第三篇　心脏性猝死的预警与预防

1　房颤危害认识的新突破：增加心脏性猝死

近年来，随着对心房颤动（房颤）的重视与深入研究，对房颤危害性的认识也在不断深化。最初的认识仅着眼于房颤引发各种临床症状的一般性危害，相应之下，这一阶段的治疗则以律率治疗达到缓解症状为主要目的。随后认识到房颤能增加2～7倍脑卒中的发生，房颤的这种心外危害能明显增加患者的死亡率，恶化预后。同时，也认识到房颤能增加心血管病患者的死亡率，尤其是心肌梗死和心力衰竭患者更是如此。随之，将抗凝治疗提高到治疗策略的首位，使能降低死亡率的这一治疗受到极高的重视。

近几年，对房颤危害的认识又有新突破：发现房颤能增加3倍的心脏性猝死的发生风险，使房颤成为心脏性猝死发生的独立危险因素，本文重点讨论相关内容。

一　房颤的高发不容忽视

1.房颤高发的趋势还在加重

房颤的发病率在世界各国有继续升高趋势，这与房颤检测技术和检测方法的进步，社会人口的老龄化等多种因素有关。目前各国房颤的发病率多为一般人群的1%～2%（图3-1-1）。同时，房颤对人体健康与寿命也有越来越明显的影响。

2.房颤的实际发生率更高

在考虑房颤发生率时，还需重视检测方法产生的影响。房颤具有短阵、阵发、无症状发作等特征。这使患者的主诉不可靠，使主诉的症状与房颤发生之间的相关性差。一方面，房颤患者40%的发作症状并非房颤引起，另一方面，无症状房颤约占房颤总体的1／3，这些人的房颤发作有时毫无症状，这使房颤的流行病学调查，或电话随访评价药物或非药物治疗效果存在较大的出入。此外，一般心电图，包括Holter检查对房颤的检出率均存在一定问题（图3-1-2）。

早在10年前，Israel等报告了持续性心电监测与常规心电图的房颤检出率方面差别很大。随访中，心电图只能发现5%～20%的无症状房颤，而Holter对无症状房颤、阵发性房颤的检出率也十分有限。这一事实，将产生两个低估：对一般人群的房颤发生率及各种治疗后房颤复发率的低估，同样也能产生两个高估，对治疗后维持窦律、对药物与非药物治疗有效性的高估。

二　卒中是房颤心外死亡率增加的关键

房颤最初的病理生理改变是心房电活动的改变，即心房除极波从原来整齐而规律的窦性P波被快而不整齐的房颤波取代。房颤的这种极其紊乱的心房电活动将使心房肌的机械活动从原来有效的收缩变成杂乱无效的心房蠕动。因此，房颤在使心室率变得绝对不整的同时，还使房内的血流动力学发生急剧紊乱，根本无有效收缩的心房内的血流缓慢、淤滞。凝血物质聚积并活化，进而与血中有形成分形成附壁血栓，血栓脱落可引起缺血性脑卒中。

1.左心耳附壁血栓形成的几率高

左心耳平常只是一个容量器官，兼有一定的内分泌作用，但其内侧面布满了梳状肌而使心内膜十分不光滑。房颤发生时，左心耳内血流缓慢，凝血物质大量浓聚和黏着，形成的附壁血栓容易脱落。房颤时左心耳附壁血栓脱落形成的血栓占引发脑卒中栓子总量的90%。

2.房颤患者脑卒中的发生率很高

流行病学的资料表明，与对照组相比，房颤患者发生缺血性脑卒中的危险平均增加了2～7倍（图3-1-3），当患者同时又伴有老年性心脏瓣膜病、心力衰竭、高血压病、糖尿病时，脑栓塞的发生几率将有更大幅度的增长（图3-1-4）。

3.明显增加死亡率

Framingham的一项长达25年的随访资料表明，房颤组与非房颤组比较时，将两组间各种不同因素矫正后，随访期内房颤组死亡率比对照组高出2倍（图3-1-5）。该结果说明，房颤本身能明显增加死亡率，其不是一种良性心律失常。

