正常动脉壁是由内膜、中膜和外膜三层构成的，其基本成分是内皮细胞、平滑肌细胞、弹性纤维，另外还包括胶原和蛋白聚糖等细胞外基质成分。相对于静脉而言，动脉管壁较厚，平滑肌发达，弹力纤维多，管腔断面呈圆形，具有舒缩性和一定的弹性功能，在调节组织或脏器的局部血流量和血液阻力、维持和调节血压方面至为关键。根据动脉管腔大小和管壁成分，将动脉分为大动脉（或弹性动脉）、中动脉（或肌性动脉）、小动脉和微动脉。在管壁构成中，血管内膜由内皮、内皮下层、内弹性膜组成。内皮下层位于内皮之外，为较薄的疏松结缔组织，内含少量平滑肌纤维。内弹性膜由弹性蛋白构成，弹性膜上有许多小孔。位于内膜和外膜之间的中膜，其厚度与成分因血管类型不同而不同。外膜由疏松结缔组织组成，含有胶原纤维和弹性纤维，管壁较厚的血管外膜有营养血管、淋巴管和神经分布。

大动脉又称弹性动脉，如主动脉、肺动脉、无名动脉、颈总动脉、锁骨下动脉和髂总动脉等。大动脉与中动脉之间是逐渐变化的，其间没有明显界限。内膜比中动脉内膜厚，内弹性膜与中膜的弹性膜相连续；中膜：最厚，主要由40～70层有孔的弹性膜构成，故又称弹性动脉。在弹性膜之间还有平滑肌及少量胶原纤维和弹性纤维；外膜较薄，由结缔组织构成，其中有营养血管、淋巴管、神经组织等。外弹性膜与中弹性膜相连，故分界不清。除大动脉外，其余凡在解剖学中有名称的动脉大多属中动脉，如冠状动脉与肾动脉。中动脉管壁的平滑肌相当丰富，故又名肌性动脉。中动脉管壁结构特点如下：内膜内皮下层较薄，内弹性膜明显。在中动脉的横切面上，因血管壁收缩，使内弹性膜呈波浪状，可作为内、中膜的分界线；中膜由10～40层环形排列的平滑肌组成，肌间有一些弹性纤维和胶原纤维。平滑肌的舒缩可控制管腔的大小，调节器官的血流量。此外，平滑肌还具有产生结缔组织和基质的功能；外膜厚度与中膜相近，由疏松结缔组织组成，在外膜与中膜交界处有外弹性膜相隔，外膜中有小血管、淋巴管神经分布。管径在0.3～1mm，为小动脉，管壁结构与中动脉相似，但各层均变薄，内弹性膜明显，中膜含数层平滑肌，外弹性膜不明显，平滑肌舒缩可使管腔变小，增加血流阻力，因此小动脉也称外周阻力血管；管径在0.3mm以下者为微动脉，管壁由内皮和1～2层平滑肌构成，外膜较薄。

动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一组称为动脉硬化的血管病中最常见、最重要的一种。各种动脉硬化的共同特点为动脉管壁增厚变硬、失去弹性、管腔缩小。AS的特点是受累动脉的病变从内膜开始，先后有多种病变合并存在，包括局部脂质和复合糖类蓄积，纤维组织增生，钙盐沉着形成斑块，并有动脉中膜的逐渐退变。继发性病变尚有斑块内出血、斑块破裂以及局部血栓形成。其他常见的动脉硬化类型还有小动脉硬化与动脉中层硬化。前者是弥漫性的小动脉增生性病变，主要见于高血压患者。后者多累及中型动脉，常见于四肢动脉尤其是下肢动脉，在管壁中膜层有广泛的钙盐沉积，除非合并粥样硬化，多不产生明显症状。

动脉粥样硬化病灶的形成是一个连续的过程。按照疾病的演进可分为脂质条纹、纤维斑块、粥样斑块、复合斑块四型。

脂纹是动脉粥样硬化的早期病变。据尸检发现，主动脉的粥样硬化的脂纹9岁以下检出率为11.5%，10～19岁为48.96%。肉眼观主动脉的脂纹常见于后壁及分支开口处，为帽针头大小斑点，宽约1～2mm，黄色条纹，不隆起或微隆起于内膜表面。镜下内皮下有大量泡沫细胞。亦见于冠状动脉和脑动脉等，肉眼可见内膜面有平坦或稍隆起的黄色斑点或条纹。光镜下见内皮细胞下泡沫细胞大量蓄积。免疫组化的检测显示早期脂肪条纹内以巨噬细胞源性泡沫细胞为主。脂质条纹最早出现于儿童期，脂质条纹不造成临床症状。脂纹的形成多先有高脂血症，高脂血症或其他有害因子可造成内皮损伤，使其表面糖萼变薄，内皮细胞间间隙增宽。LDL与内皮细胞的高亲和性受体结合而被摄取，通过胞质，进入内皮下间隙，并被内皮细胞及SMC释放的氧自由基氧化修饰，产生氧化LDL（oxLDL）及氧化Lp（a）［oxLp（a）］。在动脉分叉、分支开口处以及变曲动脉凸面的血流剪应力减低，并可出现涡流，这使得单核细胞易离开轴流与内皮接触。

已知内皮细胞能分泌多种黏附分子，例如细胞间黏附分子（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及血管黏附分子（vascular adhesion molecule-1，VCAM-1）。ICAM-1可与白细胞表面的受体β ₂整合素（β ₂ integrin，包括LFA-1及MAC-1）结合，VCAM-1可与白细胞的受体（VLA-4）结合，从而使单核细胞黏附于内皮表面。单核细胞迁入内皮下间隙受多种因素影响。其中最重要的是平滑肌细胞分泌的单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein 1，MCP-1），对单核细胞有很强的趋化活性。此外，动脉壁细胞产生的生长因子（如PDGF）及oxLDL等对单核细胞亦有趋化活性。迁入内皮下间隙的单核细胞被激活并分化成巨噬细胞。oxLDL、oxLp（a）可与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取。这些受体对胆固醇无下调作用，因而被巨噬细胞摄取的脂质愈来愈多，直至形成泡沫细胞。

LDL渗入内皮下间隙，被氧自由基氧化修饰；MCP-1释放，单核细胞迁入内膜，oxLDL与巨噬细胞表面的清道夫受体结合而被摄取，泡沫细胞形成，大量泡沫细胞聚集即形成脂纹，内皮隆起及变形。电镜下，巨噬细胞源性泡沫细胞表面富有突起，形成丝状伪足；胞质内含有大量较小的脂质空泡和溶酶体，有时还见到胆固醇结晶；核呈卵圆形或略呈肾形，异染色质常呈块状紧靠核膜，偶见1～2个核仁。

内皮细胞、巨噬细胞及平滑肌细胞均可分泌生长因子［PDGF、成纤维细胞生长因子（FGF）、表皮生长因子（EGF）等］，在其作用下，原已存在于内膜的SMC增生；中膜SMC发生表型转变，即由收缩型（胞质内含大量肌丝及致密体）转变为合成型（含大量粗面内质网、核糖体及线粒体）；同时，SMC穿过内弹力板窗孔迁移入内皮下间隙并增生。SMC表面有LDL受体，可结合、摄取LDL及VLDL而成为泡沫细胞（肌源性泡沫细胞）。电镜下，肌源性泡沫细胞多呈长形，或有突起，多少保持SMC的特点，胞质内可见肌丝和致密体，脂质空泡多少不定，一般稍大，有时能见到基底膜。内皮下间隙大量巨噬细胞源性泡沫细胞聚集，中膜SMC穿过内弹性膜窗孔迁入内膜，增生并摄取脂质，内膜隆起及变形EC：内皮细胞病变的进展：已知oxLDL具有细胞毒性，当大量oxLDL被巨噬细胞摄取，超过了其清除能力时可引起泡沫细胞的坏死，导致细胞外脂质核心形成。加之SMC大量增生，穿插于巨噬细胞源性泡沫细胞之间，产生胶原、弹性纤维及蛋白多糖，使病变演变为纤维斑块。

