脊柱骨伤科学
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第八节 脊髓损伤的治疗

一、脊柱脊髓损伤的治疗原则
对各种脊柱损伤的治疗均应遵循以下原则:
(一)单纯性脊柱骨折脱位
按骨折脱位的一般原则予以复位、固定及功能活动,并注意避免引起脊髓损伤。
(二)伴有脊髓损伤的脊柱骨折脱位
首先应以有利于脊髓功能恢复与重建作为基本着眼点来进行处理。
(三)手术治疗
手术治疗的目的是为保全患者的生命、改善神经功能障碍。手术通常作减压、清除异物及血肿,应防止感染及脑脊液漏。手术适应证:①开放性脊髓损伤患者;②闭合性脊髓损伤患者的神经体征进行性加重;③蛛网膜下腔阻塞;④脊柱影像学显示椎管内有碎骨片突入者。
(四)脊髓损伤的治疗原则
1.脊髓周围有致压物者应通过手法或手术消除对脊髓的压迫。
2.对脊髓休克患者以非手术疗法为主,密切观察病情变化,切忌随意手术。
3.对脊髓完全横断者,减压术虽无效,但对不稳定骨折脱位者可在减压、消除局部坏死组织及减轻继发性损伤的同时,对受损椎节局部做内固定将能获得早期翻身活动的机会,从而减少局部的再损伤。
4.损伤早期应予以脱水治疗,包括甲基泼尼松龙或地塞米松、高渗葡萄糖溶液静注等。但应注意胃肠道应激性溃疡等并发症。
5.积极预防各种并发症,其中尤应注意呼吸道和尿道感染、压疮、深静脉血栓等并发症。
6.对颈髓伤者,应注意保持呼吸道通畅,对颈5以上的脊髓损伤,如伴有膈肌部分麻痹,应行气管切开,颈5以下节段脊髓损伤如出现呼吸衰竭或呼吸道分泌物无法咳出,为利于吸痰,也可行气管切开。
7.全身支持疗法对高位脊髓损伤者尤为重要。
8.对四肢的功能活动与功能重建应采取积极的态度及有效的措施。
9.其他非手术疗法包括低温疗法、高压氧及各种促神经生长药物等均可酌情选用,但不可代替手术疗法。
二、脊髓损伤治疗进展
目前,脊髓损伤治疗有两个基本策略:一个是减轻受伤脊髓的继发性损伤;第二个是促进受伤脊髓神经的再生。前者适用于损伤早期,其疗效取决于伤后开始治疗的时间及损伤程度。此时是通过药物拮抗继发性损伤因子而获得治疗目的,主要药物包括甲泼尼龙(methylprednisolone,MP)、阿片受体拮抗药、钙离子通道阻滞药、NMDA受体拮抗药等,而促进脊髓神经再生治疗的研究,主要是对神经营养因子(neurotrophic factor,NTF)及神经节苷酯的应用以及通过组织或细胞移植、电刺激、基因治疗等方面进行。
(一)减轻脊髓继发性损伤的药物疗法
减轻脊髓损伤为当前临床上最为多用的措施,常用的药物包括以下数种:
1.甲泼尼龙(甲基泼尼松龙) 主要作用是抑制细胞膜的脂质过氧化反应,可以稳定溶酶体膜,保存细胞和血管膜的完整性,从而预防细胞内溶解酶小体的破坏,大剂量的糖皮质激素治疗,通过干扰创伤激活的前列腺素系统,改善损伤脊髓的血流,提高神经元及其轴突对继发损伤的耐受,减轻水肿,以防止继发性脊髓损害,为手术治疗争取时间。1990年,Bracken等报道采用多中心双盲、对照的试验方法对162名脊髓损伤患者进行大剂量甲泼尼龙治疗的临床研究。6周和6个月后的结果表明:损伤后8小时以内治疗的脊髓损伤患者,运动和感觉功能在6个月时明显恢复,而超过8小时的病例则无效,这是首次成功地证明药物对脊髓损伤具有治疗作用的临床试验。1990年美国第二次全国急性脊髓损伤研究(NASCISⅡ)确认:早期大剂量应用甲泼尼龙是治疗人类急性脊髓损伤的有效方法。损伤后8小时内开始应用,首剂30mg/kg,继之5.4mg/(kg·h)×23h。NASCISⅢ的研究显示在创伤发生后3小时内给药的效果会有明显的提高。Pettersson等1998年采用大剂量MP在8小时之内对颈部挥鞭样损伤患者进行治疗,6个月后也显示有效。