动脉粥样硬化是典型的多种遗传、环境因素及两者相互作用所形成的一类复杂疾病。病变涉及冠状动脉、颈动脉及周围血管等大中型动脉，在临床上引起心绞痛、心肌梗死、脑卒中、间歇性跛行等多种表型，对人类健康造成了巨大威胁。近年来，随着人类基因组计划的完成、大样本人群流行病学调查的开展以及分子遗传学方法技术的改进，使得动脉粥样硬化性疾病的遗传学研究再次成为人类关注的焦点。

在动脉粥样硬化发生发展过程中，遗传因素决定表型出现的临界点，而环境因素则决定个体在这个临界点内的危险度。经典的瑞典双生子研究就很好地说明了这点：异卵双生子（dizygotic twins，DZ）中一人死于早发性冠心病，另一人死于冠心病的危险增加4.3倍；而如果是同卵双生子（monozygotic twins，MZ），则这种危险将增加至14.9 倍。动脉粥样硬化具有典型的病理学阶段，包括关键的细胞学类型和特异性的基因表达产物。简化实验模型为动脉粥样硬化的遗传学基础研究带来了数百个候选基因。在某些家庭和某些孤立性社区，单一候选基因对动脉粥样硬化易感性的影响可能是深远的，例如低密度脂蛋白受体（low density lipoprotein-receptor，LDL-R）基因突变产生的高胆固醇血症和早发性动脉粥样硬化。然而，在整个人群个别候选基因（candidate gene）对动脉粥样硬化或其中间表型的影响却是微效应的。此外，基因的多效性和异位显性也造成了动脉粥样硬化遗传学发病基础鉴定工作的困难。不过，尽管有上述问题的制约，应用遗传学信息在临床上对动脉粥样硬化易感个体进行早期基因诊断、危险分层甚至给予相应的干预措施还是有可能的，尤其是对那些具有家族聚集现象的个体将更具有现实意义。

野生型枯草溶菌素转化酶9（proprotein convertase subtilisin/kexin 9，pcsk9）具有减少LDLR蛋白、抑制血浆胆固醇清除的功能，pcsk9功能获得型突变可导致此功能增强。美国、挪威、法国的人群研究显示D374Y、N157K、S127R和F216L 突变均可上调血浆LDL 胆固醇形成FH。此外，pcsk9 基因的多态性也影响了日本人群的胆固醇水平，日本人群中pcsk9 的第1内含子PC（2161）T和第9外显子PI474V 多态性与血浆总胆固醇、LDL 胆固醇水平存在显著相关性。Suet N等对美国脂蛋白冠状动脉粥样硬化人群进行的前瞻性研究发现包含E670G突变的pcsk9单体型3是决定 LDL胆固醇水平和动脉粥样硬化病变程度的一个重要因素，可作为严重冠状动脉粥样硬化的遗传学标记物。国内的研究也显示R306S错义突变可能与心血管系统早发性动脉粥样硬化有关。

目前关于ATP结合盒（ATP-binding cassette，ABC）与动脉粥样硬化关系研究较多的是ABCA1和ABCC6。ABCA1是有关底物跨膜主动转运的ABC 超家族的一员。ABCA1基因已发现23种错义突变、6种无义突变和21种插入/缺失突变。所有的突变都导致脂质流出减少，影响胆固醇逆向转运。研究显示ABCA1突变杂合子个体动脉壁增厚进程显著加快，内皮功能受损，这显示ABCA1突变不仅影响脂质代谢，而且还通过直接影响血管壁来增加对动脉粥样硬化性心脑血管病的易感性。启动子区-191C/-320C/-477T单体型及G-191C、A-1096G单核苷酸多态性不影响血脂水平但却与动脉粥样硬化严重程度增加有关，V825I、I883M和E1172D 单核苷酸多态性也与增加临床事件和动脉粥样硬化严重性有关。这提示ABCA1基因变异可能是一个重要的动脉粥样硬化易感性原因，但它发挥这种效应的机制并不一定要通过改变HDL胆固醇水平。对ABCC6突变的关注始于对弹力纤维假黄瘤患者的研究，随后Trip 等对荷兰小于50岁的动脉粥样硬化人群研究发现，冠状动脉粥样硬化心脏病组（<50岁）出现ABCC6 基因R1141X 突变较健康对照组高4.2倍，提示R1141X突变与早发冠心病相关，但该突变在早发冠心病中的发病机制与作用尚有待进一步深入。

载脂蛋白E（apolipoprotein E，apoE）是一种多态性蛋白，它作为脂蛋白的配体和结构蛋白对血脂代谢起重要调节作用。apoE 有3种复等位共显性基因ε2、ε3、ε4构成常见的6种表型。apoE 的3种主要异构体（E2、E3和E4）受体结合活性存在明显差异，从而可能对血脂水平和动脉粥样硬化的发生产生不同影响。国内的研究显示冠心病组apoEε4/3基因型和ε4等位基因频率均高于对照组；早发组ε4 等位基因频率较迟发组为高；早发冠心病子女ε4/3基因型和ε4 等位基因频率明显高于非冠心病患者的子女，并影响血浆TC、LDL-C 和HDL-C 的水平。国外的研究发现：apoEε4等位基因及启动子219G/T 多态性与早发冠状动脉粥样硬化心脏病有关，是年轻成年人发生急性心肌梗死的很强的独立危险预测因子。对12 866例存在冠心病高危因素的中年男性进行的大样本调查显示E4/3和E4/4表型者罹患冠心病危险增加。绝大多数对apoE ε2/ε3/ε4多态性与亚临床动脉粥样硬化关系的研究都显示：相对于ε3/ε3纯合子，ε2等位基因携带者的颈动脉内膜-中层厚度（intima-media thickness，IMT）要低，而ε4等位基因携带者的IMT要高。在对多种冠心病危险因素尤其是脂蛋白水平进行校正后，发现apoE多态性确实可以影响动脉粥样硬化性疾病的进展。而且还有研究证实ε4等位基因与抽烟不良嗜好的相互作用可能会增加动脉粥样硬化的发生率；apoE基因型单元变化后女性斑块增加比男性更明显。上述结果显示apoE的ε4等位基因、启动子219G/T的T等位基因与动脉粥样硬化相关。这些等位基因极有可能是动脉粥样硬化性疾病的遗传易感基因。

载脂蛋白A（apolipoprotein A，apoA）Ⅰ是卵磷脂胆固醇酰基转移酶的主要激活因子，胆固醇逆向转运过程中的关键组分。降低的apoAⅠ及HDL-C 水平是动脉粥样硬化发病的独立危险因素。遗传学研究表明apoAⅡ基因（apoA2）和apoAⅠ/CⅢ/AⅣ基因群（apoA1C3A4）的变异与HDL 减低密切相关，很有可能apoA是通过影响HDL 参与动脉粥样硬化的形成。Ikewaki 等对1例51岁的家族性HDL缺乏患者研究发现，apoAⅠ第4外显子的5个GC 重复片段中1个GC 缺失导致密码子移位，在剩余的178 位碱基处产生终止密码。患者为该突变的纯合子，经冠脉造影发现双支主要血管有广泛的阻塞性病变。其父及子女为此突变的杂合子，他们血浆HDL-C 及apoAⅠ水平均只有正常值的一半，证实存在基因剂量的影响。