由纤维帽和帽下坏死核心构成。肉眼可见内膜面散在的、表面隆起的不规则淡黄或灰黄斑块（直径0.3～1.5mm），如斑块表面胶原纤维增多或玻璃样变，斑块表面可呈瓷白色。镜下可见纤维帽由大量胶原纤维、平滑肌细胞核蛋白聚糖构成；纤维帽周边部位可见巨噬细胞、淋巴细胞浸润。帽下坏死核心由细胞外脂质（主要是胆固醇和胆固醇酯）、泡沫细胞和细胞碎片组成的粥样物质。由于oxLDL的细胞毒性作用以及很可能是内皮细胞及SMC产生的氧自由基的作用，可引起斑块内细胞损伤及坏死。比较脆弱的巨噬细胞源性泡沫细胞坏死后，其胞质内的脂质被释放出来，成为富含胆固醇酯的脂质池。泡沫细胞坏死崩解，释放出许多溶酶体酶，促进其他细胞坏死崩解。随着这些病理过程的发展，纤维斑块逐渐演变为粥样斑块。

又称粥瘤。粥样斑块能显著向内膜面隆起并向深部压迫中膜。斑块的管腔面为白色质硬组织，其下有较多量的黄色或黄白色的粥样物质，是AS的典型病变。粥样斑块的分布以腹主动脉最重，依次是胸主动脉、主动脉弓和升主动脉，而且又以主动脉后壁及其分支开口处为重。光镜下可见纤维帽薄，玻璃样变性，帽下有大量粉染无定形坏死物质、细胞外脂质、针菱形胆固醇结晶。斑块下中膜受压萎缩变薄，弹力纤维破裂。外膜及斑块内可见新生毛细血管并有结缔组织增生及淋巴细胞、浆细胞浸润。镜下，纤维层趋于老化，胶原纤维玻璃样变，平滑肌细胞被分散埋藏在细胞外基质中。深部为大量无定形物质，其内富含脂质、胆固醇结晶、钙化等。底部及边缘为肉芽组织增生，外周有少许泡沫细胞和淋巴细胞。严重者，动脉中膜平滑肌细胞呈不同程度的萎缩，中膜变薄，外膜有反应性炎症。一些学者认为，这种外膜炎症（慢性主动脉周围炎）可能是对粥瘤中的类蜡质（ceroid，一种含高度不饱和脂肪酸的黄色蜡样物质）成分的一种自身免疫反应。

指纤维斑块和粥样斑块出现继发性病变，常见：①斑块破裂：纤维帽出现溃疡或破裂，斑块粥样物质从破裂处进入血液形成栓子并遗留粥瘤性溃疡。②血栓形成：斑块内皮细胞损伤及纤维帽破裂，暴露血管壁内胶原，血小板聚集并形成血栓，血栓脱落而造成栓塞是最危险的并发症。③斑块内出血：斑块边缘或基底部毛细血管破裂引起内出血，或因斑块的纤维帽破裂血液由管腔进入斑块内。斑块内出血可形成血肿而堵塞血管。④斑块钙化：斑块纤维帽及帽下组织钙盐沉积，斑块钙化可使斑块变硬变脆。⑤动脉瘤形成：中膜受压萎缩在血流压力作用下局限性扩张形成动脉瘤，动脉瘤破裂可引起大出血。

随着相关研究的进展，AHA动脉粥样硬化血管病灶委员会对AS的上述四期病理改变又进行了新的分型。Ⅰ型病灶为非特异性内膜增厚，仅能在镜下或用化学法方能检测到的脂质沉积反应，主要组织学表现为孤立的巨噬细胞源性泡沫细胞。Ⅱ型病灶主要是细胞内脂质蓄积，镜下可见若干层巨噬细胞源性泡沫细胞，病灶局部可见更多的不荷脂巨噬细胞。其中易发生晚期病灶动脉树部位的病灶称为Ⅱa型或易进展型Ⅱ型病灶。Ⅱa型多位于机械切应力作用大的部位，例如冠状动脉的左前降支及血管分叉处。而Ⅱb型或不易进展型Ⅱ型病灶则为位于不易出现晚期病灶动脉树部位的病变。Ⅲ型病灶又称中间型病灶、粥瘤前期病灶，组织学特征为Ⅱ型病变基础上形成了散在孤立的脂质池。Ⅳ型病灶又称粥瘤，特征是Ⅲ期小的孤立的脂质池聚集成大的脂核。Ⅴ型病灶又称纤维粥瘤，组织学特征为脂核+纤维帽或以钙化为主或以纤维化为主。Ⅵ型病灶为病灶表面有破裂、血肿或出血血栓等继发病变出现。

动脉粥样硬化是导致冠心病、脑卒中等常见心脑血管病的重要病理学基础。全球每年死于心脑血管病患者人数已经接近2000万，占全球总死亡人数的30.0%。研究证实急性心血管事件的70%死因是动脉粥样硬化斑块破裂及随后发生的血栓形成与心肌坏死，其中只有20%是有狭窄的斑块，50%是非狭窄性的斑块，其余30%无斑块破裂，其病因可能是内皮脱落、钙化结节及其他未知因素。发生急性冠脉综合征的危险主要取决于斑块的内在组成成分及力学性质而非取决于管腔狭窄的严重程度。为此，多位专家建议，将导致急性心脑血管事件的动脉粥样硬化斑块统一命名为脆性斑块（或易损斑块，vulnerable plaque）。脆性斑块的破裂、血小板聚集、血栓形成并导致冠状动脉闭塞是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的发病机制，其中AS脆性斑块的破裂又被视为ACS发生中最重要的始动环节。随着研究的进一步深入，目前脆性斑块比较公认的定义是指具有破裂倾向、易于形成血栓和（或）进展迅速的危险斑块。

脆性斑块在演进过程中，巨噬细胞吞噬过氧化脂质，引起基质金属蛋白酶（MMP）表达增高，该酶抑制物减低，促使平滑肌细胞凋亡，影响其合成细胞外基质和组织修复，纤维帽变薄。故此脆性斑块的病理特征包括：①纤维帽薄弱外形不规则：纤维帽的主要成分是平滑肌细胞，在脆性斑块纤维帽变薄，平滑肌细胞数量减少，由平滑肌细胞分泌的胶原蛋白、弹性蛋白及蛋白聚糖等细胞外基质显著减少，这些都使得纤维帽的强度减弱。另外，纤维帽内的微钙化灶也可促进斑块破裂。②斑块内有大量炎症细胞浸润：斑块内有大量活化的巨噬细胞，少量的T淋巴细胞、肥大细胞及树突状细胞浸润，这些活化细胞可分泌大量细胞因子、基质金属蛋白酶等活性物质。③具有偏心性、相对体积大且质软的脂质核心：脂质核心内的胆固醇酯在体温状态下呈液态，而胆固醇结晶呈胶状，胆固醇酯与游离胆固醇结晶比例增高，会降低脂质核心的硬度，增加其易于破裂的脆性。而且，偏心性大脂质核使斑块受力不均，特别是使纤维帽与动脉壁的结合部位即斑块肩部的受力增加，容易撕裂，60%的斑块撕裂发生在肩部。④斑块内有大量新生血管：根据AHA的分型标准，在早期的Ⅰ型斑块新生血管发生率为31%，而在晚期的Ⅴ型斑块为79%，Ⅵ型为100%。新生血管不仅有助于募集炎症细胞向斑块内迁徙，更易导致斑块内出血而致斑块破裂。⑤脆性斑块区的血管正性重构：正性重构的AS斑块要承受更大的周向应力，并且正性重构的斑块内基质金属蛋白酶活性显著升高。

迄今为止，在心源性猝死以及急性冠脉综合征患者中已发现多种类型的脆性斑块：①易于破裂的脆性斑块：表现为脂核增大、纤维帽变薄、巨噬细胞浸润；②已破裂或愈合中的脆性斑块：表现为血栓形成和早期机化以及管腔的部分阻塞；③易于糜烂的脆性斑块：表现为内皮功能严重不良、斑块中平滑肌细胞和蛋白聚糖基质增多以及斑块表面的血小板聚集；④已糜烂的脆性斑块：表现为Ⅲ型病灶的特征以及非阻塞性斑块表面的纤维蛋白性血栓；⑤斑块内出血的脆性斑块：表现为完整的纤维帽、继发于血管再生或血管滋养管渗血的斑块内出血；⑥伴有钙化结节的脆性斑块：表现为斑块内的钙化结节突入管腔；⑦严重狭窄的脆性斑块：表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧性血栓的慢性狭窄斑块。

