第五章　支气管哮喘不可逆气流受限相关因素研究进展

哮喘是一种慢性气道炎症性疾病，以发作性的喘息、胸闷、气紧、咳嗽为主要临床表现，其根本的病理生理改变为气道阻塞和气流受限，哮喘的气流受限与COPD不同，大部分属于可逆性，其病理学基础主要包括气道平滑肌收缩、腺体分泌增加、气道壁水肿及血管充血等。经过适当的治疗后多数哮喘患者肺功能可恢复到正常水平。但哮喘又是一种异质性明显的疾病，不同的哮喘患者其严重程度、自然病程以及对治疗的反应均存在明显差异。许多证据提示在哮喘中存在一个特殊的类型或表型，即不可逆性气道阻塞（irreversible airflow obstruction，IAO）或固定性气道阻塞（fixed airway obstruction，FAO），这类患者在临床上表现为持续性的气流受限，即使经过包括激素在内的充分治疗，肺功能仍不能得到恢复。从治疗反应的角度，固定性气流受限属于难治性哮喘的范畴。鉴于近年文献多以气流受限代替气道阻塞，本文用IAO代表不可逆/固定性气流受限。

一、定义和机制

国外关于哮喘IAO的研究较多，但至今为止对其定义仍未达成共识，在各项研究中采用的标准亦不相同。Ulrik和Backer在一项对中到重度的非吸烟哮喘患者的研究将IAO定义为FEV1<80%预计值，吸入支气管舒张剂（沙丁胺醇）后改善率<9%的患者。而Marco Contoli等进行的包括哮喘与COPD患者的一项5年前瞻性队列研究中，患者单次吸入200μg沙丁胺醇，同时口服泼尼松治疗15天，两次肺功能测试FEV1/FVC均<70%，则诊断为IAO。Anneke ten Brinke等的研究中IAO定义为：使用支气管舒张剂后，FEV1或FEV1/FVC<75%预计值。但是研究者也指出，该研究纳入的患者在参加本研究时已经使用吸入或口服糖皮质激素和长效β2支气管扩张剂超过1年，这些患者的肺功能可能已达到较高水平，使用短效β2受体激动剂很难有进一步提高的空间，因此这一研究并不能完全反映这一组哮喘患者的气流受限是否真的不可逆。从理论上讲，引起气流受限的可逆性因素既包括平滑肌痉挛，也包括黏膜水肿、黏液分泌、炎性细胞浸润等，前一改变通过使用支气管舒张剂可以迅速逆转，而后一部分改变必须通过较长时间的抗炎治疗才可能缓解。因此要准确评估是否存在固定性气流受限，应当是比较充分治疗足够疗程之后肺功能的改变，而不是单纯根据一次支气管舒张试验的结果。实际上，早就有研究发现单次肺功能舒张试验的结果并不能预测哮喘患者对随后治疗的反应性。就目前而言，相当剂量的ICS/LABA可视为充分的治疗。我们在临床上也观察到部分舒张试验阴性的患者在ICS/LABA治疗1～3个月之后肺功能的确有显著的改善。然而，目前尚未见有临床研究采用这一标准评估气流受限的可逆性。除此之外，关于IAO的标准还存在以下分歧：①采用FEV1还是FEV1/FVC作为衡量气流受限的指标及其具体的标准；②可逆性的判断是治疗前后的改善率还是通气功能指标完全恢复正常。

目前认为哮喘的不可逆性气流受限的主要机制为气道重构。慢性炎症过程中的细胞因子及炎症介质可刺激气道重构的发生，而气道重构可导致不可逆性气流受限及气道高反应性。对哮喘死亡患者进行尸检，发现包括黏液栓、基底膜增厚、平滑肌增生等一系列结构异常改变，导致管壁增厚，管腔狭窄，其直接后果之一为持续气流受限。关于细胞因子、生长因子及其基因对哮喘气道重构的调节作用已进行了大量的研究，近年来的研究热点包括ADAM33、TGF-β和CHI3L1。ADAM33选择性表达于间充质细胞，调节气道平滑肌细胞和成纤维细胞功能，推测与上皮间充质单元转换、AHR和气道重构有关。研究发现上皮细胞ADAM33 基因的表达水平可能与小气道重构有关。TGF-β是调控哮喘气道重构的最重要的生长因子，激活素A（Activin A）属于TGF-β超家族成员，新近发现激活素A可通过Smad-2信号途径促进气道重构和气道高反应性的形成。Ober等的研究发现CHI3L1基因与哮喘患者血清YKL-40水平和肺功能改变有相关性。除气道重构之外，其他机制如β2受体功能低下和糖皮质激素抵抗是否参与IAO的形成尚缺乏研究。

必须强调的是，哮喘患者肺功能损害既与哮喘本身的自然病程有关，也和长期未治疗、治疗不及时、不正规等因素有关。在涉及IAO的临床研究中如何排除患者治疗依从性的干扰是一个值得重视的问题。