家族性载脂蛋白B（apolipoprotein B，apoB）100 缺陷症是由于apoB基因第26外显子10 708 位G→A，使apoB3500 位精氨酸被谷氨酰胺取代。该突变使apoB对LDL结合力显著下降，导致LDL由受体介导的代谢途径受阻，在血浆中大量堆积，是另一类诱发高胆固醇血症和早发冠心病的主要因素。另外，关于apoB 基因与散发性动脉粥样硬化疾病关系的研究，主要围绕apoB 基因上5个位点的遗传多态性：3′端可变数目串联重复序列（3′variable number tandem repeats，3′VNTR）；信号肽插入/缺失（insertion/deletion，Ins/Del）多态性；EcoR1、Xbal、Mspl酶切位点多态性。apoB 基因3′VNTR 对研究遗传和预测动脉粥样硬化的危险性有一定价值。国内外较一致的发现是带有3′大等位基因较带有小等位基因的个体更易患血脂代谢异常性疾病，3′VNTR 多态性与血脂变量也存在显著相关。apoB基因信号信号肽I/D多态性研究显示I/I基因型者甘油三酯水平增高比D/D基因型更显著，高甘油三酯血症可使血液凝固性增高，促进动脉粥样硬化的形成。apoB 基因EcoR1 酶切位点多态性，对脂质及载脂蛋白水平无明显影响。Xbal 酶切位点多态性与apoB 基因本身的功能性突变发生连锁不平衡，直接导致动脉粥样硬化的形成，或者通过影响胆固醇酯在HDL和LDL中的转换速率，导致HDL水平降低，从而促进动脉粥样硬化的发生发展；Msp1酶切位点多态性对个体血脂影响不大。

同型半胱氨酸又称高半胱氨酸，为蛋氨酸的中间代谢产物。高同型半胱氨酸血症通过损伤血管内皮、促进血管平滑肌增殖、细胞有丝分裂、参与脂代谢等途径参与动脉粥样硬化的发生发展，被认为是动脉粥样硬化的独立危险因素之一。亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）、胱硫醚缩合酶、甲硫氨酸合成酶是其代谢途径的3种关键酶。编码酶的基因发生碱基突变、插入或缺失可引起酶的缺陷或活性改变。MTHFR 677位的C-T转换导致丙氨酸替换为缬氨酸，增加了酶的热不稳定性而降低了活性。热不稳定性的纯合子个体同型半胱氨酸水平会更高，尤其是在膳食叶酸缺乏的情况下。同型半胱氨酸通过增强血管细胞增殖、增进血管壁亲血栓活性进而促进动脉粥样硬化的发生及血栓形成。多项研究显示MTHFR 667T 等位基因纯合子、1298C 等位基因纯合子和杂合子均与早发冠心病明显相关。但此结果在南非和中国的结果并不完全一致。Inamoto等对14 200例日本人的随机研究发现，TT基因型女性内膜-中层厚度（intima-media thickness，IMT）、颈动脉狭窄风险明显高于CC基因型，在吸烟者中也是如此，提示T等位基因与卒中风险有关。对肾衰竭接受血液透析的患者进行的研究也显示TT基因型和T等位基因存在时IMT增高。目前对于胱硫醚缩合酶研究较少，T833C、G919A 的突变可使其活性降低产生高同型半胱氨酸血症，但对动脉粥样硬化的影响不显著。

自1992年发现血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）基因的插入/缺失多态性与心肌梗死风险存在联系以来，有关ACE I/D基因多态性与动脉粥样硬化之间的关系一直存在争议。DD型纯合子有最高水平的ACE活性。ACE转换无活性的血管紧张素Ⅰ为具有血管收缩活性的血管紧张素Ⅱ，同时也灭活血管扩张剂缓激肽，从而增加血管张力、促进血管平滑肌细胞的生长与新生内膜的增殖以及细胞外基质的沉积。因此，与ACE高活性相关的变异与动脉壁增厚和斑块形成应该有一定关系。最近Sayed-Tabatabaei等在5321例人群中对ACE I/D基因多态性和吸烟这两种基因-环境因素对IMT的影响进行了研究。结果发现I/D基因和吸烟主要影响血ACE活性，正在吸烟者存在D等位基因时IMT明显增高。与携带DD基因的不吸烟者和已戒烟者相比，如仅存在一个危险因素（吸烟或D等位基因）时IMT无明显差异。这提示颈动脉粥样硬化的形成过程是环境因素与遗传因素相互作用的结果。

血管紧张素原（angiotensinogen，AGT）和血管紧张素Ⅱ1型受体（AGTR1）基因多态性也与动脉粥样硬化疾病风险的增加有关。AGT是血管紧张素Ⅱ的前体肽。肾素和ACE剪切AGT形成血管紧张素Ⅱ。尔后血管紧张素Ⅱ与AGTR1互相作用，启动血管收缩的信号转导级联反应。血管紧张素Ⅱ促进血管平滑肌细胞的增殖和迁移，引起内膜增厚；它也上调单核细胞趋化因子-1，以吸引单核细胞向血管壁移动、增加LDL的氧化和巨噬细胞对其的摄取，从而促进泡沫细胞形成。

AGT多态性呈现强烈的连锁不平衡，表现在转录起始位点上游6个核苷处鸟嘌呤为腺嘌呤所取代（G-6A），进而导致基因转录的增加。连锁不平衡还表现在第二外显子碱基突变引起的174位苏氨酸被蛋氨酸取代（T174M）。T等位基因的M235T突变和M等位基因的T174M突变都与血管紧张素原水平的升高、高血压以及冠心病有关。

血小板膜糖蛋白（platelet membrane glycoprotein，GP）Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）复合物是纤维蛋白原（fibrinogen）和血管性假血友病因子（vWF）的受体，此受体与纤维蛋白原和vWF 的结合对血小板聚集起重要作用。编码GPⅡb/Ⅲa基因的突变导致血小板功能异常，可能是血栓形成的独立危险因素。Weiss等最先肯定了急性心肌梗死和不稳定型心绞痛与GP Ⅲa PⅠA2 的关系，发现心肌梗死和不稳定型心绞痛者GP Ⅲa 基因PⅠA2 多态性高于对照组2倍，60岁以前发生心肌梗死和不稳定型心绞痛者，二者关系更显著。Goldschmidt-Clermont等研究发现，早发冠心病亲属的PⅠA2 携带率高，并和年轻人患心肌梗死的危险及非致死性心肌梗死相关。这些研究表明该基因的A2 等位基因的多态性可能是冠状动脉血栓症的主要危险因素。国内研究发现年轻心肌梗死患者的纤维蛋白原基因βG455A 多态性中AA、GA基因型与血浆纤维蛋白原之间存在明显的正相关关系，可能是早发冠心病的遗传因素之一。

纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogenactivator inhibitor-1，PAI-1）能通过与组织型纤溶酶原激活物、尿激酶型纤维酶原激活物结合而使组织型纤溶酶原激活物失活，使纤溶能力降低。Mikkelsson 等对芬兰中年男性的研究显示，PAI-1 基因4G/ 5G多态性不但影响PAI-1 抗原水平，而且影响冠状动脉粥样硬化患者的急性冠脉综合征的进展过程，4G等位基因携带者的血栓、急性心梗的危险性增加。

肌细胞增强因子-2A（myocyte enhancer factor 2A，MEF2A）是位于染色体15q26.3的一个转录因子。对美国一21个成员的家族（该家族13 例冠心病患者中9 例曾患心肌梗死，且已连续数代出现多例冠心病）进行分析，发现患者体内MEF2A 基因都存在突变，而家族中健康成员携带的都是正常基因。该基因的变异100%引起冠心病和心肌梗死，这是人类发现的第一个与冠心病和心肌梗死发病直接相关的基因。Bhagavatula等随后报道了MEF2A第7外显子3个新突变位点（N263S、P279L、G283D），并指出突变率在冠状动脉粥样硬化性心脏病患者中接近2%。在中国人群MEF2A基因也发现了第11外显子CCG缺失突变与冠状动脉粥样硬化易感性有关。免疫荧光染色和PCR 技术检测到了在冠状动脉内皮细胞中有MEF2A 表达，MEF2A 在内皮发育和功能上起重要作用，MEF2A 遗传缺陷有可能破坏了其他基因的表达程序，使冠状动脉内皮发育不良，后者会导致单核细胞浸润和暴露内皮下基质而成为粥样斑块和血栓的来源。进一步的DNA序列分析显示易感者第11外显子的缺失突变所致C 端7 个氨基酸缺失可能是冠状动脉粥样硬化易感性产生的根源。