基于罪犯血管罪犯斑块的研究，目前脆性斑块的诊断标准包括主要标准和次要标准。主要标准为：①活动性炎症（巨噬细胞/T淋巴细胞/肥大细胞浸润）。②薄纤维帽（纤维帽厚度<65μm，靠近破裂部位纤维帽厚度测定值最大不超过25μm），大脂核（脂核占斑块容量的30%～40%以上）（当细胞外脂质池超过管周45%时，在纤维帽上形成一个应力集中区，在此区域若胶原含量减少，并且富含巨噬细胞时，纤维帽极易破裂）。③内皮脱落伴表层血小板聚集：大约30%的血栓形成处没有斑块破裂，但可见到内皮被侵蚀，血栓形成处的内膜含有大量的平滑肌细胞与糖蛋白基质但炎症反应较轻，其内膜深处有细胞外脂质池。侵蚀斑块可能是冠状动脉局部反复痉挛的结果。常见于女性人群和吸烟者。④斑块裂隙：斑块破裂是指延伸到脂质核心的裂隙，常伴有纤维帽的缺损而不仅是内皮的丧失。⑤严重狭窄：管腔狭窄>90%。次要标准为：①浅表钙化结节：在斑块纤维帽内或者非常接近处有钙化结节突出斑块纤维帽，并能使之破裂，破裂的薄纤维帽表面常常有突出内膜的血栓形成；②黄色斑块：斑块呈现黄色尤其亮黄色，表明所含脂质多，纤维帽薄，其质地粗糙而松脆；③斑块内出血：有红细胞外渗或含铁血黄素沉积；④内皮功能异常：炎症产物及代谢毒物均可影响血管内皮舒张功能，从而启动脆性斑块的炎症反应；⑤正性重构是指随着斑块负荷的增加，管腔发生代偿性扩张。

由于脆性斑块可能带来的巨大危害以及相关诊断标准的规范化，目前已有一系列诊断无创/有创检测技术来评估其病变。例如：①活动性炎症：有活动性炎症的斑块可见大量巨噬细胞聚集。可行的血管内诊断技术包括温度图（测量斑块温度）、增强MRI、 ¹⁸F-FDG PET、免疫闪烁照相术以及可反映纤维帽内巨噬细胞含量的光学相干断层扫描技术（optical coherence tomography，OCT）。无创性检查包括使用顺磁氧化铁和氟化合物的MRI。②薄帽且脂质核大：可行的血管内诊断技术包括OCT、血管内超声（intravascular ultrasonography，IVUS）、高分辨弹性成像技术（触像图）MRI、血管镜、近红外线分光镜检查、射频IVUS分析。当前唯一的无创性检查为MRI。③内皮剥脱且表面有血小板聚集：此类斑块的特征是表面糜烂和血小板聚集或纤维蛋白沉积。可行的血管内诊断技术包括血管镜下染色以及基质靶/纤维蛋白靶免疫闪烁照相术和OCT。无创性检查包括纤维蛋白基质靶增强MRI、血小板/纤维蛋白靶单光子发射计算机断层成像术和MRI。④裂隙/损伤斑块纤维帽有裂隙（大多近期破裂）但无闭塞性血栓的斑块易继发血栓形成，最终发生闭塞性血栓或血栓栓子。可行的血管内诊断技术包括OCT、IVUS、高分辨IVUS、血管镜和MRI。⑤重度狭窄：在重度狭窄斑块的表面，剪切力显著增加血栓形成和突发闭塞的危险。因此，无论有无引起缺血，狭窄性斑块都可以是脆性斑块。目前的标准技术是有创性X线血管造影术。无创性检查包括多薄层CT、加或不加造影剂的磁共振血管造影术以及电子束断层扫描血管成像术。

病变多发生于主动脉后壁和其分支开口处。腹主动脉病变最严重，其次是降主动脉和主动脉弓，再次是升主动脉。病变严重者，斑块破裂，形成粥瘤性溃疡，其表面可有附壁血栓形成。有的病例因中膜SMC萎缩，弹力板断裂，局部管壁变薄弱，在血压的作用下管壁向外膨出而形成主动脉瘤。这种动脉瘤主要见于腹主动脉。偶见动脉瘤破裂，发生致命性大出血。有时可发生夹层动脉瘤。有的病例主动脉根部内膜病变严重，累及主动脉瓣，使瓣膜增厚、变硬，甚至钙化，形成主动脉瓣膜病。

冠状动脉粥样硬化为最常见的狭窄性冠状动脉疾病，特别是肌壁外冠状动脉主支的动脉粥样硬化。冠状动脉近侧段之所以好发动脉粥样硬化是由于它比所有器官动脉都靠近心室，因而承受最大的收缩压撞击。再者，冠状动脉血管树由于心脏的形状而有多数方向改变，因此亦承受较大的血流剪应力。好发部位：根据我国6352例尸检统计，病变的总检出率、狭窄检出率和平均级别均以前降支最高，其余依次为右主干、左主干或左旋支、后降支。性别差异：20～50岁病变检出率，男性显著高于女性；60岁以后男女无明显差异。病变特点：粥样硬化斑块的分布多在近侧段，且在分支口处较重；早期，斑块分散，呈节段性分布，随着疾病的进展，相邻的斑块可互相融合。在横切面上斑块多呈新月形，管腔呈不同程度的狭窄。有时可并发血栓形成，使管腔完全阻塞。根据斑块引起管腔狭窄的程度可将其分为4级：Ⅰ级，管腔狭窄在25%以下；Ⅱ级，狭窄在26%～50%；Ⅲ级，狭窄51%～75%；Ⅳ级，管腔狭窄在76%以上。

脑动脉粥样硬化发生较迟，一般在40岁以后才出现斑块。病变以Willis环和大脑中动脉最显著。据近年来报道，颈内动脉起始部及颅内部的粥样硬化病变相当常见，可有不同程度的管腔狭窄、斑块内出血、溃疡及附壁血栓形成。严重的脑动脉粥样硬化使管腔高度狭窄，常继发血栓形成而导致管腔阻塞，脑组织缺血而发生梗死（脑软化）。脑软化多见于颞叶、内囊、尾状核、豆状核和丘脑等部位。镜检下，脑软化灶早期，组织变疏松，神经细胞变性、坏死，数量减少，周围有少量炎性细胞浸润。由小胶质细胞转变来的巨噬细胞摄取坏死组织崩解产生的脂质，使胞体增大，胞质呈泡沫状。小软化灶可被吸收，由胶质细胞增生修复。较大的软化灶周围由增生的胶质纤维和胶原纤维围绕，坏死组织液化吸收形成囊腔。严重脑梗死可引起患者失语、偏瘫，甚至死亡。发生在延髓的软化灶可引起呼吸、循环中枢麻痹。脑动脉粥样硬化病变可形成小动脉瘤，当血压突然升高时可破裂出血。

据统计，80%肾动脉粥样硬化性狭窄见于肾动脉开口处或主干近侧端，多为偏心的纤维斑块。严重者可导致肾动脉高度狭窄，甚或因并发血栓形成而完全阻塞。前者引起肾血管性高血压，后者引起受累动脉供血区域的梗死，梗死灶机化后形成较大块的凹陷瘢痕。多个瘢痕使肾缩小，称为动脉粥样硬化性固缩肾。

下肢动脉粥样硬化较上肢为常见，且较严重。股浅动脉在内收肌腱裂孔水平处最常发生阻塞，可能是由于动脉在该处易受大内收肌硬的腱弓反复机械作用所致。四肢动脉吻合支较丰富，较小的动脉管腔逐渐狭窄甚至闭塞时，一般不发生严重后果。当较大动脉管腔明显狭窄时，可因肢体缺血在行走时出现跛行症状。当动脉管腔严重狭窄，继发血栓形成而侧支循环又不能代偿时，可发生供血局部的缺血性坏死（梗死），甚至发展为坏疽。

