第六章　阿司匹林加重呼吸疾病新进展

阿司匹林加重呼吸疾病（aspirin exacerbated respiratory disease，AERD）是指上下呼吸道慢性炎症导致的综合征，包括哮喘、慢性肥厚性嗜酸性粒细胞性鼻窦炎、反复的鼻息肉，服用以阿司匹林为代表的环氧化酶-1（COX-1）抑制剂可诱发症状急性加重。亦称为阿司匹林三联征（aspirin triad）、阿司匹林性哮喘（aspirin induced asthma，AIA）、阿司匹林敏感性哮喘（aspirin sensitive asthma）等。

一、临床特征

1911年Gilbert首次记载了阿司匹林诱发哮喘急性发作这一现象，此后1922年Widol报道了阿司匹林三联征即阿司匹林不耐受、鼻息肉、支气管哮喘。1967 年Samter和Beer提出阿司匹林三联征为呼吸道炎症性疾病（Samter’s triad），首次揭示了AERD的病理生理学特点。以阿司匹林为代表的非甾体抗炎药（NSAIDs）还可以诱发皮肤等其他器官的变态反应，但不同的表现其发病机制并不相同，详见表1-6-1。

AERD的平均发病年龄为34岁（30～50岁），女性多于男性（57% vs.43%），而且往往病情更重。家族史不明显。患者在服用阿司匹林等COX-1抑制剂后数分钟至数小时内出现严重的哮喘发作，合并大量流涕，眼眶周围水肿等表现，可出现休克、窒息甚至死亡。AERD的临床表现还包括鼻充血、嗅觉丧失，进展性嗜酸性粒细胞性鼻窦炎和手术后反复出现的鼻息肉。夜间常出现鼻塞和睡眠不足。哮喘可出现在鼻部症状之前或之后。按照哮喘与鼻炎出现的顺序，AERD大致可分为三型即哮喘基础型、鼻炎基础型和启动型。AERD患者发生的哮喘呈持续性，通常为中度至重度，而且与鼻窦疾病的严重程度相关。鼻窦CT或平片均可见炎症改变。鼻窦的影像学表现正常基本可以排除AERD的诊断。另外，大多数AERD患者的过敏原皮肤点刺实验及血清特异性IgE检测为阴性，预示着其发病机制有别于典型的过敏性哮喘和过敏性鼻炎。

AERD在普通人群中的发病率为0.3%～0.9%；但在哮喘患者中占10%～20%；在同时患有鼻息肉的哮喘患者中占30%～40%，国内报道的发病率相对要低，在1.9%～7.6%。范云平等对中国南部351例慢性鼻窦炎患者的调查发现，AERD的发病率仅0.57%。

AERD多为重症哮喘，占需机械通气哮喘患者的25%。而且AERD同时累及上、下呼吸道，可导致上、下呼吸道同时发生气道重塑，使治疗更加困难，治疗费用明显增加。AERD的漏诊率高，欧洲一项多中心研究显示，经激发试验确诊的AERD患者，15%未根据临床特征作出诊断。阿司匹林在止痛、冠状动脉及其他血管疾病的一、二级预防领域被广泛应用，但AERD患者在阿司匹林的使用上受到明显的限制。因此，尽管AERD的发病率不高，但鉴于以上原因，临床仍需重视AERD的诊治。

二、相关的非甾体抗炎药物

根据药理作用的不同，即对COX-1和COX-2抑制作用的不同，NSAIDs被分为四类，详见表1-6-2。AERD患者对COX-1强抑制剂发生反应，对弱COX-1抑制剂只有高浓度时才会发生反应，理论上对选择性COX-2抑制剂不发生交叉反应。但近期的研究表明并不尽然。Koschel D等采用单盲、安慰剂对照试验，对104例阿司匹林激发试验阳性的患者使用依托考昔3天，绝大多数患者可以耐受，但有3例AERD患者出现哮喘发作，也就是说对于高选择性的COX-2抑制剂多数但不是全部患者可以耐受，因此建议对于AERD患者处方这类药物前仍应进行口服激发试验。