4.脑卒中增加房颤心外因素的死亡

研究表明，房颤引发的脑卒中是房颤增加死亡风险的最重要心外因素，为改变房颤患者的长期预后，降低患者的远期死亡率，预防和减少脑卒中是关键性举措。

为此，ESC（欧洲心脏病学会）在2010年推出的治疗指南正式提出房颤治疗的新三联策略。

既往房颤的治疗包括房颤的转律、维持窦律、降低室率的老三联治疗。这些治疗对缓解患者的临床症状有着积极意义。此外，临床还有多种技术与治疗方法可用于“房颤的老三联治疗”。而且转复窦律或维持窦律的治疗可使患者重新恢复房室同步功能，是改善和提高患者心功能的重要方式，而降低室率治疗的同时还降低心肌氧耗量，使每个心动周期的舒张期延长，增加心脏舒张期的冠状灌流，使心肌血供改善，心功能也同时改善。房颤的老三联治疗属于改善患者症状的姑息治疗，对患者长期死亡率的下降，预后的改善意义有限。

为改善房颤患者的长期预后，降低死亡率，ESC在新推出的《房颤治疗指南》中，将房颤的治疗策略做了调整，以治疗作用的重要性为序，新三联治疗分别为抗凝治疗、律率治疗、上游治疗。上游治疗是针对引发房颤的危险因素或病因采取的针对性治疗（图3-1-6）。

《ESC指南》中房颤新三联的治疗策略，第一和第三种治疗有望改善患者的预后，降低患者的死亡率，而第二种治疗属于姑息性，只能改善患者症状的治疗。

房颤治疗策略总体转变的基础是房颤能增加患者的脑卒中，恶化预后和增加患者的死亡率。无疑，这种把抗凝及预防脑卒中治疗放在首位的新策略对改变房颤患者的预后有着举足轻重的意义。

三　房颤也能明显增加心血管病患者的死亡率

房颤对人体的危害，除增加心外因素的致死性外，还明显增加心血管病患者的死亡率。

考虑房颤与心血管病的关系时，需从两方面考虑。

1.各种心血管病明显增加房颤的发生率

几乎所有的心血管病都使房颤的发生率明显增高，首先是高血压病，Framingham的一组4731例患者随访38年后发现，50%的房颤患者有高血压病史。AFFIRM研究入选的4060例房颤者中，76%的患者有高血压病史。

冠心病似乎与房颤的发生无关，一组1.8万例冠心病患者中，房颤的发生率仅为0.6%，但心肌梗死后患者房颤的发生率高达9.2%。

心力衰竭患者包括收缩与舒张功能异常者，其房颤的发生率为15%～30%，而Ⅳ级心功能心力衰竭患者房颤的发生率高达50%。Framingham的资料表明，心衰可使男性患者房颤的发生率增加8.5倍，女性增加20.4倍。

肥厚型心肌病患者首次就诊时，50%的患者伴有房颤，随后每年新发房颤人数比一般人群高4～6倍。而各种心外科术后患者房颤的发生率也很高，冠脉搭桥术后房颤的发生率为40%，瓣膜病术后为64%。

约50%的病窦综合征患者伴有房颤，故房颤已被认为是病窦综合征的一部分。预激综合征患者中，10%～35%的人伴发房颤，在其房室折返性心动过速发生时，15%～35%的患者会蜕化为房颤。先天性心脏病也不例外。19%的房缺患者伴有房颤，在其60岁以上的人群中，房颤的发生率高达61%。

甲状腺功能与房颤的关系更为密切，在房颤总体人群中，10%～30%的人因甲亢引起。还应了解，这些患者在甲状腺功能得到有效控制的6周内，60%的患者将自发转为窦性心律。

总之，各种心血管病患者伴发房颤者占房颤总人群的比例较高，而不合并心血管病的孤立性房颤仅占房颤总人数的5%～30%。

2.房颤明显增加心血管病患者的死亡率

各种心血管病患者合并房颤时，与无房颤者相比，都明显恶化了患者心血管病的自然病程，显著增加了死亡率。

CASS及Framingham研究都发现，房颤是冠心病患者死亡率升高的独立危险因素。CASS研究随访7年的结果表明，冠心病合并房颤与不合并者的存活率分别为38%和80%。此外，心肌梗死患者伴发房颤时，可使死亡率明显升高，一组4108例急性心梗患者的研究中，心肌梗死后房颤发生率为9.7%，死亡的相对风险为1.0%。6.4%的急性冠脉综合征患者伴发房颤，随后30天和6个月的死亡率分别为对照组的4.4倍和3倍。

对于心力衰竭患者，房颤时心房辅助泵功能丧失，同时伴发的快速心室率都能导致患者血流动力学的进一步恶化，心力衰竭症状明显加重，但这对患者死亡率的影响尚有不同意见。SOLVD研究随访6517例心力衰竭患者达3年，发现房颤患者死亡率比对照组显著升高（34%vs.23%）。而另一组409例心力衰竭患者的研究结果显示，房颤未增加心衰的死亡率。另一项研究发现，心功能Ⅲ～Ⅳ级的房颤患者，远期存活率比对照组低（52%vs.71%）。