基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）和其内源性组织抑制剂金属蛋白酶组织抑制剂-1（TIMP-1）调节组织受损时细胞外基质的蓄积。MMP-3存在一种常见突变，即转录起始处上游600bp位点的一个等位基因有6个腺嘌呤核苷酸（6A）。6A纯合子基因转录较少，动脉壁MMP-3浓度较低，因此较低的蛋白水解活性可能有利于细胞外基质沉积，从而导致动脉粥样硬化斑块迅速形成。故此有研究者认为6A等位基因可能是动脉粥样硬化进程中一个潜在的遗传学标记物。单变量分析发现MMP-3基因型与IMT明显相关，6A等位基因存在时IMT大约增加15%，6A等位基因纯合子的健康人IMT也较高。上述资料说明6A等位基因纯合子有MMP-3产生较少的遗传倾向，可导致动脉壁厚度增加，动脉粥样硬化易感性增强。

内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）基因多态性与eNOS活性降低有关，而eNOS是决定血管壁NO基础水平的关键酶。NOS活性降低与动脉粥样硬化进展有关。Paradossi等对eNOS的2个多态性Glu298Asp和T-786C进行研究发现，在118例不吸烟的年轻健康受试者中，与Glu携带者相比，Asp/Asp颈动脉IMT明显增高，T-786C与IMT无相关性，认为Glu298Asp与早期动脉粥样硬化可能存在联系。此外，Lembo等研究了375例高血压患者，测定eNOS基因第4、13内含子多态性及第7外显子的多态性，结果第7外显子Asp298纯合子组颈动脉粥样硬化斑块的发病率约为Glu298的3倍，表明Asp298纯合子是本组患者颈动脉粥样硬化斑块形成的独立危险因素。

E-选择素是一种动态表达于活化内皮细胞表面的糖蛋白，介导炎症反应中白细胞向损伤血管内皮细胞迁徙、黏附，在血管局部炎症反应和动脉粥样硬化的发生发展中发挥重要作用。早发冠状动脉粥样硬化的E-选择素基因Ser128Arg 和G98T 多态性中的C和T等位基因频率显著高于正常对照组，第2 外显子5′非翻译区C、T 突变是早发冠心病显著的预测因子。

Hutchinson-Gilford儿童早衰症是一个激起人们好奇心的例子，该病的发生并非因已知的任何危险因子所致。这种罕见的孟德尔疾病具有许多极快老化的症状，患者往往幼年死于心肌梗死（平均13岁）。动脉粥样硬化是这种病的一种较特异的特征。近来研究发现该病的发生是由于lamin A基因的一种特异突变所致。基因变异导致其编码产物羧基端有50个氨基酸残基的缺失。值得注意的是，不同的 lamin A基因变异导致许多不同病症，包括扩张性心肌症，家族性部分脂肪代谢障碍和肌肉萎缩症。

相关性研究提供了一种检测可能参与复杂性状的基因的方法，直到不久前，此方法还仅限于事前已通过生化研究明确了的候选基因。通过人类基因组中成百上千种基因差异的识别，尤其是单核苷多态性（single nucleotide polymorphism，SNP）的识别，开展全基因组-关联研究已成为可能。可以探查基因组35 000个基因中的许多基因多态性与一种复杂性状相关联的可能。Ozaki 等在一个日本人群中开展全基因组关联研究，得出结论：与心肌梗死（myocardial infarction，MI）最明显的关联见于淋巴毒素α（lymphotoxin-α，LTA）的一些基因差异。LTA参与炎症反应，调节免疫球蛋白水平。Schreyer 等研究发现LTA 基因的无效突变对小鼠模型动脉粥样硬化病变的形成有中等程度但却显著的影响。

在LTA研究的基础上，Ozaki等寻找与 LTA相互作用的蛋白质，用酵母2倍杂合体系统研究，发现galectin-2 调节LTA 分泌。随后他们在一个日本人群中检验MI易患性与galectin-2基因的一个SNP是否存在着关联，发现两者之间关系十分显著。这一结果很好地阐明了下述认识：遗传研究中，通路中的一些成员可以成为协变值。

识别复杂疾病基因的有力手段是遗传隔离人群（即相对少数的”特征相同者”繁衍出来的人群）的研究。这种人群的异质性常较少（引发疾病的等位基因数目少），还具有其他简化定位克隆步骤的特征。DeCODE的研究者在冰岛建立了一个遗传隔离人群，辨识出编码缺血性卒中患者的磷酸二酯酶的基因。他们首先进行家族连锁分析，对5号染色体长臂的基因进行图谱分析，然后以遗传标记充满该区，分析关联情况。迄今最强的关联见于磷酸二酯酶-4D（phosphodiesterase-4D，PDE4D）基因，基因的差异影响PDE4D的表达。缺血性脑卒中大多由动脉粥样硬化所致。目前，PDE4D在缺血性卒中的作用还未明了，但需要指出的是，环化腺苷单磷酸是PDE4D 的一种底物，它是内皮细胞遇氧化脂质时作出炎症回应的一个信号分子，值得注意。

另外一种识别常见疾病基因的方法是用动物模型，尤其是小鼠。Mehrabian 等最近用小鼠鉴别出动脉粥样硬化的易感基因——5-脂氧合酶（5-lipoxygenase，5-LO）基因。他提出了该基因的多态性也是人类冠心病的易患基因的假说。后来证明5-LO基因的常见启动子多态性与颈动脉内膜-中层厚度（IMT）相关联，而后者是衡量动脉粥样硬化的“尺子”。5-LO是白三烯生成的关键酶，是一种炎症调节因子，是由花生四烯酸氧化而来的炎症介质。由于该酶主要在白细胞中表达，包括单核细胞-巨噬细胞，它可能影响血管壁白细胞的生长与存活。DeCODE的研究者报告，白三烯径路中的另外一个基因，5-LO-活化蛋白的基因差异给冰岛的隔离人群带来MI 和脑卒中的危险。他们还报道，5-LO-活化蛋白基因的一个不相关的单体型与英国MI患者相关联。

许多基因的变异都可能增加动脉粥样硬化和心肌梗死发病的危险性。尽管大多数变异影响的只是动脉粥样硬化性疾病的传统危险因素，但它们仍可提供有助于评价其亲属危险性或指导治疗的遗传信息，如LDL受体、apoAV、apoB、apoE、胆固醇酯转运蛋白、LPL、上游转录因子-1。还有一些变异可能提供可靠的和价效比合适的危险因素分析，如apo（a）基因变异几乎决定了所有Lp（a）水平的变化。Lp（a）的水平可以用免疫分析的方法测定，但是测定值很难标准化。利用DNA检测，测定apo（a）等位基因可以较准确地预测Lp（a）水平。因此从某种程度上说，对PDE4D、淋巴毒素-1、5-LO、5-LO-活化蛋白及前述常见基因变异的检测都有可能提高动脉粥样硬化危险性的总体预测。

动脉粥样硬化的遗传非易感因素是指可抵抗动脉粥样硬化形成的遗传因素。鉴于高胆固醇血症是可以单独直接引起动脉粥样硬化的主要危险因素，而在膳食诱发高胆固醇血症、高胆固醇血症诱发动脉粥样硬化这两个过程中均有多个遗传因素参与，即遗传易感因素和非易感因素均在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥了重要作用，故此本节动脉粥样硬化的遗传非易感因素拟从对膳食诱发高胆固醇血症的抵抗和对高胆固醇血症诱发动脉粥样硬化的抵抗两个环节分别加以叙述。