三、发病机制

AERD以哮喘、组织嗜酸性粒细胞增多、白三烯水平明显增高及非选择性COX抑制剂诱发呼吸道症状为特征。基于以上病理生理特点对AERD的发病机制曾经有过多种假说，如COX-2假说、病毒感染假说、LTC4合成酶假说等。

（一）COX-2假说

基于COX-1、COX-2的生物特性，英国学者Mitchell提出AERD患者的COX-2酶的表达量高于正常人和其他哮喘患者，占优势地位。服用阿司匹林后COX被乙酰化，乙酰化的COX-1失去作用，乙酰化的COX-2催化花生四烯酸形成15-HETE，又在5-脂氧合酶（5-LO）的作用下生成新的代谢产物，与白三烯发生交叉反应，诱发症状。但Garcia-Garcia FJ等研究显示，AERD患者的鼻黏膜及鼻息肉中COX-2表达下调，且信号传导通路MAPKs、NF-κB及C/EBP与IL1-β诱导的COX-2表达无关。因此COX-2假说存在争议。

（二）病毒感染假说

Szczeklik等提出AERD是由长期的病毒感染所致的假说。细胞毒性淋巴细胞对于感染的免疫反应是建立在对PGE2抑制作用的基础上。如COX抑制剂导致PGE2生成减少，可启动细胞毒性淋巴细胞攻击靶细胞，溶酶体溶解、介质释放，诱发AERD。接受阿昔洛韦药物治疗的部分AERD中可发现阿司匹林敏感性降低33%。在长期的病毒抗原刺激的条件下，IgG4可升高。

另有研究显示，金黄色葡萄球菌肠毒素（Staphylococcus aureus enterotoxin SEB）能下调PGE2受体，因此有必要探明SEB的作用以及其他超抗原与AERD发病机制的相关性。有研究表明与耐受阿司匹林的哮喘患者（ATA）相比，在AERD中SEA/SEB特异性血清IgE抗体显著增高，而且SEA特异性血清IgE抗体值与醋甲胆碱PC20值成反比，提示气道高反应性更为严重。在鼻息肉组织匀浆中发现葡萄球菌超抗原特异的IgE抗体，而且与嗜酸性粒细胞活性密切相关，提示这些IgE抗体与AERD上下呼吸道的嗜酸性粒细胞相关炎症反应有关。

（三）LTC4合成酶假说

该假说认为AERD患者的LTC4合成酶表达高于ATA患者及正常人，在未接触NSAIDs时白三烯的合成就异常增多，当服用NSAIDs后，PGE2合成减少，对5-脂氧合酶的抑制作用减弱，高表达的LTC4合成酶导致半胱氨酰白三烯大量（CysLTs）合成，诱发剧烈的哮喘发作。这一假说对AERD的发病机制提出了新的启示即类十二烷酸代谢及其受体表达异常是关键所在。

Narayanankutty A等研究显示，与ATA患者相比，AERD患者的PGE2合成明显减少，PGD2水平增加，后者是有效的诱导嗜酸性粒细胞聚集的趋化物。过度表达的15-前列腺素脱氢酶（15-PGDH）使本已减少的PGE2代谢为没有活性的产物，进一步使PGE2水平下降。从而其对5-LO的抑制作用减弱，CysLTs大量生成，白三烯拮抗剂脂氧素生成减少进一步放大了白三烯的作用。服用NSAIDs后，5-LO活性增强，引发AERD症状急性加重。

