根据所改变的DNA序列的大小及其影响，人类基因组中发生的突变可分为三大类：

细胞内各条染色体的结构完整，但染色体的数量发生了改变，造成染色体数目异常。正常的人类体细胞含有两套染色体组共46条染色体，染色体突变导致体细胞中染色体数目多于或少于46条。

染色体的部分片段发生突变，造成染色体结构畸变，包括单个染色体内部片段的拷贝数异常，以及单个染色体内或多个染色体之间部分片段的结构重排。

一般为1bp～100kb的DNA序列的改变，也被称为DNA突变。

这三种突变都以一定的频率存在于生殖细胞和各种体细胞中。在某一基因座上三种突变都有可能发生，由此产生了等位基因的多样性，是遗传变异的分子基础。下面分别介绍这三种突变的起源和频率。

染色体突变导致细胞中的染色体数目异常，主要是由细胞在减数分裂或有丝分裂过程中发生的染色体错误分离（chromosome missegregation）所导致，如21三体综合征主要是由于卵细胞在减数分裂中发生了21号染色体不分离，使最终的受精卵有3条21号染色体（详见第四章）。染色体数目异常是人类最常见的突变类型，约25～50次减数分裂中就有一次染色体错误分离。这一频率很有可能被低估了，因为很多染色体突变会严重干扰胚胎发育的进程，导致过早流产而没有被检测到。

亚染色体突变的频率比染色体突变低很多，约1700次细胞分裂发生一次染色体重排。亚染色体突变是由染色体断裂和异常重接导致，会造成相关区域很多基因的拷贝数发生改变，也可以导致严重疾病的发生。如猫叫综合征（cri du chat syndrome，CDCS）就是由5号染色体短臂的部分缺失所导致（详见第四章）。由于染色体突变和亚染色体突变会影响大量基因的拷贝数及其表达水平，带有这两种突变的细胞和胚胎往往很难存活或正常发育，因此很少能够传递给后代。研究者观察到的这两种突变大多是新生突变（ de novo mutation），即在父母基因组中不存在，而出现在子代基因组中的新突变。然而在肿瘤细胞中染色体突变和亚染色体突变较为常见（详见第九章）。

基因突变包括碱基替换、插入和缺失等（详见本章第三节）。基因突变主要有两个来源，一是DNA复制错误，二是DNA损伤后没有正确修复。基因突变可以自发形成，也可由物理（射线等）或化学因素（诱变剂）引起。诱变剂可以大幅提高基因突变的频率。

DNA复制是一个极其精密的过程，一旦发生错误，一系列DNA修复酶就会识别DNA双链中新合成的链，将错误碱基替换成正确的互补碱基。该过程被称为校正。一般来说，DNA聚合酶根据碱基配对原则忠实地复制DNA双链，但大约每10 ⁷个核苷酸会出现一次复制错误，即新合成的链与模板链之间形成错误配对。DNA校正机制可以修复约99.9%的因DNA复制产生的错配。有些逃脱了校正机制的错配将由错配修复系统来进行检测和修复，进一步提高了DNA复制的精确性，保证最终碱基产生突变的概率约为1×10 ^-10/细胞周期。

每天在每个人类细胞中，因自发的化学反应、环境中的诱变剂、紫外线、宇宙辐射等因素损伤的核苷酸多达10 000～1 000 000个，其中部分能够通过DNA损伤修复得以恢复。DNA损伤修复机制大致分为三类：直接修复、切除修复和重组修复。如果DNA损伤修复机制没有启动，或启动后没有正确修复，就会在基因组中造成永久性突变。DNA损伤修复出错所导致的基因突变远多于DNA复制错误所导致的基因突变。

细胞的分裂要经过DNA的复制、修复、重组，以及有丝分裂或减数分裂过程中的染色体分离等步骤。在这些受到精密调控的复杂过程中，往往会产生不同类型的突变。基因突变率（mutation rate），即每一个细胞周期中单个基因座上发生的新生突变数，可用于估计这些过程中发生错误的概率，这对研究基因组生物学、生物进化和遗传病的发生具有重要的意义。通过对核心家系（由父母和子女组成）的基因序列的比较，可检测出父母基因组中不存在，而出现在子女基因组中的新生突变。不同人种、不同个体以及不同基因座均可对基因突变率产生影响。但总的来说，基因突变率约为10 ^-7～10 ^-4/（基因座·代）。

在医学遗传学研究中，推算与疾病相关的单个基因的突变率非常困难。很多突变在胚胎发育早期致死，使得无法在胎儿或新生儿中检测到这些突变。另一些突变在成年后的某个阶段才会表现出症状，也有可能永远不产生疾病表型，从而导致漏检。推算某疾病相关的基因突变在每一代的发生概率，最直接的方法是计算该遗传病的新发生率。

例如：有研究发现在242 257个新生儿中，有7例患有软骨发育不全（常染色体显性遗传病），患儿的父母均为正常身高，说明在2×242 257个等位基因中，出现了7个突变的致病等位基因，因此推算该疾病的新生突变率约为 7/（2×242 257）=1.4×10 ^-5/（基因座·代）。

此方法的应用需要满足：①该疾病为单个基因突变导致的显性遗传病；②完全显性且表型显著，可用于区别携带该突变的新生儿；③父母不携带该突变。表3-1列出了几种满足这些条件的遗传病相关基因的突变率。影响突变率的因素有：基因大小、突变体对表型的贡献、突变源自父亲还是母亲、父母的年龄、突变的机制、基因内是否存在突变热点等。

全基因组测序的研究发现，亲本配子的突变率约为1.2×10 ^-8/代，因此每个人从父母继承了约75个新生突变。在两性产生成熟配子的过程中，有丝分裂和减数分裂在数量和时间上都存在显著的差异（图3-1）。因此，人类精子和卵子的突变率和主要突变类型也不尽相同。

在卵子发生的过程中，每个卵原细胞在胚胎期经历约22次有丝分裂形成初级卵母细胞。在女婴出生前后，卵巢中的初级卵母细胞进入减数分裂Ⅰ期并停滞下来，直到女性青春期性成熟后排卵时才完成减数分裂Ⅰ期，受精后才完成整个减数分裂过程。因此一个卵细胞的减数分裂期可长达几十年，而中间不进行DNA复制。目前认为，卵母细胞在减数分裂Ⅰ期停留的时间越长，细胞最终完成减数分裂时出现染色体错误分离的可能性越大，发生染色体突变的概率越高。这就可以解释13、18、21三体等由染色体突变所导致的染色体病的发生，80%～100%都是母系来源，且发病率随着母亲受孕年龄的上升而显著提高，而与父亲的年龄关系不大（详见第四章）。

与卵子发生不同，精原细胞的有丝分裂在男性一生中持续进行，因此精子经历的DNA复制循环远多于卵子，精子所携带的基因突变的数量也多于卵子。据估计1/10～1/3的精子携带有害的基因突变，而且男性年龄越大，精子发生基因突变的频率越高。如软骨发育不全、Apert综合征、2型多发性内分泌瘤等显性遗传的单基因病，通常是由精子携带的基因突变造成。在Duchenne型肌营养不良的患者中，约90%的新生基因突变源自父本。