在疼痛过程中，组织损伤引起局部化学物质的释放，继而导致传入纤维激活和敏化，形成疼痛的内源性致痛物质。受损伤组织释放致痛化学物质主要有直接从受损伤细胞释放出来，如K ⁺、H ⁺、组胺、5-羟色胺（5-HT）等；感觉神经末梢释放的有P物质、降钙素基因相关肽等；交感神经释放神经肽Y、去甲肾上腺素、花生四烯酸代谢物等；免疫细胞产物如白细胞介素、缓激肽、前列腺素等（图7-4-1）。

受损伤的组织中H ⁺、K ⁺浓度升高（pH降低），它们直接激活C纤维，并使其易化产生放电，从而使其对某些刺激的反应幅度增加（痛觉过敏）。研究发现，H ⁺、K ⁺是肿瘤、类风湿、椎间盘纤维破裂等症的主要致痛物质。

HA存在于肥大细胞、嗜碱性粒细胞以及血小板中，可通过初级感觉神经元的轴突分支产生的“轴突反射”触发神经源性炎症。小剂量组胺具有镇痛作用，而大剂量则具有致痛作用，组胺是由H ₁受体的介导而发挥作用的。

5-HT由损伤引起血小板和肥大细胞释放，它可通过细胞内信号转导的级联机制使伤害性感受器的受体或离子通道磷酸化，进一步使伤害性感受器的感觉阈值降低，神经元发生可塑性变化，从而参与痛觉过敏的形成。低浓度的5-HT能够引起疼痛，但主要在外周起致痛作用，在中枢有镇痛作用。5-HT主要参与血管性疼痛及损伤性疼痛。另外5-HT还参与其他炎性因子引起的痛反应。许多实验表明外周5-HT _2A受体在痛信息传递中起重要作用。

NA由外周交感神经节后末梢释放，在外周组织中也具有致痛作用。阻断某些病人的交感神经可减轻慢性疼痛和痛觉过敏，在烧灼痛的病人，局部注射NE或刺激交感神经引起强烈疼痛。试验证明在NE作用下，受损DRG的后去极化（ADP）神经元兴奋性增强，可能与交感神经维持痛的形成有关。

BK有很强的致痛作用。BK通过作用于游离神经末梢上的B ₁／B ₂而发挥作用。B ₂受体直接兴奋伤害性感受器，产生疼痛；B ₁受体在正常情况下很少表达，但在炎症组织中表达增加，参与痛觉过敏的形成。有人认为急性胰腺炎、心绞痛、急性腹膜炎等剧烈性疼痛均与缓激肽有关。

SP是伤害性传入末梢释放的一种兴奋性递质，它与疼痛关系密切，既可传递痛觉信息、产生疼痛，又有镇痛作用。SP是参与外周伤害性初级传入信息向脊髓背角神经元传递的主要神经递质之一。由于SP可能同时引起钾氢离子和缓激肽的释放，并使肥大细胞释放组胺，故其致痛作用比较强。脊髓内释放的P物质能够引起急性痛行为，并导致热痛觉过敏。同时在多种慢性疼痛中，SP作为疼痛递质通过感觉神经传入纤维向上传递至脊髓中枢，参与疼痛在脊髓中枢的传导和调制。

PG是一类多不饱和脂肪酸的代谢产物，主要包括PGI ₂、PGE ₂、PGD ₂等。大量资料显示PGE ₂与前列腺炎疼痛症状密切相关。PG的主要作用是增强缓激肽的致痛效应。PGE ₂在这类化合物中致痛作用最强，受伤后PGE ₂释放增多；PGE ₂刺激C纤维末梢释放P物质，加强伤害性感受器的活动，使伤害性感受器敏感，从而产生痛觉过敏。

CGRP是一种由降钙素基因表达的生物活性多肽，与速激肽共存于感觉神经元中，作为伤害性刺激的递质。同时参与机械性痛觉过敏的形成，在外周由DRG合成，在脊髓水平介导痛觉。慢性疼痛时CGRP含量增多，外周释放后导致血管扩张，血管通透性增加，血浆蛋白渗出，形成神经性炎症，并且可以促进SP释放，明显增强已存在的炎症反应。另外，在脑室内注射CGRP可产生镇痛效应，对心血管系统具有较强的作用，对血运皮瓣存活有重要意义。

急性和慢性伤害性刺激均可引起它的释放。伤害性刺激可引起传入神经末梢释放谷氨酸（Glu）等神经递质，Glu与脊髓后角的N-甲基D-天门冬氨酸（NMDA）受体和非NMDA受体结合，引起脊髓后角神经元兴奋阈值降低是慢性疼痛形成的重要起始因素。鞘内给予AMPA和NMDA受体的激动剂会引发显著的痛行为以及后期的痛觉过敏和超敏，而注射AMPA受体拮抗剂则能够升高组织损伤引起的急性伤害反应的阈值。

已有大量证据表明NO与NO合酶（NOS）在外周和中枢不同水平的痛觉调节中发挥重要作用。NO能够易化神经末梢对谷氨酸的释放。鞘内给予NOS抑制剂能够减弱损伤后以及NMDA激动剂引起的痛觉过敏。在人体实验中，皮内注射NO可诱发短时间的疼痛。