不同个体对膳食胆固醇摄入量的应答存在显著的异质性，即高胆固醇饮食后不同个体血浆胆固醇水平相差很大，存在应答不足（hyporesponders，HO）和应答过度（hyperresponders，HR）两种应答状态。对血浆胆固醇水平正常的男性进行的膳食研究发现，9%应答不足，9%应答过度。膳食负荷后血浆胆固醇的平均增幅为22mg/dl，应答过度者34mg/dl，应答不足者只有11mg/dl。而且，基于相同个体的重复研究显示应答不足或应答过度是一个可重复的性状。美国心脏病协会（AHA）膳食指南第一步降血浆胆固醇的效率观察其实质是膳食胆固醇应答变异的又一经典例子。具有轻度高胆固醇血症的患者1个月的高饱和脂肪饮食后，采用Step Ⅰ AHA膳食4个月。大部分患者实现了降低胆固醇的目标，但仍有1/3的患者反应不佳。而且这种显著的对低脂膳食应答的个体间变异，广泛地存在于血浆胆固醇正常和异常的男女两性。AHA的观察显示应用低脂膳食6周后，不同个体血浆LDL-C波动于基线水平的+5%到-40%之间，进一步印证了对膳食胆固醇应答的遗传变异。

不仅在人类，恒河猴、家兔、非洲绿猴及其他多种动物都可对膳食胆固醇摄入量出现应答过度和应答不足现象。膳食胆固醇对食蟹猴固醇合成及血浆胆固醇效应——表型多样性已经在高胆固醇饮食饲喂的猴模型中研究。HR猴血浆LDL-C浓度达到442mg/dl，而在HO猴只有188mg/dl。在啮齿类动物C57BL/6ByJ、DBA/2和AKR小鼠也可对高脂高胆固醇含胆酸盐的饮食产生显著的应答不足。

那么哪些遗传因素参与了机体对膳食胆固醇的低应答呢？胆固醇吸收实验显示apoE2表型（由潜在降胆固醇基因apoε2等位基因编码）与机体对膳食胆固醇的低应答有关，而且apoE2表型的存在还可使LDLR基因突变个体的血浆LDL胆固醇正常化；不过，apoE ε3或ε4等位基因携带者对膳食胆固醇的增加却很敏感。apoE表型影响男女两性NECP Step1膳食疗效还表现在具有apoE 3/4表型的男性患者LDL-C水平最大可减少 23%，同样的，在女性也是这样，只不过降低的幅度要小。对14个已发表的研究进行更深入的meta分析也支持这一结论。除了apoE，apoAⅣ表型也影响个体对降胆固醇膳食的应答。apoAⅣ1/1等位基因的男性携带者，可以出现LDL-C最大程度的降幅。

研究实验动物孤儿核受体LXR的Mangelsdorf一个意外发现，揭开了男性肠道胆固醇吸收的变异机制。Mangelsdorf用LG268（LXR的一个激动剂）处理小鼠，结果发现小鼠胆固醇吸收减少和编码ABC蛋白-1的mRNA在肠道表达上调有关。近来的研究显示这个膜相关蛋白参与了细胞中胆固醇的外流。在肝细胞内过多的胆固醇通过氧化甾醇激活LXR，活化的LXR上调胆固醇7α羟化酶的表达，加速胆固醇向胆汁酸转化；在肝细胞外，LXR可以通过上调ABCA1、ABCG5和ABCG8减少胆固醇在肠道的吸收。考虑到胆固醇7α羟化酶mRNA和血浆或肝胆固醇的负相关关系，不少研究者认为除了控制胆固醇吸收的基因外，那些参与胆汁酸合成的基因也是造成对膳食胆固醇应答不足的原因。

另外，在小鼠肠道胆固醇吸收与胆汁中胆固醇排泄似乎成反比。清道夫受体SRB1过表达可促进胆固醇逆向转运进入胆汁，从而发挥间接抑制膳食胆固醇吸收的作用；而在SRB1 ^-/-小鼠SRB1的缺失使得肠道胆固醇吸收增加。apoE缺陷对胆固醇吸收的影响通过高胆固醇饮食饲喂的小鼠模型也得以确定：在apoE ^-/-小鼠，分泌到胆汁中的胆固醇增加量是对照组的一半。增加膳食中的胆固醇，会抑制野生型小鼠肠道胆固醇吸收量的25%，但却并没有抑制apoE ^-/-小鼠肠道胆固醇的吸收。因此，在存在膳食胆固醇负荷情况下，对胆固醇吸收的调控需要apoE基因的表达。与SRB1相类似，进一步的研究需要评估apoE基因过表达可否减少肠道胆固醇吸收，进而促进膳食胆固醇应答不足的出现和动脉粥样硬化抵抗现象的产生。最近的研究还显示ACAT2 ^-/-小鼠，胆固醇吸收显著降低，甚至应用高胆固醇胆酸盐饮食饲喂，这些小鼠也没有形成高胆固醇血症。结果表明，编码ACAT2基因的缺失可以促进机体对饮食胆固醇应答不足现象的发生。

流行病学调查显示FH纯合子患者血浆胆固醇在600～1000mg/dl，平均寿命不到30岁；FH杂合子患者血浆胆固醇在300～400mg/dl，50%在45～50岁时发展为冠心病，男性受到的影响早于女性。很显然，高胆固醇血症在动脉粥样硬化发生发展过程中发挥了重要作用，但是高胆固醇血症并不一定必然导致动脉粥样硬化性疾病的发生。

对12个丹麦FH家庭的研究显示，部分受试者尽管血浆胆固醇水平很高（372～675mg/dl）仍然避免了早发动脉粥样硬化的形成；在对一个携带有FH Afrikaner-1突变的家族进行的研究中发现，先证者血浆胆固醇347mg/dl，在30岁时患心绞痛，50岁时患心肌梗死，而同样LDLR基因突变、同样血浆胆固醇水平的父亲84岁高龄却依然很健康，没有动脉粥样硬化的表现；在一个加拿大人群调查经遗传学证明为FH患者的674人中，65岁以上的女性46人、男性5人，均无冠心病的临床表现。通过这些高胆固醇血症个体相对高龄而无动脉粥样硬化临床表现的简单案例的罗列，不难看出：到目前为止仍有一些尚未明确的因素在使个体面对高LDL-C水平时仍能抵抗动脉粥样硬化的发展。因此进一步阐明动脉粥样硬化非易感因素就成为后基因组时代亟待解决的问题。

由动脉粥样硬化饮食引起的HDL-C水平高低一直被视为机体能否抵抗动脉粥样硬化的主要机制。不过新近对动脉粥样易感小鼠、非易感小鼠的研究显示HDL磷脂可能在动脉粥样硬化抵抗性的产生过程中发挥了更大的作用；股直肌胆固醇逆向转运实验也显示胆固醇清除率与HDL磷脂水平高度相关，这在另一个侧面进一步印证了HDL磷脂在抵抗性中的作用。

在研究机体对高胆固醇血症的应答状态时，发现在新西兰白兔也存在两种动脉粥样硬化的应答状态即低应答（lower atherosclerotic response，LAR）和高应答（high atherosclerotic response，HAR）。LAR兔对高胆固醇血症有着显著低的动脉粥样硬化应答水平，而HAR兔则有显著高的动脉粥样硬化应答水平。因此，应用16周动脉粥样硬化饮食后，HAR兔的主动脉粥样硬化病变程度比LAR兔子高3倍，尽管两品系兔高胆固醇血症水平相同、脂蛋白构成和分布也无差异。进一步的研究发现两系白兔血管壁平滑肌细胞培养后清道夫受体基础活性类似，但经血小板源性生长因子诱导后LAR兔平滑肌细胞清道夫受体活性明显低于HAR，这一特征使得LAR兔平滑肌细胞就不容易蓄积脂质进而也就不易形成泡沫细胞。另外，已有的研究显示单核细胞MCSF、CCR2、MCP-1的缺乏或者下调也可能有助于LAR动脉粥样硬化抵抗性或者非易感性的产生。