总之，房颤合并各种心血管病患者的全因死亡率、住院率、住院天数、住院费用都明显高于对照组。因此，这些患者及时得到有效治疗（包括射频消融治疗）更为重要。

四　对房颤危害认识的新纪元：增加心脏性猝死

实际，Framingham房颤患者长期随访的结果公布后，学界已清醒地认识到：能增加2倍死亡率的房颤并不是一种良性心律失常。

随后，有学者用房颤增加脑卒中，进而增加患者死亡率解释这一现象，但相关研究发现，房颤患者的非心脏性原因（卒中）引起的死亡只能解释小部分房颤患者的死亡，而心脏性病因是房颤患者更为多见的死亡模式，房颤伴缺血性心脏病的死亡占15%，伴心力衰竭死亡的占16%。而新近研究的证据证实，房颤伴心血管病能够增加死亡率，但在心脏完全健康的特发性房颤患者中，房颤也比对照组增加3倍室颤发生的风险。随后，两项在一般社区人群的长期随访研究的结果先后证实，房颤能独立而明显地增加一般人群心脏性猝死的发生风险，即房颤能通过快速性室性心律失常的发生增加心脏性猝死。

1.ICD资料的最早揭示

ICD做为一种体内埋藏式自动除颤器，对有适应证的患者能降低30%以上的全因死亡率。除此，ICD还能记录患者恶性室性心律失常发生的全过程，不仅能记录快速室性心律失常的发生，还能记录该事件发生前的“上游心律”。美国研究人员对ICD患者发生室速、室颤引发原因的调查结果证实，在ICD诊断并治疗的事件中，18%的室颤和3%的室速发生前的上游心律为房颤，多数为伴快速心室率的房颤。该发现提出了一个新的疾病链。过去认为，大量室早、短阵室速等可引起持续性室速、室颤、直至猝死，并形成了室性心律失常的发生链，而新显示的心律失常发生链则为房颤-室颤-猝死（图3-1-7）。

2.流行病学和临床研究的发现

越来越多的流行病学的资料证实，房颤是增加心脏性猝死危险的独立因素。2004年发表的《哥本哈根城市心脏研究》最早透露了这一信息，该研究入组了29 310位社区患者，平均随访了4.7年。在探讨男女房颤对心血管病死亡影响的研究证实，健康而伴有房颤的女性人群，比无房颤对照组的心血管病死亡风险增加6倍。与男性相比，女性房颤发生脑卒中的风险增加4倍，女性房颤比男性房颤更显著地增加了心血管病死亡率及全因死亡率。同时证实华法林预防脑卒中的疗效女性优于（80%）男性（67%），该研究还发现，房颤与心脏性猝死相关。

2013年，美国国家健康研究院在JAMA杂志发表了《美国两个社区人群的房颤能增加心脏性猝死》的研究报告，其中一项为ARIC研究，入组了包括黑人在内的15 792人，另一项为CHS研究，包括687例黑人在内的5479人的随访观察。两项研究中，对随访中发生的心脏性猝死都有确实可靠的资料，包括住院病例的死亡记录、家属和目击者的证词、死亡证明、尸检报告等。对心脏性猝死的定义为：发生在院外或急诊室的突然无脉，推测为快速室性心律失常引起，同时此前患者的情况稳定，无致死性非心脏病原因，未在医院监护。

所有上述猝死的相关资料均递交给研究项目的专家委员会审核，每例心源性猝死的诊断由两位医生做出，诊断有分歧时再由第三位医生分析。最终诊断分为明确的心律失常性猝死、可能的心律失常性猝死和不能分类的猝死等。

这两项研究结果表明，与无房颤者相比，在校正了年龄、性别和人种等因素的影响后，房颤者的心脏性猝死和非心脏性猝死的发生风险分别高出2倍，对男性与女性均一样，而在黑人人群中，房颤与心脏性猝死的关联更强。这两项以普通社区人群包括中老年人在内的研究，首次证实房颤能增加2～3倍的心脏性猝死发生的风险。

紧随其后，Bardai等于2014年在Circulation杂志发表了题为《房颤是室颤的一个独立危险因素》的文章。该研究的目的是为证实一般人群的房颤是否也是室颤发生的独立危险因素，如果两者确有该关联时，患者同时存在的其他疾病（心力衰竭、急性心肌梗死）、应用的抗心律失常药物、延长QT的药物是否起到中介作用。

