第2节 历史背景
发现DPB的历史背景可追溯到1956年，日本学者本间、山中等以肺部感染和心肺衰竭为题，报告了3例肺心病的尸检结果，发现其中1例30岁合并鼻窦炎且反复出现肺部感染12年的男性患者，其病变与文献记载的慢性支气管炎、肺气肿和肺纤维化症不符，最后临床诊断为“慢性支气管炎，肺纤维化症”。
1959年山中又从该组尸检的肺标本中观察到其细支气管具有溃疡性炎症，并有继发细支气管扩张的表现，提出这种细支气管炎应视为一种特殊的炎症，临床上必须予以重视。本间日臣从尸解研究开始尽力收集病例，并对所谓“阻塞性”和“限制性”肺疾病的定义及概念进行分析，发现在临床上伴有支气管痉挛的呼吸系统疾病中，存在着阻塞性细支气管炎。1962年本间对Oswald、Stuart-Harrs、Reid等的理论提出疑义，提出慢性支气管炎通常出现气管痉挛，当持续发作时，不可避免地导致肺气肿。在慢性支气管炎中伴有支气管和细支气管的炎症，可引起肺部感染、肺气肿、细支气管扩张、肺纤维化，直至发生充血性心功能不全。同期其他学者也报告了相关的病例，1961年黑川等报告经开胸活检的3例细支气管炎，其中1例为DPB。次年(1962年)沢崎等报告了2例开胸活检确诊为由肉芽肿所致的呼吸细支气管阻塞。1963年中村等报告8例临床诊断为慢性肺气肿，尸解3例为慢性或亚急性末梢支气管炎，与DPB病变相同。
1966年山中等整理了积累的病理资料，描述了在呼吸细支气管的形态和机能特征，阐述了其特殊的炎症模式及导致死亡的原因。但当时仍将其作为慢性支气管炎的一个特殊类型。此后对该疾病的病理形态进行了深入的研究。1966年至1969年山中等观察到由于呼吸细支气管的管壁极薄，炎症易波及其周围，从而发生细支气管周围炎并导致小气道阻塞，进一步阐述了DPB的病理形态学特征，指出DPB不同于Lange最初报告的急性细支气管炎，强调无论在病理形态上还是临床上都应将DPB作为一种独立的疾病，首次把这种炎症病变累及呼吸性细支气管全层的细支气管炎称之为“泛细支气管炎”。1970年在第20次肺气肿研究会上，本间等报告了10例尸检病例的临床特征，其中7例登载在日本胸部临床杂志上，明确了DPB的概念。然而，由于当时许多学者对这种细支气管的病变难以理解，该病尚未能得到广大医学界的普遍接受，仍将其列入慢性支气管炎的—个亚型，认为细支气管炎的病变系由于慢性支气管炎向下发展所致。直至1975年谷本等通过尸检研究指出，DPB的病变系集中于呼吸细支气管，该部以上的支气管并无损害，从而否认了DPB的病变系由慢性支气管炎下行扩散的结果。同年本间等对慢性阻塞性肺疾病的概念和既往分类及诊断名词进行了再推敲，编写了《慢性阻塞性肺疾患》(医学书院，1975年)一书，并再次对DPB的临床特点与病理改变进行了研究，并与相关疾病作了对照，证实了该疾病的改变仅限于呼吸细支气管，且常伴柱状支气管扩张，从而阐明了DPB的基本形态改变，强调无论在病理形态上或临床上，DPB均有别于一般的慢性支气管炎，应列为一种独立的疾病。同年在第15次日本胸部疾患学会总会上，本间受迁周会长的指派，在会上对DPB作了特别讲演，报告了病理形态表现和临床特征，受到了日本国内呼吸专科医生的广泛关注，并发表了多篇研究论文。
为了确立DPB的概念，1980年日本厚生省成立了间质性肺疾病研究组，从1980年至1982年在全国范围内进行了第一次普查［3-4］，共收集905例，确诊319例，82例经病理组织学证实为DPB，其中尸检42例、开胸肺活检10例、经支气管肺活检30例，其余为临床诊断。通过调查不仅明确了日本DPB的现状，而且还对本病的概念、病理特征、诊断标准、X线表现、实验室检查以及治疗对策等都制定了相关的规范，并将本病正式命名为:弥漫性泛细支气管炎(diffuse panbronchiolitis，DPB)［5-7］。所谓DPB是以弥漫性分布两肺的以呼吸细支气管病变为主的慢性炎症，继而导致严重呼吸障碍的疾病，病理特征是以呼吸细支气管为中心的细支气管及细支气管周围炎症。根据呼吸细支气管管壁薄，炎症不仅容易侵及全层，也波及到周围，故命名者山中使用了“泛”字。