对apoE ^-/-小鼠恢复apoE可阻止动脉粥样硬化的进展。接受apoE ^+/+骨髓的apoE ^-/-小鼠血浆胆固醇水平也有所降低，动脉粥样硬化病变减轻。而且在当apoE ^-/-小鼠同窝出生仔血浆胆固醇水平相当时，那些在巨噬细胞表达人apoE的小鼠主动脉很少出现粥样硬化病灶。巨噬细胞的人apoE表达可通过促进胆固醇从动脉壁细胞流出，进而阻止动脉粥样硬化的发生。最近，将编码人apoE的第二代重组腺病毒注射入LDLR ^-/-小鼠，引起肝脏apoE过表达，但血浆胆固醇水平并没有改变。不过，主动脉胆固醇酯含量明显降低，这支持在WHHL兔做的研究——每天注射apoE结果削弱了动脉粥样硬化的形成。在apoE ^-/-小鼠，仅仅肾上腺的apoE少量表达（<2%的野生型水平）就足以阻断高胆固醇血症诱导的动脉粥样硬化形成。由此可见apoE可利用性的不同在抗动脉粥样硬化过程中发挥了重要作用。

表观遗传是指不涉及DNA 序列改变，可以通过有丝分裂和减数分裂进行遗传的基因表达变化。已知的表观遗传调节包括DNA 甲基化、非编码RNA以及组蛋白修饰如甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化及ADP 核糖基化等。表观遗传修饰与DNA 的转录活性密切相关，一般而言，DNA 甲基化和组蛋白H3赖氨酸9（H3K9）甲基化抑制基因转录，DNA 去甲基化和组蛋白乙酰化则促进基因转录，而非编码RNA通过募集甲基化的DNA 以及修饰特异性的组蛋白残基而使染色体重塑。近来的研究显示，基因表达的表观遗传调节模式决定细胞行为，表观遗传修饰可能是连接应激与慢性疾病包括动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）的桥梁。致AS 的危险因素影响内皮细胞、平滑肌细胞以及巨噬细胞的基因表达，随后进一步累积遗传和表观遗传的突变，最终导致AS 的发生和发展；此外，由于表观遗传不影响基因序列，DNA 甲基化等表观遗传学改变可以被逆转，因此，深入探讨AS 的表观遗传调控机制，将可能为AS 的防治提供新的治疗策略和分子靶标。

基因型的传承是遗传学研究的主旨，而基因型产生表型的过程则属于表观遗传学（epigenetics）研究的范畴。表观遗传是指DNA序列不发生变化但基因表达却发生了可遗传的改变。这种改变是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质发生的改变，即基因型未发生变化而表型却发生了改变，且这种改变在发育和细胞增殖过程中能稳定传递。表观遗传学改变从以下3 个层面上调控基因的表达：DNA修饰——DNA共价结合一个修饰基团，使具有相同序列的等位基因处于不同的修饰状态；蛋白修饰——通过对特殊蛋白修饰或改变蛋白的构象实现对基因表达的调控；非编码RNA的调控——RNA可通过某些机制（如RNAi）实现对基因转录的调控以及对基因转录后的调控。表观遗传学研究包括DNA甲基化、染色质重塑、X染色体失活、非编码RNA调控4个方面，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达，导致复杂综合征或者多因素疾病的发生。

在人类和其他哺乳动物，DNA甲基化是指在DNA甲基转移酶的催化下，甲基基团转移到胞嘧啶的5位碳原子上，使之转变成5-甲基胞嘧啶（5-mC）的化学修饰过程。此修饰过程通常发生在5′-CpG-3′二核苷酸的胞嘧啶上。在人类基因组中CpG二核苷酸约占10%左右，以两种形式存在：一种形式是分散于DNA中，另一种是CpG位点高度聚集在一起，称为CpG岛（指CpG/GpC>0.6并且GC含量大于50%的核苷酸短序列区域）。人类基因组中约有45 000个CpG岛，占基因组的1%～2%，常出现在管家基因和少量组织特异性基因的5′端调控区，也可延伸至基因的外显子区。在正常细胞中，除了印记基因，ALU和LI序列以及女性非活性X染色体等少数几个基因外，CpG岛总是非甲基化的，而散在的CpG位点则70%～90%呈甲基化状态。在不同发育阶段、不同组织中，基因组各CpG位点甲基化状态的差异构成了人类基因组DNA的甲基化模式，这是人类基因组的一个显著特征。

基因组甲基化模式改变会直接或间接抑制基因转录：甲基化的CpG岛会直接干扰转录因子与调控区DNA结合，抑制基因转录；另外，一些甲基结合蛋白能与甲基化DNA发生特异性结合阻止转录激活因子与DNA结合，间接抑制基因转录。同时，因为5-mC不稳定，常自发脱氨基发生C→T突变，也影响基因表达。许多研究显示，启动子CpG岛高甲基化与基因的转录抑制相关。细胞可以通过启动子CpG岛甲基化程度的高低调控某一组织特异性基因表达，CpG岛甲基化程度越高，基因越沉默，反之CpG岛甲基化程度越低，基因越表达。

动脉粥样硬化形成过程中整体基因组发生低甲基化。早在20世纪80年代，Lehmann等就报道高脂血症可影响染色体结构的稳定性。而后在20世纪90年代末，Newman第一次报道了动脉粥样硬化中整体基因组DNA呈现低甲基化水平，其机制与蛋氨酸（methionine，Met）循环有关，当体内缺乏叶酸、维生素B ₆、维生素B ₁₂时，血浆同型半胱氨酸升高。同型半胱氨酸抑制Met转化为S-腺苷同型半胱氨酸（S-adenosylmethionine，SAM）。SAM为体内甲基化反应的主要甲基供体；SAM不足可使DNA甲基化能力降低，出现DNA低甲基化。动脉内膜细胞DNA低甲基化，导致平滑肌细胞（SMC）增殖，出现动脉斑块。动脉粥样硬化斑块形成过程中中膜平滑肌细胞（smooth muscle cell，SMC）发生迁移和增殖是关键事件。Hiltunen 等对严重动脉粥样硬化病变患者和apoE 基因敲除鼠的研究表明，该事件的关键环节是基因组CpG岛发生低甲基化，整体基因组5-mC 百分含量明显减少。另外，大鼠和兔动脉粥样硬化病变资料也显示MT mRNA 表达下调，基因组出现低甲基化，提示基因组低甲基化可能影响动脉粥样硬化病变中的相关基因表达。最近Lund 等采用DNA 指纹法、体外甲基接受分析、5-mC 定量分析等多种技术相结合对apoE 敲除小鼠动脉粥样硬化动物模型研究发现，基因组低甲基化现象出现在动脉粥样硬化病理表现之前，提示基因组低甲基化可能是动脉粥样硬化形成的早期标志物，而且还有可能是动脉粥样硬化发生的原因。可见，基因组DNA的低甲基化与动脉粥样硬化的形成密切相关。

动脉粥样硬化甲基化异常改变除了基因组广泛低甲基化外，还存在局部CpG岛的异常。近来的研究提示一些特异性基因的甲基化也可能会影响动脉粥样硬化的发生发展，这些基因包括增殖抑制基因、细胞周期调节基因、肿瘤转移和浸润抑制基因、DNA修复基因、激素受体基因、血管形成抑制基因、炎症反应基因等。