脆性斑块又称易损斑块，是指易于形成血栓或可能迅速进展为罪犯病变的斑块。通过对罪犯斑块的回顾性病理学分析，发现易损斑块的病理学类型为：①薄帽的纤维粥样瘤（thin-capfibroatheroma，TCFA），约占60%～70%，形态学特征主要表现为脂核增大、纤维帽变薄、较多的巨噬细胞浸润等。当脂质核占据斑块面积的29%～34%，或纤维帽厚<65μm时斑块易于破裂。②已破裂或愈合中的易损斑块，表现为血栓形成和早期机化以及管腔的部分阻塞。③易于糜烂的易损斑块，表现为内皮功能严重不良、斑块中平滑肌细胞和蛋白聚糖基质增多以及斑块表面的血小板聚集。④已糜烂的易损斑块，表现为第3型的特征以及斑块表面的非阻塞性纤维蛋白性血栓。⑤斑块内出血的易损斑块，表现为完整的纤维帽、继发于血管再生或血管滋养管渗血的斑块内出血。⑥伴有钙化结节的易损斑块，表现为斑块内的钙化结节突入管腔。⑦严重狭窄的易损斑块，表现为管腔偏心、严重钙化和包含陈旧性血栓的慢性狭窄斑块。研究表明，在导致急性心血管事件的罪犯病变中，大约70% 为破裂斑块（50%为非狭窄病变，20%为狭窄病变），30% 为未破裂斑块（包括糜烂、钙化结节或其他类型的斑块），由此可见，易损斑块中轻、中度狭窄的斑块远多于重度狭窄的斑块，故导致并发症的危险更大。脆性斑块的形成与发展是一个损伤与修复失衡、局部与全身炎症恶性循环不断放大的过程。其中，内皮细胞的变性坏死是炎症的始动环节。而血管圆周壁张力、纤维帽病变特征以及血流动力学特征共同决定着脆性斑块的易损性。具有相似特征的脆性斑块可能具有不同的临床表现，这要归因于血小板及凝血功能、炎症、凋亡、内皮状态、血管重构、基质降解、白细胞募集等多种机制。在本节中就将对近年来关于脆性斑块形成及演进的病理生理学机制进行简要介绍。

内皮细胞不仅是动脉血流的物理屏障，同时还和血小板、炎症细胞一起相互作用，是启动动脉粥样硬化的基石，对斑块稳定起关键作用。生理情况下内皮细胞具有多种代谢活性，可分泌多种生物活性物质，调节着血管壁的舒缩功能和平滑肌细胞的稳态与增殖，并在血液和血管内壁的界面上调节着凝血、纤溶、白细胞黏附与迁移的过程，对维持血管壁的稳态以及凝血纤溶系统的平衡至关重要。因此，一旦内皮细胞在糖尿病、高血压、吸烟、血脂异常、高同型半胱氨酸血症、对称性二甲基精氨酸（ADMA）、疱疹病毒和肺炎衣原体感染以及染色体改变等因素作用下导致内皮功能紊乱，就会出现血管张力、脂质代谢、凝血机制的异常以及炎性反应激活、各种水解酶（尤其是基质金属蛋白酶）、细胞因子和生长因子合成、分泌增加，加速脆性斑块的形成与发展。例如，高血压能够增加过氧化氢和自由基的形成（如过氧化氢阴离子和羟基自由基），增加白细胞的黏附并增加外周血管阻力。内皮功能失调导致内皮细胞产生一氧化氮（NO）减少。而NO是以L-精氨酸为底物在血管内皮细胞一氧化氮合酶（NOS）作用下合成的血管活性物质，能通过抑制血小板聚集、血管痉挛以及内皮细胞的凋亡来保护内皮细胞。斑块处NO减少使得内皮细胞缺乏保护而被侵蚀形成糜烂。同时在危险因素如氧化低密度脂蛋白（oxLDL）的影响下，内皮的修复过程受阻。oxLDL或脂肪酸的过氧化可能是导致内皮细胞凋亡的重要原因。ADMA是一氧化氮合酶（NOS）的内生竞争性抑制剂，其增加可使NO-NOS通路发生障碍、NO合成减少，结果导致与NO相关的一系列生理、生化过程出现异常。简而言之，随着内皮功能紊乱的形成，舒血管因子减少，缩血管因子增加，内皮通透性增加，激活的白细胞易于进入血管内皮下间隙，诱发血小板聚集及炎症级联的放大，促进脆性斑块的最终形成及恶性发展。

在引发脆性斑块形成及发展的诸多因素中，炎症与免疫反应发挥了关键作用。而且，斑块破裂与斑块糜烂几乎总是与炎症免疫反应共存。临床研究显示，炎症免疫反应急性加重所导致的斑块破裂是促进急性冠脉事件发生的关键。本部分从炎症与免疫两个方面简单介绍其在脆性斑块发生发展中的作用机制。

炎症细胞的募集几乎贯穿于斑块的整个发展过程。临床尸检及动物研究均证实，破裂斑块比完整斑块含有更多的炎症细胞，而其中尤以巨噬细胞为著。炎症细胞主要分布在斑块纤维帽薄弱部位、斑块内脂质核周围以及外膜新生血管周围。参与炎症细胞募集并激活的因素常见有黏附分子、化学趋化因子、氧化脂质、血管紧张素Ⅱ活性的增强、动脉血压的升高、糖尿病、感染以及免疫激活等。此外，外膜新生微血管的增加也为炎症细胞进入斑块提供了路径。活化的巨噬细胞合成分泌大量的炎性因子（如IL-1、TNF-α）和基质金属蛋白酶（MMPs），前者促进炎症反应，后者主要降解细胞外基质，使斑块内胶原、弹性蛋白含量较少；巨噬细胞通过表达细胞表面的清道夫受体大量吞噬氧化修饰的低密度脂蛋白（oxLDL），增加斑块内脂质成分。而且在斑块破裂过程中，巨噬细胞分泌大量细胞因子IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α、MCP-1及细胞黏附分子ICAM-1、VCAM-1、P-选择素、E-选择素、NF-κB等，进一步促进斑块局部的炎症反应。除了巨噬细胞，斑块中尚有肥大细胞及中性粒细胞的浸润。肥大细胞能促进低密度脂蛋白的聚集、干扰胆固醇经高密度脂蛋白流出，从而促进泡沫细胞形成；肥大细胞还通过抑制平滑肌细胞增殖、促进其凋亡而减少胞外基质合成，同时，激活基质金属蛋白酶（MMPs）加快胞外基质的降解；肥大细胞还能促进新血管的生成从而影响斑块稳定性。此外，在斑块中也存在中性粒细胞，通过分泌基质金属蛋白酶8（MMP-8）等促进炎症过程的发展。最近研究发现血管内皮细胞、平滑肌细胞、血小板等分泌的趋化因子MCp-1（CCL2/CCR2）、RANTES（CCL5/ICCR5）和FraCt8Ikine（CX3CLl /CX3CR1）与TCFA 的形成关系密切。

