10　病窦综合征的钠通道异常

病态窦房结综合征（SSS）简称病窦综合征，是由窦房结病变导致功能减退，产生多种心律失常的综合表现。患者可在不同时间出现一种以上的缓慢性心律失常（严重窦性心动过缓、窦性停搏、窦房阻滞），也可以表现为慢快综合征。患者常同时合并心房自律性异常，部分患者伴有房室传导功能障碍，为双结病变型。病窦综合征可发生于在各个不同年龄段，但在老年人群中的发病率最高。目前治疗病窦最常用方法是永久起搏器植入术。

病窦多由特发性硬化、冠心病、心肌病、心肌炎、风湿性心脏病、外科手术损伤、高血压等引起。但是也不乏有家族性或特发性病例的报道，而且一些患者在儿童时期便表现为病窦，而未发现任何心脏结构的异常，因此推测除了存在致病因素外，还可能有基因的异常使之对某些因素易感引发病窦综合征。同时心脏Na+通道的异常也与家族性病窦的发生有联系。本文就心脏Na+通道结构、功能，与病窦有关的SCN5A基因突变、分子发病机制，以及家族性病窦的遗传特点进行综述。

一　心脏Na+通道

心肌Na+通道是电压门控的离子通道，是由1个α亚基（Nav1.5）、1个β亚基和几个调节蛋白组成的复合体跨膜糖蛋白。其中α亚单位是通道的关键结构，由4个重复的同源结构域DⅠ～DⅣ组成，每个结构域含有6个跨膜片段S1～S6，由连接片段连接。4个结构域的S5和S6片段以及两片段之间的肽链构成通道孔，决定通道的离子选择性和传导性。S4片段富含正电荷残基，为通道的电压感受器，即钠通道激活闸门。连接DⅢ的S6和DⅣ的S1胞内肽环可阻断通道孔口使钠通道失活，为失活闸门。四个同源结构域之间通过胞内肽链相互连接。N端和C端均位于胞内。

Nav1.5是电压门控离子通道，当心肌细胞的跨膜电压达-70～-60mV时，钠通道激活，通道孔开放，钠离子快速内流入细胞内，形成动作电位的0期除极。随后钠通道失活，通道孔关闭，第1次失活的时间短于1毫秒，关闭极快，形成快钠电流；第2次失活较慢，约4毫秒，形成慢钠电流，参与心肌动作电位平台期的构成。在正常生理状态下，Nav1.5的激活和失活紧密偶合，从而维持正常的心肌兴奋性。

心脏钠通道功能受多个调节蛋白的调节，其中最重要的是β亚基。钠通道有5个β亚基，β1、β1A、β2、β3和β4，分别由SCN1B、SCN2B、SCN3B和SCN4B编码，β1A是SCNIB的剪切变异。β1～β4在心脏均有表达，以β1、β2为主。所有的β亚基均含有一个小的C末端胞质结构域，一个跨膜片段，以及一个大的细胞外N末端结构域，其结构类似于免疫球蛋白。β亚基作为黏附分子参与细胞的黏附、调节细胞迁移、细胞间聚集和细胞骨架相互作用过程，辅助和调节Nav1.5细胞膜表达和门控功能。其他直接结合和调节Nav1.5的蛋白以及锚蛋白、成纤维细胞生长因子同源因子1B、钙调素、小窝蛋白3、类泛素蛋白连接酶NEDD4、抗肌萎缩蛋白、肌养蛋白结合蛋白，以及近年来发现的3-磷酸甘油脱氢酶-1样蛋白和多拷贝抑制基因GSP1，参与调节Nav1.5的转运、细胞膜表达、门控和通道动力学功能。

二　SCN5A基因

心脏电压门控性钠通道α亚基编码基因为SCN5A，位于染色体3p21，主要负责心脏动作电位的产生和迅速传播，于1995年由George等首次报告。SCN5A基因有6048kb，含有28个外显子，每个外显子大小约在53个（第24个外显子）至3257个（第28个外显子）碱基之间。

SCN5A突变可导致Nav1.5功能获得或者功能降低，主要机制包括：①改变离子通道动力学特性，使通道失活加速，复活减慢，或通道处于中间失活状态的比例增高；②使细胞内转运和细胞膜表达障碍，导致细胞膜表面功能性钠通道密度降低；③虽然蛋白表达正常，但突变位于钠通道孔，导致离子通透性被破坏，使钠通道丧失功能；④蛋白表达下降和动力学改变混合型功能改变。

SCN5A基因的突变可导致心脏钠电流紊乱，引发许多严重的心律失常，这类心律失常被称为心脏钠离子通道病，包括先天性LQTS（LQT3）、Brugada综合征（BRS）、进行性心脏传导系统疾病以及SSS。迄今为止，已发现大于27种可以导致SSS的SCN5A突变，尽管一些突变基因携带者表现出除SSS之外其他的临床症状。突变的SCN5A异源性表达一般地导致功能减少甚至丧失（R219H，M1880V+MSN／S）、或无（L1786fsX2）钠电流，与生物动力学功能的改变相联系。