体外研究显示，COX-2微粒体PGE2合成酶1系统异常是AERD的基础。Liu T等发现敲掉PGE2合成酶1可以使小鼠出现与AERD类似的症状，肺部出现嗜酸性粒细胞炎症。如果赖氨酸-阿司匹林激发这些小鼠可以使其气道阻力持续增加，肥大细胞活化及白三烯水平增高。稳定的PGE2类似物或PGE2受体（EP2）激动剂可以减少90%上述症状，EP3或EP4也有类似活性。增加的气道阻力和肥大细胞产物可以被I型白三烯受体拮抗剂或5-脂氧合酶抑制剂所阻断，预示支气管收缩及肥大细胞活化均是白三烯依赖的。赖氨酸-阿司匹林诱发的白三烯增加和肥大细胞活化取决于血小板黏附的粒细胞和T-前列腺素（TP）受体。因此，PGE2生成出现问题，使得血小板黏附的粒细胞失去控制，TP受体依赖的白三烯大量产生，当遇到COX-1抑制剂时肥大细胞活化，产生一系列AERD症状。该研究在揭示AERD发病机制的同时，也提示抗血小板药物或TP受体拮抗剂有可能被应用于AERD的治疗。

Kim HJ等采用MALDI串联飞行时间质谱技术对AERD患者和AIA患者的血清蛋白进行分析发现，与ATA患者相比，AERD患者的α纤维蛋白原前体、载脂蛋白H（ApoH）、纤维蛋白β及前载脂蛋白水平明显减低。与AERD患者及对照组相比ATA患者的A链人补体C3、90-KDa热休克蛋白、补体C4a及激肽原同型物2的水平则明显增加。因此AERD患者无论是在凝血途径还是在补体途径的蛋白水平均有所变化。而且与AERD患者相比，ATA患者的ApoH显著上调，ApoH有可能参与了AERD的发病机制。

四、基因生物标志

近年来有几项研究表明一些遗传基因指标可作为AERD的生物标记物。HLA等位基因DPB1*0301可再现AERD表型，而且具有这些等位基因的AERD患者可表现为典型的AERD、第1秒用力呼气量（FEV1）降低以及鼻窦炎和鼻息肉发病率增加。此外，需要更多的白三烯受体拮抗剂剂量来控制哮喘症状，提示HLA等位基因DPB1*0301可作为AERD有意义的生物标记物。此外，CysLTs表达增加也是AERD强有力的标记物，波兰的一项研究表明LTC4-444A>C上的C等位基因多形性是AERD的危险因素。ALOX 5是另一个重要的AERD的后选标记物，而且ALOX基因启动子多态性与SP1转录因子相关。早前有报道3个Cys-LTR1 SNPs（-634C>T、-475A>C和-336A>G）与AERD发病有显著相关性。体外研究表明Jurkat T和A549细胞上单体型ht2（T-C-G）比单体型ht1（C-A-A），具有显著的启动子活性，提示这些多态性是与AERD相关的重要因素。

有研究表明当AERD患者暴露于阿司匹林的时候，外周单核细胞上的Cys-LTR1 mRNA表达显著增高。也有报道AERD比ATA，在CYS-LTR2的等位基因（-819T>G、2078C>T和2534A>G）有更多的出现频次，而且呈现与FEV1降低正相关。关于编码FCER1的3个基因（FCER1A、MS4A2、FCER1G），已证实AERD与ATA比较，在FCER1G-237A>G基因型频率上有显著差异性。携带FCER1G-237A>G纯合子AA基因型的AERD与GG/AG基因型的AERD相比表现出增高的总IgE。在AERD患者FCER1A-344C>T上，携带CT/TT基因型的AERD与CC具有更高的SEA特性IgE抗体值。

关于IL10-1082A/G基因与AERD表型之间的相关性，研究发现在Jurkat T 细胞，IL10-1082G报告质粒与1082A相比表现出更高的启动子活性，发现这与Myc 相关锌指状结构蛋白转录因子与1082G等位基因结合相关。其他标记物还有TBXA2R和TBX21，在韩国人群中TBXA2R +795T>C与AERD易感性有关，在日本人群中TBX21启动子上的-19993T>C SNP与AERD易感性有关。另外一项研究表明哮喘患者中，血管紧张素I转换酶（angiotensin I-converting enzyme ACE）基因多态性与阿司匹林过敏性相关，即ACE基因启动子的-262A>T多态性与AERD相关，而且-262A>T等位基因可能是通过下调ACE来实现对阿司匹林的敏感性。在AERD患者中，血清eotaxin-2与CRTH2多态性相关，并且CRTH2-466T>C多态性通过下调CRTH2表达实现eotaxin-2合成和分泌的增加，导致嗜酸性粒细胞浸润。