随着越来越多的炎性因子的发现，通过检测血清中敏感的炎性标志物来预测易损斑块已成为可能，特别是冠脉不稳定斑块的破裂。目前比较有代表的炎性因子有：①血清TNF受体-配体家族：我们以冠脉造影显示冠脉复杂狭窄为易损斑块的特征。检测血清可溶性CD40L、OX40L及CD137水平与冠脉复杂狭窄之间的相关性。结果显示血清CD40L、OX40L及CD137水平与冠脉复杂狭窄高度相关。在对ACS患者进行了临床随访研究中发现血清CD40L、OX40L及CD137水平升高，患者发生主要不良心血管事件危险明显增加，高危ACS患者血清CD40L、OX40L及CD137对预后、预测价值可独立于cTnT或cTnI水平。在急诊胸痛患者中血清CD137、OX40L能独立预测ACS发生，ROC曲线分析显示血清OX40L水平为14.55ng/ml，预测ACS特异性为76.7%，敏感性为75.%。血清CD137水平为21.5ng/ml，预测ACS特异性为78.3%，敏感性为76.3%。这些结果均提示：TNF受体-配体血清水平对ACS的预测及预后有重要判断价值。②高敏C反应蛋白（hsC-Rp）：hsC-Rp是全身炎症反应的敏感标志物，是肝脏在IL-1、IL-6 的刺激下产生的。hsC-Rp 是目前发现的最重要的ACS的炎性标记物。研究发现当ACS 患者血清中的hsC-Rp>3mg/L时提示预后不良。有学者发现不稳定型心绞痛患者血清hsC-Rp水平明显高于稳定型心绞痛患者。在AS 易损斑块家兔模型的破裂组中hsC-Rp 水平明显高于斑块未破裂组。③脂蛋白相关的磷脂酶A2：脂蛋白相关的磷脂酶A2与炎症反应关系密切，是ACS重要的血清敏感预测因子，已越来越引起人们的重视。研究发现磷脂酶A2是冠心病的较强的危险因子，并且不受年龄、血压、血脂水平的影响。WIlensky 等发现抑制脂蛋白相关的磷脂酶AZ，可以减轻复合性冠状动脉斑块的进展。④核转录因子NF-κB：NF-κB 通过调节多种炎症因子基因的转录而在斑块的破裂中发挥重要作用。研究表明，在不稳定型心绞痛患者中NF-κB 的活性明显高于稳定型心绞痛。我们在apoE ^-/-小鼠动脉粥样硬化斑块模型中也证实活化T细胞核因子C1（NFATc1）在调控斑块形成和稳定中起关键作用。⑤纤维蛋白原：纤维蛋白原在ACS 急性期直接参与了血栓形成，其预后价值已在不稳定型心绞痛和非Q 波心肌梗死患者中得到证实，血中纤维蛋白原水平升高预示自发性缺血、心肌梗死和死亡的危险增加。⑥其他：妊娠相关蛋白A（我们的研究结果显示ACS患者血清妊娠相关蛋白A水平与sOX40L及单核细胞表达OX40L相关，二者共同高表达提示冠脉斑块不稳定，可能是ACS活动性标志物）、可溶性黏附分子（SICAM-1、sP-选择素、sE-选择素、sVCAM-1）、趋化因子（MCP-1、RANTES、Fractalkine）等在预测ACS的发生和预后方面具有十分重要的作用。最近发现通过检测影响脂质代谢的蛋白酶基因突变产物可以预测冠心病的危险性。

细胞因子是具有多功能的炎症和免疫反应介质，由局部的炎症细胞分泌释放，通过自分泌和旁分泌影响靶细胞的功能。在脆性斑块形成发展中具有重要作用的细胞因子包括：①黏附因子：血管内皮细胞与白细胞间的相互作用是粥样硬化炎症过程的始动环节，而大量细胞黏附分子介导这一过程。正常血管内皮相对于血液成分是一个非黏附屏障。在物理（血流剪切力、牵拉、痉挛、缺氧）及化学（oxLDL）、自由基、炎症因子及感染）等因素刺激下，内皮细胞释放多种细胞因子并活化核因子-κB从而表达大量黏附分子，通过与白细胞表面相应配体结合，使白细胞松散地锚于损伤或活化内皮细胞上，并做短暂滚动，其后在内皮细胞释放的化学趋化因子作用下，白细胞被活化、黏附并最终穿过内皮细胞间连接渗出到组织中，其中单核-巨噬细胞摄取脂质成为泡沫细胞。因此，黏附分子是粥样斑块炎症过程始动的关键因素。②C反应蛋白（CRP）：研究表明，血清CRP>3mg/L者在不稳定型心绞痛患者中达到65%以上，而在急性心肌梗死之前有不稳定型心绞痛发作的患者中竟高达90%以上。作为能激活补体的全身性炎症因子，在动脉粥样硬化致病过程中沉积在动脉壁内，可下调内皮细胞中的内皮一氧化氮合酶（eNOs）的转录，减少一氧化氮的释放。CRP还可上调黏附因子的表达，调节动脉壁内炎症细胞和循环中单核细胞的促炎因子作用。聚集的CRP通过与LDL和VLDL结合可激活补体，通过刺激巨噬细胞生成组织因子，从而启动凝血过程。③炎性细胞因子IL-1和TNF-α刺激胶原合成，影响一氧化氮（NO）的产生致冠状动脉痉挛，而γ干扰素几乎全部抑制平滑肌细胞的胶原分泌，阻止纤维帽的胶原修复，变得易损。IL-1也能刺激交感神经兴奋引起血压升高，诱发脆性斑块破裂。此外，IL-1、IL-6和TNF-α能激活血小板并促使血小板在斑块破裂处聚集，诱导单核细胞和内皮细胞表达组织因子激活凝血级联反应。在IL-1和TNF-α的刺激下，内皮细胞能从抗凝转变成促凝，致血液高凝状态，从而促使破裂处血栓形成。由此可见，细胞因子在脆性斑块形成、破裂和继发血栓的各环节上均起重要的促进作用。

天然免疫与获得性免疫均参与了动脉粥样硬化尤其是脆性斑块形成发展的各个阶段。病理学研究证实斑块中存在着多种免疫细胞如T淋巴细胞（主要为CD4 ⁺、Th1）、树突状细胞、自然杀伤细胞以及少量的B淋巴细胞，这些细胞分泌IFN-γ、TNF-α，促进斑块局部的免疫反应并减少平滑肌细胞的增殖影响其合成基质，诱导平滑肌细胞的凋亡，从而促进斑块的发展。

近年研究表明Toll样受体（TLRs）参与了AS 斑块的形成和发展。通过TLRs 的跨膜结构将LPS信号传递入细胞内，级联式激活转导蛋白MyD88、白细胞介素-1受体激酶（IRAK）、肿瘤坏死因子6 调节蛋白（TRAF6）和NF-κB 诱导激酶（NIK），进而激活核转录因子NF-κB，引起细胞因子的释放而导致炎症反应，进而促进斑块的不稳定。研究发现TLR1、TLR2和TLR4 参与了AS 的发展过程，与斑块的易损性关系密切，应用siRNA 联合干扰TLR1 和TLR2或TLR2 和TLR4，抑制斑块炎症和稳定斑块的作用显著优于单一干扰TLR1、TLR2 或TLR4，这为抑制易损斑块的免疫反应提供了一条新路。新近研究发现免疫抑制剂西罗莫司（雷帕霉素）可通过抑制哺乳动物西罗莫司靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），抑制mTOR通路，减轻斑块局部的免疫与炎症反应，进而达到稳定斑块的作用。

斑块中Toll样受体是一类天然免疫和获得性免疫系统中非常关键的模式识别受体，可通过上调选择素、黏附分子和趋化因子来促进白细胞在动脉粥样硬化斑块中的浸润，通过促进游离胆固醇的酯化和脂滴的形成，抑制胆固醇逆向转运等多种方式促进脂质核心的形成，还可通过诱导血管新生及诱导细胞外基质降解，促进斑块破裂，在动脉粥样硬化脆性斑块形成及恶性演进中起发挥了举足轻重的作用。另有研究显示免疫抑制剂西罗莫司通过抑制mTOR通路而减轻斑块局部的免疫与炎症反应，进而达到稳定斑块的作用。

近年的研究发现巨噬细胞和平滑肌细胞的自体吞噬（autophagy）作用参与了AS 的发生和发展过程。在AS 早期，巨噬细胞的自体吞噬可减少泡沫细胞的积聚，抑制了斑块的形成和发展。在AS 的中晚期，巨噬细胞的自体吞噬可减少斑块中的炎症反应，起到稳定斑块的作用。然而，平滑肌细胞的自体吞噬则可促进纤维帽变薄，使斑块向不稳定的方向发展。Martinet等认为。oxLDL、炎症和代谢性应激可以促进AS 斑块中细胞的自我吞噬。自我吞噬现象是细胞通过降解损伤的细胞器从而防止细胞外发生氧化应激损害的一种自我保护机制。Verheye等利用扫描电镜、免疫组织化学染色等方法发现AS 斑块中巨噬细胞和平滑肌细胞均存在自我吞噬现象，同时发现应用带有mTOR抑制剂依维莫司的涂层支架，可抑制mTOR通路，诱发自体吞噬，选择性清除斑块中的巨噬细胞，而对纤维帽中的平滑肌细胞无影响。更有研究发现氧化应激能够引起斑块细胞的自我吞噬，其中PI3K/Akt /Mtor /p70s6K信号通路起到关键的调节作用。在内皮损伤和高脂喂养诱发的AS 实验兔中，口服小剂量西罗莫司可抑制mTOR通路，尽管对已存在的高脂血症并无影响，斑块中巨噬细胞浸润显著减少，纤维帽中平滑肌数量增加，从而达到抑制炎症反应和稳定斑块的效果。