雌激素受体α基因（estrogen receptor，ERα）表达下调与基因启动子区CpG岛甲基化有关。ERα CpG岛甲基化引起ERα基因沉默最初是在胸腺癌中发现的，ERα在正常胸腺上皮中是非甲基化的，而在胸腺癌的瘤组织中呈现高度甲基化，ERα CpG岛高甲基化导致ERα转录受抑，最终ER失活。最近对动脉粥样硬化患者的主动脉、大隐静脉、胸主动脉和右心房等多种组织进行研究，发现在这些组织中ERα启动子甲基化水平高于正常，并且在动脉粥样硬化斑块中ERα甲基化程度明显高于周围动脉。这是第一次将CpG岛甲基化和动脉粥样硬化联系起来。为了进一步确定在动脉粥样硬化发生过程中血管平滑肌细胞和雌激素受体甲基化的关系，Ying 等将从正常人体主动脉分离得到的平滑肌细胞（代表收缩表型）和体外培养的平滑肌细胞（代表体内的合成表型）进行比较，发现在收缩表型的平滑肌细胞中ERα启动子CpG岛是非甲基化的，而在合成表型的平滑肌细胞中则是高甲基化的。这些研究说明，在血管平滑肌细胞表型改变过程中，发生了ERα的甲基化修饰。正常生理条件下，雌激素对心血管系统的保护作用是通过作用于心血管平滑肌细胞中的雌激素受体来实现的。雌激素与特异性雌激素受体结合后，通过提高一氧化氮合酶基因表达增加NO含量，抑制血管平滑肌细胞的迁移、增殖以及调节脂代谢等来延缓动脉粥样硬化发生。在动脉粥样硬化发生过程中，ERα启动子CpG岛的异常高甲基化，引起ERα表达抑制，导致血管平滑肌细胞中雌激素受体α数目减少，使雌激素与雌激素受体结合后的生物学效应大大降低，致使雌激素对心血管的保护作用减弱或消失。这可能是动脉粥样硬化发生的重要机制之一。

细胞外超氧化物歧化酶（extracellular superoxide dismutase，EC-SOD）基因是Marklund 在1982 年发现的一种糖蛋白，主要由血管SMC 和巨噬细胞产生，释放到细胞外后与细胞表面的硫酸乙酰肝素结合。研究表明体内70% SOD 的活性都由EC-SOD 执行，其最重要的功能是防止胞内蛋白、LDL以及NO 等分子被超氧阴离子氧化。研究显示，在动脉粥样硬化发生过程中EC-SOD 基因启动子发生低甲基化。采用生物化学和原位杂交技术研究发现在动脉粥样硬化形成早期，动脉壁内EC-SOD mRNA 表达和酶活性增加，这种表达增高使胞外超氧阴离子含量下降，从而阻止超氧阴离子的有害损伤。Laukkanen 等以遗传性高脂血症兔（WHHL）为动脉粥样硬化动物模型，采用甲基特异PCR 法检测到动脉弓病变斑块中EC-SOD 基因启动子CpG二核苷酸甲基化明显减少，整体基因组5-mC 百分含量也减少，提示EC-SOD 基因低甲基化影响其转录表达，这可能与动脉粥样硬化发生有关。

除了控制增殖的基因ER、p53外，参与脂质代谢、细胞内外环境稳定以及炎症等的基因也可能通过甲基化参与到了动脉粥样硬化的发生发展过程中，如LDLR、15-LO、IFN-γ、PDGF-α、MMP-9、MMP-2、MMP-7、TIMP-3、ICAM-1等。但这类基因在动脉粥样硬化形成过程中甲基化水平的高低是如何发挥影响的，具体机制还有待进一步确认。

DNA 与组蛋白（H3、H4、H2A、H2B 和H1）结合，参与染色体多级折叠过程。研究表明，组蛋白并不是处于静态结构，它们在翻译后发生修饰，为其他蛋白与DNA 的结合提供识别标识，最终产生协同或拮抗效应。该过程为动态转录调控，也称之为组蛋白密码（histone code）。组蛋白通过乙酰化、甲基化、泛素化、磷酸化、糖基化以及羰基化发生共价修饰，构成组蛋白密码的多样性。组蛋白单一氨基酸残基的修饰往往不能独立起效应，需要多个不同共价修饰形成一个修饰级联，彼此协同或拮抗来发挥最终作用。

目前对组蛋白修饰的研究主要集中于组蛋白的乙酰化修饰，催化组蛋白乙酰化的酶是组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferase，HAT），包括PCAF /Gcn5、p300 /CBP、MYST、SRC、TAFII250、HAT-1 以及ATF-2 家族。在同一家族内，序列相似，但在不同家族间，序列不同。不同HAT 蛋白的乙酰转移酶结构域以及底物特异性不同，但它们在进行乙酰化修饰时都必须形成多蛋白复合体。去乙酰化则由组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylase，HDAC）催化，该家族包括18个成员，分为4 类。Ⅰ、Ⅱ类序列相似，活化时需要Zn ²⁺。第Ⅰ类包括HDAC-1、2、3、8，在各种细胞类型中广泛表达，由于只含有核定位信号序列而无核输出信号序列，通常位于细胞核内（HDAC-3 除外），主要调节细胞的增殖和存活；第Ⅱ类包括HDAC-4、5、6、7、9、10，既含有核定位信号序列又含有核输出信号序列，故能穿梭出入胞质和胞核，主要调节细胞的分化过程；在人类中第Ⅲ类HDAC 包括SIR-2（silent information regulator-2）的7种同源物，分别为SIRT-1～SIRT-7，活化时需要烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD ⁺），序列不同于Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ，其作用机制也不同，主要参与单个核细胞凋亡的调控；第Ⅳ类为新发现的HDAC-11。

AS 是一种具有慢性炎症反应特征的病理过程，核转录因子κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）在调节炎症基因表达中起着核心作用。白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α）促进NF-κB 的p65 亚基和CBP（p300 /CREB binding protein）结合，诱导组蛋白乙酰化，从而上调NF-κB 介导的炎症基因表达，促进炎性细胞的招募以及在斑块中的活化。注射粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（granulocyte macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）诱导组蛋白H4 的乙酰化，上调GM-CSF 的表达，抑制NF-κB介导的炎症信号途径，降低患者以及球囊损伤大鼠血管新内膜形成，抑制动脉粥样硬化的进展。此外，p300 增加血管紧张素Ⅱ（angiotensin Ⅱ，Ang Ⅱ）诱导的大鼠血管平滑肌细胞IL-6 的表达，SSAT-2（spermidine /spermine N1-acetyltransferase-2）和CBP以及PCAF 协同作用，增加TNF-α 诱导的NF-κB 活性。HDAC 调节NF-κB 的去乙酰化，促进其与抑制蛋白IKB-α 的作用，促进NF-κB 从胞核进入胞质，从而抑制NF-κB 的活化以及介导的炎症基因表达。研究发现，HDAC-1 和HDAC-2 表达于正常血管内皮细胞，而在AS 斑块处的内皮细胞HDAC-2 的表达和活性均降低，HDAC 抑制剂Trichostatin A 则进一步加重Ldlr ^-/-小鼠AS 病变。Zampetaki 等研究发现，在血流紊乱区域，HDAC-3 通过上调Akt活性以维持内皮的完整性，当HDAC-3 表达下调时apoE ^-/-鼠发生严重的AS病变。进一步研究发现，oxLDL 通过LOX-1-ERK1/2信号通路促进组蛋白乙酰化酶CBP /p300 募集并抑制HDAC与内皮细胞炎症相关基因il8 以及人单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）基因启动子的结合，诱导il8 以及mcp1基因组蛋白H3-Lys-14的乙酰化，从而上调炎症基因il8 及mcp1的表达。而他汀类药物则诱导HDAC-1 和HDAC-2 与il8 及mcp1基因启动子的结合，从而抑制il8 及mcp1 的表达。将HDAC 抑制剂Trichostatin A 注射喂饲高脂饮食的Ldlr ^-/-小鼠，结果发现Trichostatin A 能通过增加CD36 的表达及CD36 启动子区域的乙酰化而显著加速动脉粥样硬化的生成。