目前也有人提出基因之间的相互作用与AERD发病机制的相关性，已证实Cys-LTR2和LTC4S-444A>C与FEV1增加相关，还有与ATA相比AERD患者中，TBXA2R 795T>C与HLA DPB1*0301相关。此外还有多个基因间的相互作用，即B2ADR 46A>G、CCR3-520T>C、CysLTR1-634C>T以及FCER1B-109T>C与AERD易感性相关。

基因研究表明基因的多样性与疾病的敏感性以及治疗效果相关，强有力的AERD基因标记物包括HLA-DPB1*301、leukotriene C4 synthase（LTC4S）、ALOX5、CYSLT、PGE2、TBXA2R、TBX21、MS4A2、IL10-1082A>G、ACE-262A>T、CRTH2-466T>C以及4个基因座的集合B2ADR 46A>G、CCR3-520T>G、CysLTR1-634C>T和FCER1B-109T>C等。进一步研究有必要利用基因芯片技术、综合基因组学、比较基因组学以及全基因组关联方法完善。

五、诊断及体外诊断

（一）AERD的临床诊断

诊断AERD的标准方法是口服阿司匹林负荷试验。患者的FEV1通常会下降20%或更多，并出现鼻眼反应，但也可发生纯粹的上呼吸道和下呼吸道反应。患者也可能出现部分哮喘反应，FEV1相对于基线水平的变化介于15%～20%之间，并出现鼻眼反应或喉痉挛。如果患者在口服325mg阿司匹林之后未出现任何反应则视为AERD阴性。目前也有学者使用经鼻或口吸入赖氨酸-阿司匹林进行激发试验。

在没有条件开展激发试验的地区，可根据病史进行初步诊断。韩国学者Hun Soo Chang等对采用临床指标诊断AERD的准确性进行了评估，认为鼻息肉、鼻窦炎、阿司匹林不耐受病史及PC20对诊断有意义，病史的敏感度与特异度分别为64.7%和92.0%，准确度为88.2%。

（二）AERD的体外诊断

一直以来，很多学者在寻求AERD体外诊断的方法，FET（functional eicosanoid testing and typing）是众多方法中较有前途的一种。即采用特殊的酶联免疫方法检测外周血淋巴细胞暴露于阿司匹林、神经肽及花生四烯酸后PGE2及白三烯的水平，其敏感度为96%，特异度为83%，阳性预测值90%，阴性预测值93%，有望应用于临床。

Noritaka Higash等对AERD患者稳定期的尿液中花生四烯酸代谢产物的浓度进行了检测，AERD患者尿液中LTE4和PGDM（PGD2的代谢物）水平明显增高，提示即使在稳定期，肥大细胞活化仍参与了AERD的病理机制。患者尿液中PGE2和脂氧素A4的15-异构体水平明显降低，预示患者的抗炎功能受到损伤，从而引起严重的临床症状。AERD发作期，尿液中的LTE4和PGDM水平显著增加，因此肥大细胞活化是AERD的显著特点。虽然COX-1是PGD2合成途径中的主要合成酶，但AERD患者在服用COX-1抑制剂后为何会使PGD2水平明显增加目前还不是很清楚。尿液中炎性介质的分析有助于AERD的体外诊断。

Isogai S等采用流式细胞技术分别对19例稳定期非AERD哮喘患者及20例AERD患者服用阿司匹林后外周血粒细胞的CD11b及CD16的表达及PGE2水平进行了测定，发现AERD患者外周血嗜酸性粒细胞CD11b的表达明显增高，其用于诊断AERD的敏感度和特异度均为95%。虽然对实验室条件有一定的要求，但仍可作为AERD体外诊断的选择。研究还显示，PGE2参与了CD11b表达的调节。