该研究对每个可能起到中介作用的混杂因素都进行了逐一的亚组分析，即在有无急性心梗的两亚组间，有无应用抗心律失常药物、延长QT药物的亚组之间做了比较。结果，无论有无这些因素的存在，房颤的存在都能增加室颤发生的危险。最终结论认为，房颤是使室颤发生风险增加3倍的一个独立因素。

可以看出，近年来越来越多的资料证实，房颤是增加心脏性猝死发生风险的独立危险因素。

3.房颤增加心脏性猝死的机制

（1）病因学基础：

房颤能增加心脏性猝死发生危险的观点正在被越来越多的研究证实，但该现象的发生机制仍不清楚。有学者提出该现象的病理生理机制可能包括：①房颤本身增加室颤的危险：两者可能共有同样的遗传学基础，使同一编码的突变基因在心房、心室两个心腔都有表达，这些突变基因在心房易引发房颤，在心室易引发室颤。②房颤可成为引发室颤的其他病理学因素的协同者。有文献报道，房颤伴快速心室率时可减少冠心病患者冠脉血流的灌注而引发急性心肌梗死。因此，房颤能增加急性心肌梗死的危险，而后者又是室颤发生的最常见原因。这一复合作用可使室颤及心脏性猝死发生的风险增大。③交感神经激活并桥接两者：当房颤等快速性房性心律失常伴快速心室率时，可引起相应的血流动力学障碍、增加交感神经的活性，而交感神经兴奋性的增加常是引发心脏性猝死的直接因素。

（2）心脏电生理机制：

截止目前，房颤增加心脏性猝死发生的机制探讨中，更多的证据集中在心脏电生理方面。多数学者认为：①正常时，心室不应期与前心动周期的长短呈正变规律，房颤伴快速心室率时，较快的室率使RR间期变短，这使心室不应期也相对缩短，而有时RR间期较长时，后一心动周期心室不应期也相应延长，心室不应期的这种离散正是室颤与心脏性猝死发生的最适宜环境；②房颤的最大特点是心室率（RR间期）绝对不整，这使房颤患者天然就存在心室水平的短长短周期现象，该现象存在时可使室速、室颤一触即发。

因此，在心脏电生理机制方面，短长短周期现象触发室颤已成为重要的核心问题。

五　房颤时短长短周期现象与室颤

实际，短长短周期现象（short-long-short cycle phenomenon）与室速、室颤之间的密切关系已有多年的研究和充分证据。

1.心室程序刺激诱发室速、室颤

窦性心律时可发生短联律间期的室早，室早后常伴有较长的代偿性间期，代偿期后又来一个室早时就能组成心室RR间期的短长短周期现象，进而容易诱发室速和室颤（图3-1-8）。

早在1985年，Denke就在动物体上证实短长短周期现象在室速、室颤发生中的作用，当S1刺激的周期长度从400毫秒延长为600毫秒时，用S2心室期前刺激诱发室速的阳性率提高了，该原因就是后者更易形成短长短周期现象。

随后，Rosenfeld在房颤患者的心脏电生理研究中，为房颤可以成为室颤发生的上游心律提供了客观证据。

他给一位心肌梗死伴有房颤的患者，随机发放与患者自身QRS波联律间期为310毫秒的心室S2刺激。该S2刺激引起一次联律间期为310毫秒的人工室早。这些人工室早后可发生两种情况，一是出现单纯的室早后的“代偿”间期，另一种则是该S2心室刺激引发了持续时间长短不等的多形性室速，甚至室颤（图3-1-9）。

进一步研究发现，S2刺激引发多形性室速与室颤的情况与其前的心动周期有关，凡前面RR间期大于700毫秒时，加发的S2刺激则容易构成短长短周期现象而引发多形性室速。众所周知，房颤的一个显著特点就是RR间期绝对不整，结果在一次长RR间期后，再发放一个短联律间期的人工室早就容易引发恶性室性心律失常。

Rosenfeld的进一步研究证实，真实世界中有很大比例的多形性室速，室颤是由短长短周期现象诱发，这为房颤是增加室颤与猝死发生的独立危险因素提供了充分的理论依据。

最近发表了Somberg的动物研究结果，他们在26只犬房颤的模型上，应用心室程序刺激诱发了25只犬的室速，但用同样方法在窦律犬上未能诱发室速。

2.真实世界中的病例

其实，临床有不少病例能够重复或证实房颤时短长短周期现象与室速、室颤的关系，发生时可以是房颤伴快速心室率直接转化为恶性室性心律失常。图3-1-10是一例急性心肌梗死患者发生了交感风暴，进而反复被体外电除颤治疗了18次，当分析每次室颤发生前的上游心律时，可以看出，每次都在患者窦性心律的基础上，最初先发生伴快速心室率的房颤，随后很快就蜕化为恶性室性心律失常而给予电除颤治疗。