1983年Homma H［8-9］第一次将该疾病完整报道在Chest杂志上，指出DPB是两肺弥漫性分布的局限于呼吸性细支气管的慢性炎症。该疾病的病理学特点为呼吸性细支气管管壁增厚，淋巴细胞、浆细胞及组织细胞的浸润，炎症波及细支气管及周围组织，累及细支气管全层，疾病进展期细支气管区域内会继发支气管扩张。上述病理改变在胸部影像上表现为弥漫性分布于两肺野的小叶中心性小结节阴影，肺功能表现为阻塞性呼吸功能受损，临床症状为喘息、咳嗽、咳痰，与肺气肿、支气管哮喘、慢性支气管炎的临床症状相似。在疾病进展期有与支气管扩张类似的大量脓痰，近中心(proximal)终末细支气管扩张。该疾病为一种独立疾病，能快速进展至呼吸衰竭致死。主要发病为男性，各年龄段均可发病。在日本已有可能超过1000例患者，82例经过组织病理确诊。由此DPB引起了全球的关注。
1990年，Fraser［10］在Diagnosis and Diseases of the Chest，3rd一书中对DPB进行了描述，由此DPB成为世界公认的新的病种。1981年我国在《内科讲座呼吸分册》书中对该疾病也有初步的介绍。20世纪90年代后，韩国、中国台湾、新加坡、泰国、马来西亚等亚洲国家和地区陆续有病例报道，意大利、英国、法国、美国等西方国家，拉丁美洲国家巴西也有零星病例报道，但有一半以上是亚裔移民，因此目前认为DPB是主要发生在东亚人种的疾病。我国大陆1996年中华结核和呼吸杂志上，刘又宁［11］和王厚东［12］分别报道了1例有病理证实的DPB(TBLB和开胸肺活检)。截至2010年底国内报道共250余例，其中最大单中心报道为上海市肺科医院2009年报道的72例［13］。
大多数DPB患者有长期的鼻窦炎病史，因此慢性的鼻窦-支气管感染是该疾病的普遍特征。在20世纪80年代中期之前，DPB进展期如果出现铜绿假单胞菌感染，预后极差。日本工藤翔二教授由一位开业医生用红霉素小剂量长期“误治”的偶然机会发现，14元环的大环内酯类药物对DPB有效，可以明显改善DPB的预后。基于此发现，工藤翔二组织了一个红霉素治疗DPB的临床研究，并于1987年发表了研究结果［14］，提出小剂量(400～600mg)、长期(至少6个月)使用红霉素治疗DPB可获得良好疗效。经过4年大量的临床病例观察，用红霉素200mg，每日2～3次，平均服用18个月可达68%的有效率。患者的五年生存率从70年代的58.6%上升至1985年的97.4%，病死率从1985年的10%急速下降至1988年的2%。目前该疾病被认为是一种可以治愈的疾病。
日本于1980年首次推出DPB诊断标准后，1995年日本厚生省进行了第一次修改，1998年日本厚生省对DPB临床诊断标准进行了第二次修改，形成了DPB新的临床诊断标准［15-18］:必需项目:①持续性咳嗽、咳痰，活动时呼吸困难;②合并有慢性鼻窦炎或有既往史;③胸部X线可见两肺弥漫性散在的颗粒样结节状阴影或胸部CT可见两肺弥漫性小叶中心性颗粒样结节状阴影。参考项目:①胸部听诊断续性湿啰音;②1秒钟用力呼气容积占预计值百分比(FEV1占预计值%)低下(70%以下)以及低氧血症(动脉血氧分压80mmHg以下) ;③血冷凝集试验(CHA)效价增高(64倍以上)。临床诊断:确诊:必需项目①、②、③，加上参考项目中的2项以上;一般诊断:必须项目①、②、③;可疑诊断:必需项目①、②。鉴别诊断包括:慢性支气管炎、支气管扩张症、纤毛不动综合征、阻塞性细支气管炎囊肿性纤维症，病理组织学检查有利于对本病的确诊。目前我国使用的也是这个临床诊断标准。
(李虹 李惠萍)