六、治疗

AERD的治疗原则包括：严格避免使用COX-1抑制剂；积极的哮喘的控制；使用白三烯受体拮抗剂；慢性鼻窦炎和鼻息肉的管理以及阿司匹林脱敏。因为即使患者小心避免使用任何非甾体抗炎药，该病仍逐渐进展，因此还要教育患者长期坚持治疗的必要性。以上治疗中阿司匹林脱敏是国内亟待广泛开展的治疗措施。

（一）脱敏治疗的有效性

大量研究显示脱敏治疗可以改善AERD患者的总体症状及生活质量评分；减少鼻息肉的复发及手术次数；减少鼻窦感染；减少口服激素用量；提高鼻炎及哮喘评分。阿司匹林脱敏治疗还可减弱患者对其他COX-1抑制剂的反应。

Rachel U.Lee等探讨了脱敏治疗的长期疗效。对172例接受阿司匹林脱敏治疗的AERD患者进行了观察，这些患者接受为期1年，每天两次，每次650mg口服阿司匹林的脱敏治疗。2.4%因常见的副作用（胃痛或胃出血，非胃肠道出血如鼻衄、血尿）退出治疗；11%因疗效欠佳或其他原因（如需外科手术、皮疹、其他原因导致的死亡）而退出。其余的126例患者坚持1年的脱敏治疗，110例（87%）获益。

（二）脱敏治疗患者的选择

大多数AERD患者均可从脱敏治疗获益，但脱敏治疗更适合于药物治疗效果不佳，鼻息肉反复生长需多次手术或合并难治性鼻窦炎的AERD患者。特别是需要使用阿司匹林及其他NSAIDs治疗心血管疾病或风湿性疾病的患者。

（三）脱敏治疗的安全性保障

既往阿司匹林脱敏治疗需在重症监护病房开展，白三烯受体拮抗剂的问世使得阿司匹林脱敏治疗成为一种门诊常规操作。在Scripps医院连续接受阿司匹林脱敏治疗的1400例AERD患者中，仅有3例发生了全身性反应，这些反应均在肌肉注射单剂肾上腺素后缓解。但在进行脱敏治疗时仍有一些注意事项：患者应该为稳定型哮喘，FEV1至少达到预测值的60%～80%，或者呼气量达到1.5L。患者应当使用吸入性激素和一种长效β受体激动剂，应当在开始脱敏治疗之前2～4周即开始使用孟鲁司特或另一种白三烯调节剂。合并鼻息肉的患者应在脱敏治疗2～4周前进行鼻息肉切除术。合并过敏性鼻炎、胃食管反流、鼻窦或支气管感染的患者应在治疗前进行积极治疗，否则会影响脱敏的疗效。

患者需要在脱敏治疗前72小时内避免使用抗组胺药及鼻减充血剂，以便可以观察到其鼻眼反应。对于哮喘患者需停用短效β受体激动剂。

在脱敏的第1天，患者在早上8时服用20～40mg阿司匹林，在上午11时服用40～60mg，在下午2时服用60mg。第2天，在相同时间点分别服用阿司匹林100～160mg、160～325mg和325mg。

在脱敏治疗期间，应每小时测量1次FEV1，结果应≥1.5L且超过预测值的60%。当患者出现反应和反应消失时，应重复给予激发剂量，如果没有出现反应，可按计划每3小时增加1次剂量。如果患者可服用325mg阿司匹林而不出现反应，即认为其已经对阿司匹林脱敏或耐受。患者应开始在夜晚服用650mg阿司匹林作为初始剂量，然后继续服用并增加至650mg、每天2次。完成脱敏治疗后1～6个月时，大约半数患者可以降至325mg、每天2次。