基于这一长达十多年的临床研究,美国脊髓损伤学会(ASIA)提出建议:对脊髓损伤后3小时以内抵达的患者,连续24小时MP治疗。目前临床上通常的做法是在第一个15分钟内按30mg/kg剂量快速静脉滴注,间隔45分钟后,按5.4mg/(kg·h)剂量连续维持23小时静脉滴注。而于3~8小时之间来诊者,亦应及早开始MP冲击疗法并应维持48小时。但大剂量激素的应用必须密切注意应激性溃疡等并发症的发生。21-氧基类固醇作为一种新型的制剂,其抑制脂质过氧化反应的能力强于甲泼尼龙,而不易引起激素所具有的副作用,在动物实验中显示出良好效果,已被列入第三次美国急性脊髓损伤研究(NASCISⅢ)计划。但是激素在脊髓损伤中的应用尚存争议。美国全国性的急性脊髓损伤激素治疗研究表明神经功能恢复与对照组并无差别,而且并发症发生率相对增高。
2.纳洛酮和促甲状腺激素释放激素 Faden等证明纳洛酮和促甲状腺激素释放激素(TRH)对动物脊髓损伤后脊髓血流量的增加和运动功能的恢复具有促进作用,此两者均为阿片受体拮抗药,尤其是后者为生理性拮抗药,不阻断镇痛效应。但同时也有研究证明,纳洛酮对大鼠脊髓压迫性损伤模型无治疗作用,并在临床试用中证明该药物对人类的脊髓损伤也无效。实验表明,TRH对脊髓损伤的疗效明显,其剂量>0.02mg/kg时即产生明显的作用,且剂量与效应呈正相关作用,但最佳剂量为2mg/kg。其临床治疗作用也已被Faden等学者证实。
3.尼莫地平 尼莫地平对脊髓损伤的作用已受到重视,加拿大截瘫学会脊髓损伤研究室对此进行了系统研究,证明单独应用此种钙离子通道阻滞药对改善大鼠胸髓压迫性损伤后脊髓血流量以及恢复运动和感觉诱发电位无作用;但是与肾上腺素或右旋糖酐联合应用则出现疗效,这一结果表明,只有动脉压维持在一定水平状态下尼莫地平才会发挥其疗效。在血管扩容的情况下,尤其是受损局部的微细血管流量增加状态下连续应用该药物可促进受损动物运动功能的恢复。
4.非选择性NMDA受体拮抗药MK-801 MK-801是一种非选择性NMDA受体拮抗药,最先由Faden等应用此药物治疗大鼠实验性胸髓损伤,结果证明该药物可以促进神经功能的恢复并使受损脊髓的病理改变减轻;并由此提出了兴奋性神经毒素是脊髓损伤的致伤因素;同时也表明,如能及早地应用NMDA受体拮抗药治疗,则可减轻脊髓的受损程度。相继的研究亦证明,MK-801对于脊髓缺血性改变同样有效,但对于脊髓损伤后期病变的治疗则无效。Gaviria等(2000)研究证实,新的NMDA受体拮抗药GK11的神经毒性明显低于MK-801,在形态学、运动功能及电生理等方面已显示出对脊髓损伤的治疗作用。
5.甘露醇、呋塞米(速尿)等脱水药物可减轻脊髓水肿,宜早期使用。
6.其他有效药物 目前较为明确的药物有自由基清除剂维生素E、别嘌醇、二甲基亚砜等,均具有减轻脊髓损伤程度的作用,但有待临床上更进一步的观察。前列腺素抑制剂吲哚美辛可改善损伤脊髓的电生理状态,并兼具减轻脊髓水肿的疗效。此外,下列药物与脊髓损伤的治疗相关:蛋白质合成抑制剂放线菌酮对脊髓缺血后神经元的坏死和凋亡具有减缓作用;α-黑色素细胞刺激素可促进运动功能的恢复;钠离子通道阻滞药河豚毒素可保护损伤后的脊髓白质并可促进大鼠后肢运动和反射的恢复。Bavetta等研究表明,免疫抑制剂FK506对实验运动脊髓轴突有保护作用。Zeman等学者证实,β 2肾上腺素受体促效药克仑特罗(氨哮素)具有促进实验性脊髓损伤后运动功能恢复的作用。Wolfe等发现,4-氨基吡啶可促进慢性不完全性脊髓损伤患者神经传导功能的恢复。
(二)促进脊髓神经再生的治疗措施
1.神经营养因子的应用