细胞凋亡在AS斑块形成及发展过程中的作用举足轻重，尤其是纤维帽内及帽下细胞的凋亡降低了斑块的强度，并为微钙化灶的形成提供了成核微环境。而微钙化灶的形成进一步从力学及组织学特性两个方面促进斑块易损性的增加。针对凋亡与脆性斑块的研究较多。例如在斑块中已检测出促凋亡基因Bax、Fas和p53等的表达产物。将凋亡基因p53转染兔和apoE ^-/-小鼠均导致AS斑块易于破裂，而且p53基因转染后血管平滑肌细胞凋亡率升高，平滑肌肌动蛋白阳性细胞数、血管平滑肌细胞数和胶原分泌明显减少，斑块纤维帽变薄，使斑块向不稳定的方向发展。于apoE ^-/-小鼠体内转染Fas配体后，亦通过增加平滑肌细胞的凋亡促使纤维帽变薄，斑块易损。凋亡还可以促进脆性斑块的破裂和血栓形成，通过TUNEL检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加，并且发现当斑块中侵入较多的巨噬细胞时，平滑肌细胞凋亡增加，分泌的胶原数量减少，从而导致纤维帽变薄，这可能与巨噬细胞分泌IL-1、TNF-α等细胞因子促进凋亡的发生有关；此外，脆性斑块病变处的血管重构与细胞凋亡关系也很密切，血管外周的平滑肌细胞凋亡增加是引起血管重构的重要机制之一，而血管正性重构与斑块的易损性关系密切。

很多研究发现细胞凋亡参与了AS 斑块形成和发展过程，在斑块中已检测出促凋亡基因bax、Fas 和p53 等的表达产物。Kolodgie 等研究发现猝死的apoE小鼠破裂斑块中存在细胞凋亡特征。Littlewood 等在apoE ^-/-小鼠中转染Fas配体，发现基因转染组细胞凋亡率和斑块破裂数明显增加，斑块纤维帽中细胞凋亡数是未转染组的3倍。有学者等通过转染p53 基因诱发斑块破裂，TuNE 检测发现破裂的斑块中细胞凋亡数明显增加，并且发现当斑块中侵入较多的巨噬细胞时，VSMC 凋亡增加，分泌的胶原数量减少，从而导致纤维帽变薄，这可能与巨噬细胞分泌IL-1、TNF-α等细胞因子促进凋亡的发生有关。

在斑块易损性的发生机制中，斑块局部的RAS激活发挥着重要作用。斑块局部的AngⅡ主要通过经典的ACE 途径和以肥大细胞分泌的糜酶为主的非经典途径共同形成，其中非经典途径占主导地位。AngⅡ与AT1 受体结合后，激活NF-κB。同时，AngⅡ可诱导血管内皮细胞损伤，加剧斑块中脂质的沉积，诱导血管平滑肌细胞由收缩型向合成型转化并不断增殖和游移、吞噬脂质，加速AS内膜增厚。AngⅡ还具有降低内皮细胞的抗纤溶功能，增强血栓形成的作用Dong等通过转染ACE2 基因促使AngⅡ 转变为Ang1-7，较少斑块局部AngⅡ 形成，进而促进易损斑块向稳定方向发展。Guo等在AS 仓鼠模型中分别用糜酶激活剂和抑制剂，结果发现糜酶激活剂显著增加斑块局部的AngⅡ，增斑块的易损指数。相反，糜酶抑制剂显著减少斑块局部的Angn活性，降低斑块的易损指数。

AS 是一个慢性炎症性病变，其主要致病因素是氧化修饰的低密度脂蛋（oxLDL）和氧化应激对血管内皮细胞的损伤。oxLDL是LDL经超氧阴离子或其他致氧化因子作用形成的，在AS斑块的形成和易损中起重要作用。Hofvoet 和Toshima等发现，oxLDL 水平与冠心病的病情关系密切，可作为AS 病情的标志物。进一步研究显示，oxLDL可促进AS 过程中炎症因子的释放，炎性因子CRP、IL-6 及TNF-α的表达高度相关。有学者利用野生型p5基因转染的新西兰兔建立了易损斑块的动物模型，并利用此模型研究氧化应激与斑块破裂的关系，研究结果显示，oxLDL 在斑块破裂前已经升高，说明oxLDL与斑块易损性关系密切，可作为斑块易损性的一项标志物。斑块破裂后。oxLDL 水平明显升高，这与斑块破裂后，脂质核成分大量释放入血，激发了氧化应激等因素有关，我们在高胆固醇血症患者体内也证实存在CD40-CD40L因子的高表达，胆固醇水平与细胞因子表达呈正相关。另外，我们还发现调节炎症反应与氧化应激的免疫球蛋白超家族成员CD147的T等位基因可能是急性冠脉综合征斑块破裂的保护性因素，CD147表达水平受rs8259 T/A多态性影响。

斑块的破裂与斑块所受的外力关系密切。通过尸检研究发现，斑块破裂区与应力集中区高度相关，认为周向应力对斑块的破裂起着非常重要的作用。Loree 等发现当细胞外脂质池超过管周45%时，在纤维帽上形成一个应力集中区，若此区域胶原含量减少且富含巨噬细胞时纤维帽极易破裂。此外，斑块纤维帽的厚度与周向应力密切相关，纤维帽越薄，周向应力越易集中在斑块的肩部，而“肩部”是斑块破裂的好发区域。研究发现，斑块的形成与斑块所受的剪切力呈显著的负相关，剪切力降低可导致脂质沉积和TCFA 的形成。高血压时血流剪切力增加，可促使斑块破裂。湍流时压力的波动和冠脉痉挛对斑块的挤压作用也不容忽视。

相对于正常组织，动脉粥样硬化尤其是脆性斑块内基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）活性显著显著增高，导致斑块纤维帽的主要成分细胞外基质（包括胶原纤维和弹性蛋白）被降解，而细胞外基质减少是斑块破裂的主要内在原因。巨噬细胞和平滑肌细胞来源的泡沫细胞均可分泌蛋白酶，主要是一组含锌离子的MMPs，包括：①间质胶原酶（MMP-1），能首先破坏胶原（Ⅰ型和Ⅲ型胶原）的结构；②明胶酶A和B（MMP-2和MMP-9），能够继续分解胶原片段；③基质降解酶（MMP-3和MMP-7），能够分解基质，激活其他MMPs变成活性酶，降解弹性蛋白，也分解细胞外基质的主要成分多聚糖核心蛋白；④MMP-12能激活所有MMPs，不仅分解弹性蛋白还降解Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、板层蛋白等所有细胞外基质成分。纤维帽中胶原分子水平主要取决于其合成和破坏的平衡，这是由细胞因子通过平滑肌细胞来调节的。体内存在对MMPs的复杂调节，主要包括转录水平调节、酶原激活以及MMP-8抑制物。正常情况下血管平滑肌细胞微量表达的MMP-1、MMP-2与组织型MMPs抑制物处于平衡状态，然而在白细胞介素-1和肿瘤坏死因子等炎性因子的作用下，最终的净效应是细胞外基质的降解占据明显优势，纤维帽强度减弱，斑块变得易损，我们在急性冠脉综合征患者体内发现MMP-3、MMP-9水平与细胞因子CD40、CD40L含量升高一致，并与冠脉复杂狭窄呈正相关。