脱敏治疗的前48～72小时是关键期，要持续进行，如果因某种原因在48小时内中断脱敏，则需重新开始脱敏。

限制脱敏治疗广泛应用的原因除了脱敏过程存在危险外，还因为脱敏时间较长，如果脱敏过程中出现需要治疗的副作用还要重复原来的剂量。在亚洲和欧洲，吸入赖氨酸-阿司匹林被用于诊断和脱敏治疗。新近White等采用吸入酮咯酸替代赖氨酸-阿司匹林，发现吸入酮咯酸激发试验阳性的患者，随后口服阿司匹林并未出现诱导反应，表明其可以用于脱敏治疗。Rachel U.Lee的研究发现与标准的口服阿司匹林脱敏治疗相比，吸入酮咯酸脱敏发生喉痉挛、胃肠道反应的比率明显减少。而且脱敏时间明显缩短（1.5～2.5天），因此节省了约40%的脱敏费用。具体的脱敏方法为；清晨8点使用吸入酮咯酸1喷（限1个鼻孔），半小时后加至2喷（即每个鼻孔1喷），以后每隔半小时每个鼻孔增加1喷，至总量为6喷，1小时后口服60mg阿司匹林，1.5小时后再口服60mg，此后观察3小时，第二天8点口服阿司匹林150mg，3小时后口服阿司匹林325mg，观察3小时。脱敏治疗后，口服阿司匹林650mg、每天2次，逐渐滴定到325mg、每天2次，以确保维持脱敏效果。在此过程中可以预防性使用胃黏膜保护剂，如出现荨麻疹可使用抗组胺药。Scripps的研究显示除非有如鼻息肉完全阻塞鼻腔需先手术这样的禁忌证，AERD患者均可采用上述方法进行脱敏治疗。

其他治疗方法也在逐步探讨中。Yalcin AD首次使用奥马珠单抗对3例重症持续性哮喘的AERD患者进行了治疗，并进行了3年的观察，发现患者的鼻部症状及哮喘症状得到了改善，但对鼻息肉的进展没有影响。开始治疗后患者血清总IgE浓度、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（ECP）、SCD200、IL-1β、hs-CRP水平及呼出气一氧化氮浓度（FeNO）均明显下降，25（OH）D水平增高。奥马珠单抗是否可作为AERD的常规治疗还有待探讨。

（蒋萍）

参考文献

［1］Koschel D，Weber CN，Hoffken G.Tolerability to etoricoxib in patients with asprin-exacerbated respiratory disease.J Investig Allergol Clin Immunol，2013，23（4）：275-280.

［2］Narayanankutty A，Resendiz-Hernandez JM，Falfan-Valencia R，et al.Biochemical pathogenesis of aspirin exacerbated respiratory disease（AERD）.Clin Biochem，2013，46（7-8）：566-578

［3］Liu T，Laidiaw TM，Katz HR，et al.Prostaglandin E2 deficiency causes a phenotype of aspirin sensitivity that depends on platelets and cysteinyl.Proc Natl Acad Sci U.S.A，2013，110（42）：16987-16992

［4］Kim HJ，Park JS，Heo JS，et al.Plasma apolipoprotein H levels are different between aspirin induced respiratory diseases and aspirin tolerant asthma.Pulm Pharmacol Ther，2014，27（2）：184-189

［5］Chang HS，Park JS，Jang AS，et al.Diagnostic Value of Clinical Parameters in the Prediction of Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease in Asthma.Allergy Asthma Immunol Res，2011，3（4）：256-264

［6］Higashi N，Taniguchi M，Mita H，et al.Aspirin-intolerant Asthma（AIA）Assessment Using the Urinary Biomarkers，Leukotriene E4（LTE4）and Prostaglandin D2（PGD2）Metabolites.Allergology International，2012，61（3）：393-403

［7］Isogai S，HayashiM，Yamamoto N，et al.Upregulation of CD11b on eosinophils in aspirin induced asthma.Allergol Int，2013，62（3）：367-373

［8］Yalcin AD，Ucar S，Gumuslu S，et al.Effects of omalizumab on eosinophil cationic peptide，25-hydroxyvitamin-D，IL-1β and sCD200 in cases of Samter’s syndrome：36 months follow-up.Immunopharmacol Immunotoxicol，2013，35（4）：524-527

［9］Lee RU，Stevenson DD.Stevenson.Aspirin-Exacerbated Respiratory Disease：Evaluation and Management.Allergy Asthma Immunol Res，2011，3（1）：3-10