神经营养因子(NTF)为具有促进和维持特异神经元存活、生长和分化,并影响突触可塑性的可溶性多肽因子。自半个世纪前发现第一个神经生长因子(nerve growth factor,NGF)以来,各种新的NTF相继被发现,当前主要集中在NGF、脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)、神经营养素-3(neurotrophin-3NT-3)和神经营养素-4/5(neurotrophin-4/5)等。1993年Fernandez等在成年鼠脊髓损伤(横断)后通过微泵局部注入NGF,结果显示轴突生长明显优于对照组。次年,Shnell等证明NT-3亦能促进轴突的再生,且效果优于前者和BDNF,如与髓鞘相关轴突生长抑制蛋白抗体(IN-1)并用,其疗效更为明显,之后又发现NT-4/5是一种神经营养素,对某些神经元具有促进存活、生长和分化作用,并对神经肌肉接头的形成具有促进作用,且可诱导正常运动神经元发芽。
2.神经节苷脂(monosialicganglioside,GM1)的应用
神经节苷脂是位于细胞膜上含糖脂的唾液酸,在哺乳类中枢神经系统中含量较为丰富,特别是髓鞘、突触、突触间隙,能为受损脊髓(特别是轴突)提供修复的原料。在动物实验中具有激活Na-K-ATP酶、腺苷酸环化酶、磷酸化酶的活性,防止神经组织因缺血损伤造成的细胞水肿,提高神经细胞在缺氧状态下的存活率,并有促进神经细胞轴突、树突发芽再生的作用。1991年Geisler等采用双盲、随机对照试验评价单唾液酸神经节苷脂的临床效果,37例颈段及胸段脊髓损伤患者按Frankel分级和美国脊髓损伤学会运动评分进行疗效分析,一年后的结果证明,此种药物可以明显改善患者的神经功能,并且联合运用小剂量甲泼尼龙和神经节苷脂(GM-1)效果比单用好,但关于神经节苷脂(GM-1)的应用时机、给药时间与MP的最佳配伍剂量仍需进一步的研究。1993年Walkdr等亦证明GM-1对慢性脊髓损伤患者的运动功能恢复有效,其疗效源于GM-1可使脊髓侧索中GM-1的阳性轴突再生能力增加。
3.周围神经移植
周围神经移植是已研究多年的课题。1996年及1997年,Cheng等学者先后报道了其研究成果,他们选用多根肋间神经先用纤维蛋白胶加以黏合再移植到成年大鼠胸髓完全横断处,在6个月内发现后肢运动功能明显改善,再生轴突通过移植区抵达腰膨大;但临床疗效尚需进一步探索。国内于20世纪70年代曾广泛开展此项临床研究,虽可使症状有所改善,但从未出现具有临床意义的功能恢复。
4.神经膜细胞移植
1997年Paino等选用培养的神经膜细胞(schwann cell,SC)封入多聚胶原管后直接移植入成年实验鼠脊髓损伤局部,2周后发现有轴突长入移植物中,4周时有髓和无髓轴突的再生现象明显。2年后,1999年Xu等在大鼠胸髓右侧半横断处植入SC,之后缝合硬脊膜以维持脑脊液的正常循环,发现有再生的轴突穿越移植物的界面进入宿主脊髓,而对照组在移植物中仅有少许轴突生长且无轴突穿越界面。此研究表明SC具有促进轴突再生的作用,其机制可能与其分泌神经营养因子相关。
5.胚胎脊髓移植
早于20世纪80年代即已开始这一研究,尽管在动物实验中有80%的移植组织存活,有再生的轴突,未见胶质瘢痕形成,其运动功能也有所改善,但在临床上尚需进一步研究。1997年Falci等曾将人的胚胎脊髓组织移植到患者脊髓损伤后空洞形成处,至术后7个月方经MRI检查证实空洞消失。
6.嗅鞘细胞移植