约75%的急性冠脉综合征和60%的新近发生的有症状的颈动脉疾病都是由于动脉粥样硬化不稳定斑块的破裂造成的。尽管由无症状的纤维斑块进展为易损斑块的原理并不明确，但近来提出斑块内新生血管形成与出血为不稳定斑块形成的一个重要因素。为此，了解斑块内血管形成及斑块内出血的机制将有助于我们干预不稳定斑块发生和发展的进程。

动脉粥样硬化起源于血管内皮细胞的激活和内膜中氧化LDL的积聚，导致血管壁炎性反应，炎性细胞在内皮细胞释放的炎性细胞因子和趋化因子的作用下聚集在血管损伤部位形成脂质条纹，脂质条纹中大部分细胞为巨噬细胞，巨噬细胞吞噬胆固醇后成为泡沫细胞，泡沫细胞在脂质条纹进一步形成粥样斑块中起着重要作用。过去认为冠脉综合征是由于斑块导致管腔狭窄所致，目前认为死于急性心肌梗死的患者中，大于75%患者是冠脉粥样斑块不稳定破裂继发血栓形成所致。不稳定斑块通常具有巨大的坏死核、大量的泡沫细胞、较少的平滑肌细胞及较薄的纤维帽，与易损斑块相比，破裂斑块中坏死核占斑块面积的1/2到1/3，而易损斑块中坏死核仅占不到1/4，说明在斑块破裂前，坏死核的体积在进行性增大。不稳定斑块形成的经典理论是“炎性反应”，但近年提出的另一重要机制为斑块内新生血管形成与出血。由于诱导新生血管已经成为一种提高心肌灌注的治疗手段，所以必须注意的是促进斑块进展可能成为这种治疗手段的潜在风险。

越来越多的组织病理学证据显示，斑块中出现新生血管与斑块的快速进展和向不稳定斑块转变有密切关系。这些研究进一步证实内膜新生血管形成是绝大多数动脉粥样硬化性疾病的独特表现。如以下病变部位中的微血管密度最大：①伴有大量巨噬细胞浸润的纤维帽中；②富含脂质的部位；③纤维帽很薄的粥样硬化部位，而这些部位恰恰是通常所说的斑块易损部位，其肩部是斑块破损频率最高的部位，也是斑块微血管密度增加明显的部位。故目前认为，在斑块基础上形成的新生血管是斑块破裂的独立相关因子，这进一步明确了新生血管在斑块破裂中的作用。Virmani等将100多例死于急性心肌梗死患者的冠状动脉做连续切片显示：与管腔严重狭窄的稳定斑块相比，易损斑块中新生血管增加2倍，破裂斑块中血管增加4倍。早期坏死核下部的血管中膜层中断，来源于血管外膜的血管从此分支进入，在坏死核周围再次形成2级分支及3级分支，而进入内膜的血管则缺少平滑肌细胞和完整的基底膜，中膜层破裂处有较多的T细胞，提示T细胞分泌的γ干扰素干扰了平滑肌细胞的形成。首先，血管形成有利于血液中的炎性细胞巨噬细胞达到斑块部位，而且新生血管因发育不全，仅有内皮细胞，缺乏壁周细胞及平滑肌细胞，血管通透性大，聚集的巨噬细胞增加了斑块的炎性状态，巨噬细胞死亡或凋亡增加了游离胆固醇，使斑块的坏死核增大，渗漏游离的红细胞其细胞膜富含磷脂和胆固醇，华盛顿大学医学中心在切除的颈动脉内膜标本上发现斑块内新生血管与出血，并且早期病变红细胞少，而具有较大坏死核、纤维帽薄的斑块中红细胞多，故推测斑块内出血参与了不稳定斑块的形成。为证实这一推测，研究人员在兔血管壁内注入少量红细胞，发现血管壁内持续出现胆固醇结晶、红细胞碎片、泡沫细胞及铁离子沉积，而对照组中斑块内巨噬细胞明显减少。由此推测红细胞的存在诱导了炎症反应和胆固醇的聚集。但这项实验不能证实这些变化是由于红细胞在血管壁内的积聚而不是注射损伤所致。越来越多的证据表明新生血管在不稳定斑块的形成中有重要作用，主要通过巨噬细胞的渗出和斑块内出血使坏死核增大，斑块由稳定型转为不稳定型。

在正常情况下，成人冠状血管内膜无滋养血管，滋养血管只存在于血管外膜和中膜层的外侧，来源于外膜周围血管，主要功能是给血管壁提供氧气及营养。滋养血管的数量只在出生后前15年里增加，且结构完整，此后只在病理情况下形成新生血管，如：血管损伤、动脉粥样硬化。大多数内膜新生血管来源于外膜滋养血管，只有少数来源于血管腔内皮细胞。约一个世纪前人们就发现动脉粥样硬化斑块内存在新生血管，但直至今天尚未发现新生血管形成明确的触发机制。可能的机制为：动脉硬化导致血管壁增厚，氧气和营养物质的弥散距离增加，同时细胞增生导致需氧量增加，氧气需求和供给的不平衡所致的缺氧刺激调节血管生成的缺氧诱导的转录因子合成；另一机制可能为炎性细胞的渗出，脂质条纹中的泡沫细胞则是标志物，炎性细胞分泌的促血管生成因子和细胞因子诱导毛细血管生成，并使血管增粗、管壁增厚。

与正常血管相比，斑块内新生血管有着显著的特点。第一，它来自外膜的滋养血管，在穿过血管中层后，蜿蜒地向血管内层伸展，并在坏死核周围再次形成二级分支及三级分支；第二，新生血管的多个分支向坏死核心的边缘区域渗透，这些血管由于缺乏基质支撑因而非常脆弱、极易出血；第三，中膜层内的血管周围有较为完整的平滑肌细胞，而进入内膜的新生血管则缺少平滑肌细胞和完整的基底膜，因而新生血管结构不成熟，血管腔内的细胞成分和可溶性分子容易渗出；第四，斑块内血管腔径相对较大，而平滑肌细胞极少，因而结构薄弱、极易被炎症细胞释放的基质降解酶降解，引起出血，导致斑块病变扩大和（或）斑块不稳定。

华盛顿大学医学中心对住院准备接受颈动脉内膜剥离术的26位患者，将术前1周进行的磁共振检查结果与术后剥离颈动脉内膜的组织学检查进行比较后发现，磁共振对斑块内出血诊断的敏感性和特异性分别为96%和82%，斑块内出血的发生率在富含脂质的斑块中为55%、在以钙化灶为特征的斑块中为70%。华盛顿大学医学中心选取颈动脉斑块伴出血、颈动脉斑块不伴出血这两组患者，随访18个月后，比较斑块内出血对斑块病变进展的影响。结果发现，有斑块内出血的这组患者其斑块进展程度显著大于无斑块内出血组，例如：管壁容积显著增加（6.8% vs -1.5%），脂质核心体积增大（28.4% vs -5.2%），而管腔内容积显著缩小（-8.5% vs 1.5%），平均管壁厚度显著增加（8.3% vs -3.2%）。不仅如此，有斑块内出血的这组患者，再发斑块内出血的概率显著高于无斑块内出血组（43% vs 0%）。

研究发现，斑块内出血灶越多，提示动脉粥样硬化程度越重。20世纪早期，一些非常著名的病理学家就推测斑块内出血是导致斑块进展的主要因素，但它们之间究竟是怎样的一种关系，一直不很明确。最近Narula等研究发现，与斑块糜烂、斑块稳定（即使管腔狭窄>75%）的冠脉血管比较，斑块破裂的血管中出现新生血管和出血频率最高。瑞典Bruderholz大学医院内科死亡的CAD患者，于死后36小时内尸检，结果显示斑块内微血管数量与AS症状严重程度相关。