三　SCN5A与病态窦房结综合征

Benson等人发现SCN5A基因突变可使心肌细胞尤其是心房肌细胞Na+通道功能受损导致先天性病态窦房结综合征。至今为止，共发现大于27个SCN5A突变与窦房结起搏异常有关，包括功能降低和功能增强型突变。研究表明，窦房结表达多个钠通道异构体，窦房结中心细胞表达神经型钠通道Nav1.5。Nav1.5在窦房结周围细胞表达，主要作用是将动作电位从窦房结中心细胞向周围的细胞以及心房细胞传导。SCNSA功能降低型突变导致钠电流降低，从而使窦房结中心细胞动作电位向周围细胞传导的速度降低。近年研究发现，功能获得性突变也可导致窦房结功能降低，例如LQT3患儿常伴有窦性心动过缓。1505～1507氨基酸残基（KPQ）缺失LQT3基因敲入模型（ScnSa+／△），心电图表现为QT间期延长，窦性心动过缓，窦房结恢复时间延长，窦房结内动作电位传导速度明显减慢。计算机模拟显示持续性晚钠电流降低可以引起窦房结起搏功能下降并减慢窦房结中心起搏细胞动作电位向周围细胞的传导。

一个SCN5A基因突变可以导致广泛的临床表型，Holst等人报道了一例年轻男性SCN5A基因突变（R121W），患有SSS、进行性心脏传导障碍、心房扑动和室性心动过速，不单单合并一种疾病，所以SCN5A基因突变所导致的疾病应该视为一种综合征。

在Naomasa等人研究发现SCN5A杂合子突变M1880V+MSN／S导致通道功能在M1880V与MSN／S之间，单一突变的功能分析表明M1880V可能比MSN／S通道性能更好。然而，先证者（即该家系中首次确诊的患者）的母亲携带了M1880V等位基因而非MSN／N，患有BrS，这一现象说明M1880V在活体表达或许没有在酵母异源表达系统中观察到那么良好。之前报道了在体内和体外实验之间一个类似的差异SCN5A突变D1275N，这是在现在的同生群A4家族中被发现的。尽管严重的传导障碍和扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy，DCM），异源性表达的D1274N通道功能表现的几乎正常。有趣的是，小鼠心肌细胞携带有人类D1275N SCN5A等位基因既表现出减少的电流密度，也表现出晚钠电流，这也是LQT3的标志。这样一个混合的生物物理的表型与数个SCN5A突变有联系，突变包括E1784K（A5家庭中确定），是最常见导致LQTS、BrS和SSS的SCN5A突变。此外，稳态失活负移是潜在的心脏表型重叠的离子通道病一个共同的生物物理机制。总之，最典型的SCN5A基因的突变导致SSS的生物物理特点是窦房结及其周围的心房之间的电耦合功能性降低，导致传导阻滞。然而，SCN5A基因突变的一个与SSS相关的子集显示一个LQT3功能属性的特征，从而通过延长窦房结动作电位和扰乱它完全复极，从而减慢窦性心率。

即使是同一个SCN5A突变，导致的疾病表型也是不同的。根据Nakajima等人的研究报道了一对兄弟，先证者在20岁时诊断出患有SSS和室性心动过速（ventricular tachycardia，VT），他哥哥之后也诊断出了SSS，但是没有VT的记录。虽然这对兄弟有同一种SCN5A突变（F1775Lfs*15），但是他们的疾病表型有一定的差异。这与之前的一些研究结果相同。这种差异也需要进一步研究来寻找原因。

四　家族性病态窦房结综合征遗传特点

家族性SSS遗传过程中最常见的模式是常染色显性遗传，但是也不乏一些严重青少年先天SSS的常染色隐性遗传案例的报道。在之前的研究中患有非家族性SSS的患者大多数都是老年人，男女两种性别患病率比例均等。相比之下，Naomasa等的研究中家族性SSS伴SCN5A突变的病例的特点是早期发病、以男性患病为主。而现在所知的BrS的特点是男性患者占大部分（80%～90%）以及SCN5A突变的普遍性，并且经常合并窦房结功能障碍或房性心律失常。Makiyama等从基因角度筛选了38例原发BrS先证者以及4例确定的SCN5A突变携带者（10.5%），所有病例都合并多种心动过缓。以上这些数据及Naomasa等的研究均表明男性发病率高于女性，提示BrS与家族性SSS之间可能存在较为紧密的联系。

尽管两种疾病联系紧密，家族性SSS和BrS之间有一个很明显的区别，就是发病的年龄。在Naomasa等的研究中，29位伴SCN5A突变的家族性SSS患者，平均年龄要明显低于BrS患者（40岁）。此外，尚需注意的是，在Naomasa等研究的群体中，家族成员24人中只有2人患BrS，且这2人患病年龄更为年长（平均年龄为34.5岁±4.1岁），提示家族性SSS的外显率在研究的家族群里是不完全的（67%；16／24）。病态窦房结综合征还与其他心律失常相关，如LQT3、BrS及扩张型心肌病等。Naomasa等已对SSS原发病患进行了平均7.7年±2.1年的随访，期望对这些突变携带者的长时间随访以及对突变阴性SSS原发病患的基因分析，或许有助于揭开决定家族性SSS与BrS的特殊关联。

五　结语

近些年关于心脏Na+通道SCN5A基因的研究揭示了病态窦房结综合征发病的可能机制，并且家族性病态窦房结综合征还有一些区别于其他疾病的遗传特点，需要进一步的研究来揭示原因。

（张海澄　刘瑶）

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