嗅鞘细胞移植亦为近年来的研究课题。从组织胚胎学观察嗅鞘细胞(olfactoryensheathing cell,OEC)是一种介于星形胶质细胞和SC之间的特殊胶质细胞,它伴随着嗅球轴突进入中枢神经,而不同于SC仅局限于周围神经系统中,1997年Li等将OEC移植到大鼠颈段损伤脊髓,发现其能促进轴突的再生,且再生的轴突可以穿过移植区抵达脊髓的尾侧部,并进入宿主神经通路,使实验动物的前爪运动功能获得恢复。Li等次年的研究表明,当实验鼠脊髓大面积损伤后,选用OEC移植也获得满意的疗效。与此同时RamonCueto等先后于1998及2000年证明,OEC可使脊髓轴突具有长距离的再生作用,移植3~7个月后,所有动物都恢复了反射及运动功能。2001年Boruch等认为OEC的促轴突再生作用与其分泌NGF、BDNF及神经调节蛋白有关。OEC可以来源于自体,这与避免人类脊髓损伤治疗过程中的免疫排斥反应直接相关。
7.胚胎干细胞移植
胚胎干细胞移植为近年来的热门课题,McDonald等报告,在大鼠脊髓损伤后第9天移植胚胎干细胞,经过2~5周观察,显示移植物存活,并分化成星形胶质细胞、少突胶质细胞和神经元,步态分析表明实验鼠后肢功能有部分恢复。国内在此方面的研究也较多,但其临床作用尚有待长期观察。
(三)基因疗法
分子生物学的高速发展为脊髓损伤的治疗提供了新的途径与手段。早在1996年,美国学者Tuszynski即已应用转基因技术治疗脊髓损伤,他以反转录病毒为载体,将 NGF基因转入成纤维细胞中然后再移植到半横断损伤的大鼠脊髓中。14个月后,通过RT-PCR技术证明在成纤维细胞中有 NGF表达;免疫组化观察发现,有感觉神经轴突和去甲肾上腺素能神经轴突的再生,并发现部分大鼠局部运动神经轴突的芽生。同年,Kim等报告将 NGFBDNF基因同样转入成纤维细胞,并移植到脊髓挫伤的实验动物中也具有促进实验动物运动功能恢复的作用。1997年Blesch等采用此方法治疗慢性脊髓损伤,他在伤后1~3个月时将转 NGF基因的成纤维细胞植入实验动物损伤处,发现移植3~5个月后,移植区出现明显的基因表达和轴突生长。Grill等也将转 NT-3基因的成纤维细胞移植于实验动物脊髓半横断处,3个月后发现有轴突生长和功能的明显恢复。Menei等又将转 BDNF基因的SC移植于实验动物脊髓横断处1个月后发现有再生反应。Weidner等学者的研究证明转 NGF基因的SC能促使受损脊髓轴突的生长。1999年Blesch等又将转白血病抑制因子(leukemiainhibitoryfactor,LIF)基因的成纤维细胞移植至脊髓受损处,2周后显示皮质脊髓束的再生反应明显,并伴有损伤部位NT-3的强表达。2000年,Miura等的研究表现:将整合 MEK1基因的腺病毒载体直接注射到动物脊髓横断处,可见轴突出现再生及下肢运动功能的明显恢复。Blits等将 NT-3基因通过腺病毒先植入肋间神经,之后移植到实验动物脊髓半横断处,16周后与对照组相比,前者下行的皮质脊髓神经纤维增加了3~4倍,与此同时,后肢的运动功能的恢复也很好。Takahashi等利用转 Bcl-2基因的DNA质粒注射到实验动物脊髓半横断处,2个月后显示神经元无明显丢失,有61%的大神经元存活。尽管以上研究结果为脊髓损伤的治疗提供了新的希望,但大多仍处于探索性阶段,在临床应用上尚有许多问题有待解决。
(四)其他疗法
1.电刺激疗法
Borgens等在1995年及1999年分别提出电刺激可以促进脊髓半横断后轴突的再生及使完全性瘫痪狗的神经学恢复,评分明显高于对照组。目前,功能性电刺激已用于临床,这对脊髓损伤的康复、增强肌力、改善骨质疏松和提高行走能力均有所帮助。
2.减压疗法
包括脊髓切开硬脊膜及软脊膜切开均具有疗效,但应及早施术。
3.高压氧疗法
高压氧疗法可以提高血氧分压,改善脊髓缺血状况。已在临床上广泛应用,对脊髓功能恢复具有积极作用。
4.冷冻疗法
主要是术中局部降温及术后滴注降温,低温可降低损伤部位的代谢,减少耗氧,这对降低脊髓再损伤及清除局部毒素具有一定作用。局部可采用开放或闭合式,硬膜外或硬膜下冷却液灌洗,温度5~15℃。
(唐和虎 执笔 洪毅 审校)