PGC-1α（PPARγ coactivator-1 alpha）是PPARγ 的一个重要的辅助子，且能被SIRT-1 激活。Stein 等发现给予致AS 饮食的apoE ^-/-PGC-1 ^-/-小鼠体重及内脏脂肪含量显著减少从而延缓AS 的发展过程。巨噬细胞抗原提呈给T 淋巴细胞通常认为是AS 过程中引发慢性炎症反应的首要步骤。研究发现，在RAW264.7 以及THP-1 巨噬细胞中HDAC-2下调Ⅱ型反式激活因子（class Ⅱ transactivator，CⅡTA）基因的转录活化，抑制HDAC-2 的表达以及活性则明显上调CⅡTA 的表达。此外，Ⅰ类HDAC能抑制LPS 诱导的RAW264.7 巨噬细胞Cox-2 启动子的活性及基因的表达。有研究表明炎症信号通过TNF-α 促进组蛋白H4 乙酰化，诱导p65 结合于趋化因子Eotaxin 启动子，诱导转录，从而促进斑块内炎症细胞的招募和活化。Findeisen 等的研究表明，β干扰素（interferon-β，IFN-β）通过HDAC-1作用于基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）启动子，抑制MMP-9 启动子组蛋白H3 的乙酰化，从而抑制AP-1 的结合，最终抑制MMP-9 的转录。平滑肌细胞介导的血管重塑是AS 的发生、发展过程的重要环节，组蛋白乙酰化修饰亦调节着该过程。研究表明，在丝裂原的刺激下，平滑肌细胞HDAC 表达水平明显增加，抑制HDAC-1、2、3 能抑制平滑肌细胞的增殖，此外，HDAC 抑制剂能完全抑制CDK/Cyclin 诱导的Rb 磷酸化，导致转录因子E2F下游的靶基因表达降低，调控G1-S 关卡，从而调节细胞的增殖。对球囊损伤大鼠的研究表明，HDAC-1、2、3 的siRNA 明显抑制SMC 的增殖、新生内膜的形成以及周期蛋白D1 的表达。此外，乙酰转移酶可能通过直接对p53 乙酰化修饰，活化p21waf1启动子内的p53 反应增强子原件，从而抑制SMC 的增殖。但对HDAC-7 的研究表明，HDAC-7 siRNA 促进受损大鼠血管平滑肌细胞增殖、内膜增生。Rayner 等研究亦表明，HDAC 抑制剂Trichostatin A（HDAC-1 以及HDAC-2 抑制剂）通过下调Thioredoxin-1，从而活化Akt 依赖的信号通路，促进PDGF 诱导的小鼠血管平滑肌细胞增殖。HDAC抑制剂及siRNA 对炎症反应和平滑肌细胞增殖的不同影响可能与抑制剂的结构以及HDAC 种类的多样性相关，其具体机制还有待于进一步探讨。总之，目前关于HDAC 在动脉粥样硬化过程中作用的整体动物实验较少，有待进一步深入和加强。

微小RNA（micro RNA，miRNA）是一类内源性、大小约22 个核苷酸、不能编码蛋白质的单链小分子RNA，可以通过特异性靶基因沉默来调控基因表达。其作用机制为通过其反义链与靶mRNA分子的3′端非编码区域（3′-untranslated region，3′UTR）完全互补结合或者不完全互补结合、切割同源性靶mRNA分子或抑制其翻译，导致特异性靶基因沉默来调控基因表达。miRNA 在物种间具有高度的保守性、细胞或组织特异性、时序性和位相性。在人类目前有超过500个miRNA 得到鉴定，估计人类总miRNA数超过1000个，约占整个基因组的2%，调节大约30%的人类基因。

大量的研究表明miRNA在心血管系统中高度表达，与心血管疾病密切相关。研究发现，多种miRNA在内皮细胞、巨噬细胞和平滑肌细胞中特异性表达，参与AS发病过程。研究表明，包括miR-122、miR-33、miR-370、miR-378、miR-335、miR-125a-5p在内的多个miRNA参与脂质代谢，其中miR-122在肝中高表达，几乎占总miRNA 表达量的70%。对miR-33的研究表明，ATP结合盒转运体A1（ATP-binding cassette A1，ABCA1）的3′UTR含有3个非常保守的miR-33 结合位点，miR-33直接抑制ABCA1 mRNA和蛋白的表达。功能学的研究表明，巨噬细胞过表达miR-33减少胆固醇外流至apoA1，而抑制miR-33上调ABCA1 蛋白表达，并且增加胆固醇外流至apoA1。在体研究表明，抑制miR-33可上调循环血液中的HDL 水平。有趣的是，miR-33 基因敲除小鼠血液中的大HDL 颗粒增加，而小HDL 颗粒无影响。此外，Niemann-Pick C1（NPC1）3′UTR 含有2个miR-33结合位点，高表达的miR-33 抑制NPC1蛋白表达，提示miR-33 可能是细胞内胆固醇代谢的关键调节子。Santovito 等在apoE ^-/-的鼠模型中发现apoE ^-/-miR-33 ^-/-鼠与apoE ^-/-miR-33 ^+/+鼠相比，miR-33 ^-/-能升高HDLC的水平，促进胆固醇通过ABCA1 和ABCG1 从巨噬细胞中流出，从而阻止AS 的发展。

Horie 等发现高血压患者颈总动脉AS斑块中miR-145的表达水平显著高于正常人，提示高血压可能通过上调miR-145 的表达，从而介导AS 的发生发展。Shin 等研究发现，miR-513a-5p在人脐静脉内皮细胞中通过下调XIAP而调节TNF-α 和LPS诱导的凋亡。Wang等发现miR-152 能够下调DNA甲基转移酶1，抑制ER-α基因启动子区域的甲基化，使ER-α的表达增加，而抑制AS。最近，Huang 等发现oxLDL 上调巨噬细胞miR-155的表达，内源性miR-155 负反馈调节巨噬细胞的炎症反应以及脂质的蓄积，抑制miR-155 明显，促进巨噬细胞内脂质聚集以及炎症因子IL-6、IL-8 及TNF-α的表达，其作用机制与NF-κB通路有关。进一步的研究发现，miR-155 下调巨噬细胞上清道夫受体如SR-A和CD36等的表达，抑制巨噬源性泡沫细胞的形成，从而延缓动脉粥样硬化进程。Donners等在LDLR ^-/-鼠中通过敲除miR-155 基因形成miR-155 缺陷鼠，发现miR-155 缺陷鼠动脉粥样硬化斑块的稳定性降低及炎症状态更加明显，说明高脂血症状态下miR-155 具有抑制动脉粥样硬化以及抗炎作用。而Nazari-Jahantigh 等在apoE ^-/-鼠中发现，缺失miR-155 能减少单核细胞趋化蛋白1 的表达并能直接抑制Bcl-6（抑制NF-κB 信号的转录因子），进而促进AS 的发生、发展。因此，miR-155 通过多个信号通路对AS 起着多重调节作用，其具体作用还有待进一步的探讨。

另有研究显示，miR-126 通过抑制血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1）的表达而抑制白细胞与内皮细胞间的黏附，提示miR-126 能通过调节黏附分子的表达进而调节血管炎症。此外，miR-126 还能抑制CXCL-12 的表达，减少斑块中巨噬细胞和凋亡细胞的数量因而减少病变面积和炎症程度。最近研究发现miR-127（SIRT-1 的内源性抑制剂）在AS 斑块内高表达，其抑制SIRT-1 的表达而促进内膜的衰老，促进AS 的进展，因此通过抑制miR-217 的表达而降低内皮细胞的衰老可能为防治动脉粥样硬化提供了新的途径。随着对miRNA 研究的深入，更多在AS 发生、发展过程中起调控作用的miRNA 将会被发现，其作用机制将会得以阐明，并且将可能为AS 的防治提供新的靶点和策略。

