直至终止密码子的出现。因此，这种小片段的插入缺失突变也被称为移码突变（frameshift mutation），将会严重影响其编码蛋白的结构和功能。相反，如果在基因编码区中缺失或插入的碱基数是3的整倍数，则不会造成翻译阅读框的移位，仅在编码的蛋白序列有若干个相应氨基酸的缺失或插入。这种突变对编码蛋白的结构和功能的影响往往比移码突变小。

DNA大片段缺失的长度可从100bp～1kb以上，可以影响基因的多个外显子甚至整个基因，并导致编码序列的严重缺陷。这种突变虽然不常见，但却与很多遗传病相关。例如，约60%的Duchenne型肌营养不良是由位于X染色体上的 DMD基因的大片段缺失所导致。很多α地中海贫血是由位于16号染色体上的两个α珠蛋白基因之一的缺失所致。DNA大片段缺失一般是由异常的同源重组所致。

DNA大片段的插入突变较缺失突变更为罕见。但值得一提的是，有一些插入突变为可移动元件，例如长分散核元件（LINE）家族成员。LINE长度为5～7kb，重复拷贝数10 ²～10 ⁴次。LINE可通过逆转录转座的方式在基因组内进行移动。这不仅仅增加了物种的遗传多样性，也增加了由插入突变导致的疾病的发生概率。在一些血友病A患者中，长达几kb的LINE序列插入Ⅷ因子的一个外显子中，破坏了Ⅷ因子的编码序列并沉默了该基因的表达。另外，在结肠癌中，基因组中的LINE序列插入也很常见。

某些疾病的突变是简单核苷酸重复序列（特别是三核苷酸重复序列）的扩增。这些简单重复序列可位于基因的外显子、内含子或启动子区。随着世代传递，重复序列的拷贝数会逐渐增加，因此这样的突变被称为动态突变（dynamic mutation）。位于编码区的动态突变会造成异常蛋白产物，如Huntington病是由 HTT基因外显子中（CAG）重复序列的拷贝数增加所致。在正常人群中，（CAG）拷贝数为9～34个，而患者的拷贝数多达36～120，使其编码的Huntington蛋白内部出现了超长的多谷氨酰胺序列（polyQ），严重影响了该蛋白的正常功能。有一些位于非编码区或内含子区内的动态突变则可以干扰DNA转录或mRNA加工和翻译。如脆性X智力低下综合征（fragile X mental retardation syndrome）是由位于X染色体长臂末端的 FMR1基因内的（CGG） _n动态突变所致。该（CGG）重复序列位于 FMR1基因的5′非编码区。在正常人群中，（CGG）的拷贝数为6～50个，而患者的拷贝数高达230以上。目前已发现近20种遗传病和脆性位点与动态突变有关。动态突变的发生机制目前仍不清楚，可能是姐妹染色单体的不等交换或重复序列的断裂错位所致。