ATP是中枢和外周神经系统的协同递质或调质。其受体根据分子结构和信号传导机制分为两类：离子通道型P2X受体和代谢型P2Y受体。ATP在炎症部位的含量增高，可以激活伤害性感受器。伤害性感受器由丰富的ATP门控的P2X受体通道表达。实验发现，在外周给予P2X受体的激动剂可以很快引起动物的伤害性防御反应；鞘内给予β-γ-L-ATP对C纤维激活产生的反应有明显的易化作用，并有提高后放电兴奋性的趋势。ATP直接作用于人工皮泡的基底可引起人的强烈疼痛。突触前的P2X ₃受体可能调节谷氨酸从伤害性感受器的释放，从而影响痛觉的脊髓传递。ATP受体除了化学敏感性外，它还可能作为一种重要的机械换能感受器，P2X ₃可能介导伤害性机械刺激，P2Y ₁介导非伤害性刺激。

在炎症反应中，巨噬细胞释放一些细胞因子如白介素，能够对C纤维产生强大的敏化作用。

NGF是一个典型的靶-诱导因子。NGF在慢性痛形成中起一定作用，有结果显示，NGF不仅能够调节感觉神经元的敏感性，而且还介导炎症痛。外周组织注射NGF引起大鼠痛觉过敏，而受试者产生肌肉痛。NGF激活外周炎症部位肥大细胞释放组胺和5-HT，从而增强感受器的敏感性。

研究表明，TNF-α与疼痛的发生有着密切关系。感觉神经轴突的低水平异位传导以及由它产生的后角神经元兴奋可能是引起疼痛的原因。有研究显示TNF-α与癌症痛有密切关系。TNF-α增强脂多糖（LPS）引起的炎症痛觉过敏，其拮抗剂可完全消除这种痛觉过敏。

IL-1α是重要的炎性介质，IL-1β由淋巴细胞和巨噬细胞分泌。炎症不仅诱导IL-1β阿片受体轴浆运输的长时间增加，而且也增强P物质在背根节细胞中的合成；高浓度的IL-1β在中枢可引起致炎和致痛反应，研究表明IL-1β与癌症痛有密切关系；IL-6是一种多效应的细胞因子，对细胞的生长、分化或基因表达都有影响，作为重要的炎症递质在退行性骨关节病发病中发挥重要作用。在神经病理痛的模型上，外周神经损伤引起脊髓背角和运动神经元的IL-6免疫阳性反应增强，这种增强效应与“触诱发痛”的发展平行；IL-10在前列腺炎（CP）疼痛中起作用。

TRPs是一类非选择性阳离子通道蛋白超家族，目前已有七个亚族、30多个成员在哺乳动物中被相继发现。近年研究表明TRPV亚家族中TRPV1、TRPV2、TRPV3、TRPV4以及TRPM亚家族中TRPM8和TRPA亚家族中TRPA1与痛觉的产生关系密切。TRPV1（辣椒素受体）还参与了炎性疼痛的产生机制。

内源性阿片肽（EOP）是一类重要的神经递质，对机体多个系统的功能有重要调节作用，对疼痛的调节作用最为突出。EOP主要有脑啡肽（ENK）、内啡肽（EP）、强啡肽（Dyn）、孤啡肽（OFQ）和内吗啡肽（EM）五大类。阿片受体可分为δ、κ、μ型和阿片受体样受体。μ、δ、κ受体在DRG神经元及其小直径的初级传入神经末梢上表达。受体在DRG神经元及其小直径的初级传入神经末梢上表达。伤害性刺激时，可激活内源性阿片肽以及μ、δ、κ受体产生镇痛作用。

实验表明，ENK参与了脊髓水平上神经细胞疼痛信息的传递。在炎症组织中，ENK可通过与μ-阿片受体、δ-阿片受体相互作用，共同构成内源性痛觉调制系统，发挥镇痛作用。

β-EP是一种主要内源性阿片肽。多数作者认为急性疼痛可使血浆β-EP含量增高，但在慢性疼痛的研究中却得出了相反的结论。外界环境刺激和体内释放的活性因子能够活化免疫细胞促使其分泌β-EP，通过与外周系统中阿片受体的相互作用抑制炎性疼痛。

EM分布在传递疼痛和高密度表达μ-阿片受体的神经传导通路上，表现出显著的调节疼痛作用，研究表明，EM-1对突触疼痛传递的抑制作用较强，可能是脊髓水平较强效的内源性镇痛剂。

OFQ作为一种新的阿片肽，和以往发现的阿片肽在疼痛调制过程中的作用大不相同。在脑内能剂量依赖地对抗吗啡和电针镇痛，表现为抗阿片作用。在脊髓OFQ不能减轻吗啡产生的镇痛，在不同的条件下产生抗伤害和痛觉过敏作用。OFQ参与吗啡和电针耐受的形成，而且在慢性吗啡耐受的行程中可能起主要作用。

其他如多巴胺、乙酰胆碱、抑制性氨基酸等均参与机体伤害性信息的调制，是疼痛相关的重要的神经递质。