表观遗传通过DNA 甲基化、组蛋白尾部修饰、miRNA 调节着AS 的发生、发展过程。然而，在AS病变过程中，表观遗传发生改变的前因和后果到底是什么？ AS 中的表观遗传这个遗传信息是怎样遗传下去的？ 哪些环境因素或后天因素对表观遗传有影响，进而影响动脉粥样硬化的发生发展？ 是炎症导致表观遗传调控异常还是表观调控异常导致炎症？ 这些问题还亟待深入研究。DNA 甲基化在肿瘤方面的研究取得较快进展，但其在AS 中所扮演的角色尚未明确。现有的研究充分表明，AS 的发生发展过程中伴随DNA 甲基化异常，然而，外周血中DNA 甲基化的状态可否作为AS 发生的早期标志还有待证实。相信随着对DNA甲基化研究的深入，可能会为AS 的预防、早期诊断和治疗提供一个新的途径。目前已有抑制HATs 和HDACs 的药物应用于肿瘤的临床治疗。近年来，研究认为HDACs 也可能是心血管疾病治疗的靶点。然而，由于HATs 及HDACs 底物的广谱性，这些药物可能导致非特异性的基因活化或抑制，它们既可能作用于疾病靶细胞，也可能作用于正常细胞，产生副作用。虽然临床研究表明HDAC 抑制剂具有良好的临床耐受性，但深入探讨动脉粥样硬化发生、发展过程中的表观遗传调控机制，开发具有特异性及低副作用的心血管药物，依然是我们未来需要重点关注的方向。

在与动脉粥样硬化性疾病的斗争过程中，有关病因的遗传因素并没有被充分利用。随着人类基因组计划的全面完成以及后基因组时代的开启，随着研究方法的改进和基因检测费用的降低，利用遗传学信息进行家族性预防治疗的时代一定会在不久的将来成为现实——应用多位点基因型分析评估危险性或筛选人群中动脉粥样硬化性疾病易感个体；使用预测性基因测定方法，有针对性地进行个体化咨询、个性化治疗（药物遗传学）；或许最重要的一点就是遗传学研究可以揭示发病机制为临床提供新的治疗观念和方法。

虽然通过预防和控制动脉粥样硬化性疾病的主要危险因素，可以有效地延缓甚至逆转疾病的发生发展。但对于有主要危险因子个体的识别和治疗仍存在巨大的挑战。幸运的是，动脉粥样硬化性疾病的临床表现出现较晚，临床症状出现前几十年即可有疾病征兆，所以可以做早期预防。DNA检测能够评价生命早期的危险因素，远远超前于成年人危险因素表现型的测定。人群筛查的方法可以确定高危险性个体，并对其进行针对性治疗。随着基因识别技术的日益发展、操作性强和价格适宜的检测手段的应用，人群筛查识别危险性个体的手段将被提到议事日程。

虽然目前用于危险性评价的常规指标明显有遗传的因素，但特异性基因检测还没有成为临床常规。由于传统的危险因子只能解释50%的危险度，因此有必要将影响动脉粥样硬化致病通路基因的变异作为常规检测。此外，一些如 apoE、LPL和IL-6的基因变异表现出与特定环境因素的相互作用，如吸烟；而遗传与环境的协同作用又使这种相互作用的总危险度要超过两者之和。因此，如果增加了影响动脉粥样硬化性疾病的关键SNPs和单体型基因，Framingham危险评分所用的预测模型准确度可能会大为提高。可以想象：基因型信息能够改变动脉粥样硬化性疾病的危险评分值，并有望成为常规临床检测项目用于指导疾病的预防和治疗。

另外，基因变异对于预测动脉粥样硬化性疾病的特异性并发症也有作用，例如PDE4D基因多态性与卒中有特异性关联。Wang等用基因连锁研究发现遗传因素可能与心肌梗死特异相关，而不是和动脉粥样硬化斑块大小相关。对小鼠模型的研究明确了遗传因素可以影响病变在血管不同位置的分布；例如，Teupser 等观察到动脉窦病变的发展程度在C57BL/6和FVB株有明显不同，但在腹部大动脉中则没有区别。小鼠实验也清楚地显示影响动脉粥样硬化斑块大小的遗传因素与影响血管动脉瘤的遗传因素有所不同。

或许遗传研究对医学最重要的作用与开展治疗有关。一个突出的例子是对家族性高胆固醇血症（FH）的遗传性研究，确定β-羟基β-甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶抑制剂（statins）为治疗FH患者的首选药物。

1980年在意大利北部的一个村庄中发现了apoAⅠ的自然变异个体，命名为apoAⅠMilano。对该基因的研究引出了HDL的潜在治疗作用，这种变异蛋白可用于抗动脉粥样硬化治疗。apoAⅠ Milano蛋白与正常apoAⅠ蛋白不一样，其173位点上的arg被cys取代。与正常apoAⅠ相比，这种cys取代物有不同的特点，它能与其他apoAⅠ Milano分子或HDL蛋白（如apoAⅡ）通过二硫键形成二聚体。重组apoAⅠ Milano与磷脂结合模拟新生HDL的特性（ETC-216，Pfizer）。对小鼠和家兔试验性动脉粥样硬化的研究表明重组 apoA-Ⅰ Milano/phospholipid 复合物单次注射后，能快速降低动脉粥样硬化斑块中的脂质和巨噬细胞的含量。最近有一项临床试验研究，给急性冠心病患者短期静脉注射重组 apoAⅠ Milano/phospholipid 复合物，观察对动脉粥样硬化（粥瘤）的影响。静脉注射apoAⅠ Milano 5次，间隔为1周，与基础测量值相比在靶区域用血管内超声可以测出有统计学意义的冠状动脉粥样硬化粥瘤体积减小。生理盐水对照组则没有改变。与正常apoAⅠ相比，apoAⅠ Milano是否有独特的、更好的抗动脉粥样化潜能，这种在特定人群中首次发现的令人振奋的结果能否被大规模的随机临床试验证实，还有待大样本人群研究加以澄清。

药物遗传学研究机体的遗传因素对药物代谢和药物反应的影响，尤其是遗传因素引起的异常药物反应。基因多态性可能通过药物动力学的相互作用、药效学基因与药物的相互作用（包括受体编码基因和疾病致病通路上的相关基因）这类机制影响药物应答，并改变药物的疗效。降低血脂水平可以延缓动脉粥样硬化的进展，甚至有逆转作用。但是与其他疾病药物疗效相比，动脉粥样硬化患者应用药物治疗后血脂变化的程度很不同。最近发现几种在降脂治疗中起不同作用的基因多态性，可能预测降脂药物治疗的个性化成功。几项研究显示个体的apoE基因型与他汀类药物治疗后血浆脂蛋白的变化明显相关。相对于E4等位基因携带者，E2或者E3等位基因携带者对他汀类药物治疗的反应性更强，总胆固醇和LDL胆固醇水平的降低更显著。他汀类药物对疾病影响的不同程度也与基因多态性相关。另外，他汀类药物的疗效还与胆固醇酯转运蛋白基因多态性有关。REGRESS（Regression Growth Evaluation Statin Study）试验经血管造影证实为动脉粥样硬化的人群中大约16%的个体为胆固醇酯转运蛋白B2B2 基因型，他汀类药物对这类患者的动脉粥样硬化演进没有任何疗效，但对没有这种基因型的个体则显示出了良好的疗效。REGRESS试验中患者随机服用普伐他汀（pravastatin）后，出现临床事件的危险性与基质金属蛋白酶——基质酶Ⅰ的基因启动子区常见多态性有关。而且这些效应独立于普伐他汀对脂质水平的调节。

基因测定可以评价膳食干预的效果。5-LO患者摄入膳食花生四烯酸后可以显著增强5-LO 变异体的促动脉粥样硬化效应，摄入 n-3 多不饱和脂肪酸则可减弱这种效应。因为n-3多不饱和脂肪酸可以通过与花生四烯酸竞争5-LO的作用底物而减少白三烯的形成。这些发现提示n-3 多不饱和脂肪酸的抗动脉粥样硬化作用可能仅限于5-LO活性显著增强的基因型个体。

目前对于动脉粥样硬化患者或有动脉粥样硬化患病风险的个体采取的治疗方法有矫正不良的生活方式并联合应用心血管保护性药物。对动脉粥样硬化遗传基础的进一步认识，将为临床医生根据患者基因型而采取相似的疾病不同的个体化治疗方案提供依据。