图3-1-11是一位特发性房颤患者发生心脏性猝死后留下的一份动态心电图资料。患者女性、24岁，有阵发性房颤伴心悸病史，经详细体检和各种检查（包括超声心动图检查）未发现任何心血管异常，最终诊断为特发性房颤。为进一步了解房颤负荷而行Holter检查，不幸的是在Holter检查中患者发生猝死并留下这份资料。从图3-1-11看出，患者室颤与心脏性猝死发生前的上游心律为房颤，并在一次短长短周期现象后引发了恶性室性心律失常而致猝死。

实际，临床这样的真实病例不时可以见到，图3-1-12则是一例预激综合征患者发生房颤伴极快心室率时，直接蜕化为室颤。

该例女性患者有反复晕厥病史，年龄14岁，除心电图有预激综合征表现外，未发现有器质性心脏病。平常患者为窦性心律，在心电图检查时患者突发房颤伴极快心室率，快房颤持续中突发心室QRS波的碎裂，瞬间蜕化为心室颤动（图3-1-12A），后经体外有效的电除颤治疗转复为窦律，使患者转危为安（图3-1-12B）。

图3-1-12B证实，患者平常反复发生的晕厥实际就是预激综合征伴发快速心室率的房颤，进而蜕化为室颤的结果。

应当注意，患者房颤伴有的心室率越快时，发生恶性室性心律失常的几率则越高，这与体内交感神经兴奋性的增高有关。

图3-1-13是1例特发性房颤患者在心室率变快时，自行出现的短长短周期现象诱发了恶性室性心律失常。

总之，从上述几个病例可以看出，房颤增加的心脏性猝死事件既能发生在有心血管病的患者，也能发生在特发性房颤患者。

3.恶性室性心律失常与短长短周期现象的评价

（1）动态心电图及临床心脏电生理的资料表明，室速与室颤的发生常与短长短周期现象有关，有学者推论一半以上的心脏性猝死与该现象有关。除此，在短长短周期现象发生前，患者多有平均心室率增快的现象。

（2）短长短周期现象诱发的恶性室性心律失常经常为多形性室速、尖端扭转型室速，很少诱发单形性室速。

（3）运动诱发的室速与该现象有关。

（4）与无房颤的对照组相比，心房颤动可增加心脏性猝死发生危险达3倍以上，其引发恶性心律失常的机制常与短长短周期现象有关。

（5）与窦律相比，房颤患者出现短长短周期现象诱发室速、室颤的现象并不少见。

晚近，Gronefeld报道，房颤是ICD治疗室速、室颤的一个独立预测指标。在其研究中，ICD记录的资料证实，在室速、室颤发生前50%的房颤患者存在短长短周期现象，而对窦性心律者，仅有16%的室速、室颤前有短长短周期现象。

六　房颤增加心脏性猝死新理念的意义

1.房颤不是一个良性心律失常

因房颤可恶化患者的预后，增加患者的死亡率，因而认为房颤不是一个良性心律失常。而今，又进一步发现房颤可以增加3倍心脏性猝死发生的风险，这一新认识将更加确定房颤不是一个良性心律失常。

2.房颤明显增加心脏性猝死的发生风险

Framingham的研究结果证实房颤可增加患者2倍的死亡率，过去把房颤的这种不良作用归为心外死亡率（脑卒中）和心脏性死亡增加而引起，目前这一新理念的提出使我们认识到，房颤增加死亡率的另一机制是增加心脏性猝死的发生风险，而这种情况还能发生在特发性房颤患者。

3.房颤增加心脏性猝死发生风险可以预防

尽管房颤增加心脏性猝死发生风险的机制尚不清楚，但可以肯定，房颤时存在的短长短周期现象起到了关键性作用，而房颤这种增加心脏性猝死发生风险的不良作用是可以预防的。

4.未来的方向

目前，对房颤增加心脏性猝死的新认识仅仅是开始，将来还有更多的内容需要深入探讨，例如如何对这些患者进行猝死的危险分层，该现象确切的发生机制，如何预防等。

总之，房颤增加心脏性猝死发生风险这一新理论的提出，使医学对房颤的认识、诊断与治疗进入了一个新纪元，也将影响到房颤治疗策略，该发现是近年来房颤领域中又一项具有里程碑意义的进展。

（郭继鸿）

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