目前已基本了解血管壁血管形成的分子机制，缺氧是血管发生的最强诱导剂，而厚厚的AS斑块中央就是一个缺氧严重的区域。缺氧诱导的血管发生过程受到缺氧诱导因子1（HIF-1）的调节。HIF-1是一个以α和β两个亚基组成的异源二聚体形式存在的核转录因子。为了能够快速适应缺氧，细胞在含氧量正常的情况下，细胞持续合成HIF-1-α，但也使其持续泛素化和降解。缺氧时，该降解被抑制，导致HIF-1-α与HIF-1-β二聚体化，进而与靶基因的缺氧反应元件结合，在辅助因子p300和CBP的参与下，激活这些基因的表达。就转录水平而言，HIF-1可以激活40多个基因，包括NOS和VEGF。值得注意的是，在血管发生的初始阶段，首先有NO-介导的血管扩张-血管受到VEGF作用通透性增加-血浆蛋白溢出形成供内皮细胞迁移的临时支架。因此，斑块中心区域的缺氧，可能是斑块内部血管形成的重要激动剂。另外，有研究发现人颈动脉斑块中分离出的CD40L颗粒能促进内皮细胞的增殖被认为可能是斑块中新生血管形成的又一机制。

缺氧在早期动脉粥样硬化性疾病的斑块血管发生中的作用，已经有报道，但具体作用还不确定。研究发现，血管壁前血管发生因子包括VEGF的上调，先于内膜增厚；高胆固醇血症猪的冠状动脉新生血管，也出现在内皮功能失调之前；实验性地阻断外膜滋养血管，可能会使内膜出现AS样的改变。因此，即使没有内膜增厚，由于外膜微血管功能失调而导致的血管壁弥散功能异常，很可能是血管壁缺氧的另一个因素，从而导致斑块形成。

此外，非缺氧性血管发生也得到了研究。例如，高血压可通过HIF-1系统诱导血管壁血管发生；平滑肌的机械牵拉则直接通过VEGF的表达诱导；氧化应激和尼古丁可能通过调节血管细胞生长因子基因表达。

目前在血管疾病中，还不十分清楚缺氧依赖性和非依赖性通路在前血管发生生长因子基因表达中的作用。但是，病变血管壁中与血管发生有关的下游介质被激活已经是一个不争的事实，VEGF、肝细胞GF、血小板衍生GF等生长因子，在AS病变部位也大量表达，其分布与新血管形成的空间定位和数量有关。在血管疾病的实验模型中，早期加入VEGF和成纤维生长因子，可加速新生血管形成和病变进展。总而言之，这些证据支持前生长因子表达与斑块进展的相关理论。

但是，仅有前生长因子表达增加，还不足以诱导血管发生。这是由于在血管发生过程中还存在着相应的代偿性抑制机制，如血小板反应素、血小板因子、内皮他丁和kallistatin等。这些激动剂和抑制剂之间的竞争平衡在肿瘤生物学中研究得较多，但尽管动物实验证明抑制内源性血管发生可以抑制斑块生长，但在血管疾病中的作用仍然不甚明了。例如，胶原ⅩⅦ缺陷及其降解释放出的内皮他汀片段（其通常存在于血管壁基底膜、大血管壁），可增加内膜新血管形成，并大大促进斑块的进展。不仅如此，血小板反应素-1、血小板反应素-2和血小板反应素-4的单核苷酸多态性，导致血小板反应素在血浆水平的降低，并使心肌梗死提前发生的危险性增加。特别值得一提的是，近来在整体水平的研究发现，血管发生的内源性抑制机制被下调的现象。但尽管有这些令人振奋的发现，还没有来自人类的研究支持这样的假说：以前血管发生生长因子活性增加和内源性抑制机制下调为特征的血管壁“血管发生开关”功能调节障碍。

另外，血管形成依赖于渗出的炎性细胞所分泌的细胞因子和生长因子，新生血管多伴有以大量渗出的T细胞及巨噬细胞为代表的慢性免疫反应和炎性反应。

抑制斑块中微血管的形成或功能，已经成为治疗AS的一个热点。迄今为止，已经发现300多个潜在的血管发生抑制剂，其中80种已经应用于临床试验。它们的作用机制各异，例如：①内皮细胞增殖；②内皮生长因子的产生和效力；③内皮细胞酪氨酸激酶受体的信号传递；④基质金属酶活性等。2种或2种以上、作用机制不同的抑制剂联合使用，是其发挥最大效力所必需的。第一个应用于肿瘤患者的抗血管发生的抑制剂，并没有达到预期的理想效果，这部分是由于被治疗的肿瘤事先已经激活了多个不同的信号通路，从而掩盖了单个抗血管形成抑制剂的有限作用。因此，在AS的抗血管形成治疗中，也要考虑到这一点。

血管发生抑制剂可以诱导血管功能“成熟”，从而影响斑块内血管微血管的功能，可能对相应疾病的治疗也具有意义。肿瘤研究显示，血管发生抑制剂可以降低血管“渗漏”，增加化疗药物向肿瘤组织的释放，降低肿瘤转移的风险。斑块微血管完整性对于降低斑块内出血意义重大。微血管“成熟”，对于针对斑块生长的治疗方案的研发，也有启发作用。例如，微血管交换功能改善，可能会增加高密度脂蛋白胆固醇和单核细胞来源的细胞从AS病变部位的“反向胆固醇转运”。增加干预斑块生物学的新的药物（针对炎症环境、表型被改变的平滑肌细胞功能）的释放，也是促进微血管成熟的一个有益的结果，这与抗血管发生与化学毒治疗在肿瘤治疗中的协同作用类似。

首先，是否会加重终末器官的缺血：治疗时机是关键，缺血一段时间后侧支循环已经建立，再开始治疗则没有副作用。其次，促进微血管成熟，可能会促进氧、养分向血管壁释放，进而加重AS病情。有趣的是，无论基础还是临床的肿瘤生物学研究中，肿瘤患者单纯使用抗血管发生治疗，并没有发现其可加速AS病变生长，其原因尚不明了。再次，我们对此类复杂制剂的认识、其在体内的作用、对其他疾病的影响等，还非常肤浅。近期的Cox-2抑制剂临床试验指出，尽管有一些血管发生抑制剂对心血管系统疾病有保护作用，但并不代表所有的血管发生抑制剂都有类似作用，事实上，已经发现某些制剂可能与前血栓状态的形成、高血压有关，并有报道显示，伊马替尼（imatinib）治疗可以通过直接的心肌毒性进而导致充血性心力衰竭的发生（虽然很罕见）。

目前，我们虽然在这个领域取得了突破性进展，但距离成熟的临床应用还有一段距离，但了解动脉粥样硬化内膜内血管形成有助于为治疗动脉粥样硬化、稳定斑块提供新的思路。

斑块内新生血管是促进脆性斑块形成并恶性演进的重要机制，它与斑块内出血、斑块破裂高度相关。新生血管由于管壁发育不完善，血管脆性大，容易破裂致斑块内出血，由于红细胞膜含有大量胆固醇，斑块内出血也是脂核形成的重要机制之一。另外，斑块内新生血管为炎性细胞进入斑块提供了通道。而炎性细胞及其炎性产物对粥样斑块脂质中心的扩大、纤维组织完整性的破坏及细胞外基质的降解均产生重要影响。这方面最好的临床证据就是不稳定型心绞痛的标本中新生血管的比例显著高于稳定型心绞痛的标本。

动物实验及病理学、影像学研究发现血管正性重构不仅仅是血管面积代偿性扩张的继发性改变，而且与脆性斑块的形成也关系密切。发生正性重构的斑块表面应力增加，斑块易发生破裂。一系列的研究证实血管重构与斑块破裂密切相关。例如发生正性重构的脆性斑块病理学研究证实含有较大的脂质核和较多的巨噬细胞浸润，破裂斑块的血管重构指数显著高于非破裂斑块。综合相关分析显示，血管的正性重构是预测急性冠脉综合征主要心脏事件的独立指标。

除了上述所介绍的相关机制，氧化应激、细胞自噬、肾素-血管紧张素系统过度激活、斑块所受的应力及剪切力等均参与了稳定斑块向脆性斑块的发展。尤其是近年来交叉学科的发展使得斑块生物力学研究愈来愈受到重视。在周向应力、血流剪切力、动脉局部痉挛对斑块的挤压力以及湍流所产生的压力等因素作用下，偏心性斑块肩部的环周应力增加。若辅以低血流剪切力和湍流等就会使得脂质沉积和斑块形成加速，促使斑块破裂。因此，针对脆性斑块形成及发展的相关机制进行病因学的干预和阻断，将会给急性冠脉综合征的临床防治带来新的希望。