二、发生率

尽管从概念上讲哮喘是一种可逆性气流受限的疾病，但多项研究发现在哮喘患者中不可逆性气流受限并不少见。Anneke ten Brinke等对132例非吸烟重症哮喘患者进行研究，结果发现约48.5%的患者符合IAO的标准。而Ulrik等对92例非吸烟哮喘患者进行长达十年的随访调查，发现IAO发生率约为23%。Vonk的一个前瞻性研究平均随访了26年，结果显示226例哮喘患者中，无气流受限患者（NAO）约41%，可逆性气流受限（RAO）约占43%，IAO约占16%。各项研究中NAO、RAO、IAO的构成比差异明显，可能与纳入对象的严重程度、是否吸烟、随访时间、IAO诊断标准等因素有关。IAO在哮喘患者中的确切发生率尚缺少大规模流行病学资料的依据。

三、危险因素

尽管有多项研究观察了哮喘的相关危险因素，其中不乏随访时间较长的前瞻性队列研究，但各研究结果不一致，存在较多争议。

1.性别

许多研究均涉及哮喘患者性别与不可逆性气流受限的相关性，但研究结果存在许多争议。Weiss的研究结果显示：虽然男性患者更易患哮喘，但年轻女性患者出现严重哮喘及长期肺功能下降的概率更高。而Lee等从著名的TENOR研究中得出的结论却是，除吸烟以及病程外，男性是IAO的另一危险因素。性别与IAO的关系十分复杂，至今尚不明确，猜测与基因易感性或除吸烟之外的环境因素有关，但均未获证实。

2.非特应性和发病年龄

支气管哮喘最常见的临床表型为：儿童期发病、过敏性以及家族聚集现象。Moore及Amelink等先后使用聚类分析的方法，研究结果均显示：儿童发病并具有明显的过敏倾向的哮喘患者多为RAO，而成年发病以及过敏倾向不明显的患者则易患IAO。有学者认为，非特应性哮喘为一种特殊类型哮喘，其致病因素及发病机制可能与病毒、非典型细菌及真菌感染有关。2010年Fairs发表的一项研究也证实了烟曲霉菌与肺功能下降有关。

3.气道炎症类型

哮喘是一种由嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种细胞和细胞组分参与的气道慢性炎症疾病，嗜酸性粒细胞是主要的效应细胞。Anneke ten Brinke等发现，存在不可逆性气流受限的哮喘较对照组诱导痰嗜酸性粒细胞明显升高，为IAO的独立危险因素，痰嗜酸性粒细胞>2%的患者IAO的发生率明显高于痰嗜酸性粒细胞<2%的患者。另外，支气管活检发现在嗜酸性粒细胞浸润为主的哮喘中，支气管基底膜增厚、支气管基底膜网状组织增厚以及支气管平滑肌的肥大更加明显。据认为嗜酸性粒细胞分泌的嗜酸性粒细胞阳离子蛋白（eosinophil cationic protein，ECP）可以引起气道上皮细胞破坏，诱导肥大细胞释放组胺，嗜酸性粒细胞可刺激纤维原细胞激活并促进TGFβ-1产生，加速气道重构，促进固定性气流受限的形成。但1999年Wenzel等曾报道在重症哮喘患者的支气管黏膜存在明显的中性细胞浸润，2007年Dominick E.Shaw等报道哮喘患者气道中性粒细胞炎症与不可逆气流受限关系密切。就目前而言，究竟是嗜酸性粒细胞还是中性粒细胞在不可逆性气流受限中扮演更重要的角色尚待进一步研究。

4.气道高反应性

气道高反应性是哮喘的主要生理学特征。无症状患者气道反应性越高越容易发展为哮喘。那么在确诊为哮喘的患者中，气道反应性的严重程度与患者肺功能的下降是否存在相关性？早在20世纪60年代荷兰的Grol等就开始了一项前瞻性研究，对119例儿童过敏性哮喘患者进行了长达30年的随访，结果发现儿童时期严重的气道高反应性是成年早期（22～32岁）肺功能下降的独立危险因素，而肺功能下降速率较快与固定性气流受限形成有关。Anneke ten Brinke等对136例非吸烟重症哮喘患者也发现，诱导痰嗜酸性粒细胞越多，气道反应性越高，越容易发生IAO。

5.支气管舒张试验可逆性

虽然支气管舒张试验不能预测随后的治疗反应性已有定论，但能否预测IAO研究结果不一。有趣的是，Ulrik和Vonk的研究得出了截然相反的发现。Backer对哮喘患者随访10年，在入组及随访时分别予5mg沙丁胺醇作支气管舒张试验，发现IAO和RAO组气道可逆性差异明显，患者入组时气道可逆性越大，随后出现不可逆性气流受限的风险越高。研究者注意到这组IAO患者开始抗炎治疗时间较晚且早期使用ICS的剂量明显低于指南推荐剂量。他们据此认为，较高的气道可逆性与IAO的相关性提示早期、足量、充分的抗炎治疗对于阻止患者肺功能恶化是必要的。2003年Vonk等在Thorax上发表了一项对228例哮喘患者随访21～33年的研究结果，与Ulrik的结果相反，他们采用5mg甲硫酸丙铵（thiazinamium methylsulphate）作支气管舒张试验，发现气道可逆性越小，患者越易出现IAO。研究者分析可能与使用支气管舒张剂不同、随访时间以及纳入人群有关，如Ulrik和Backer的研究中仅纳入非吸烟患者，且患者平均年龄均较大。

6.阿司匹林敏感性

有学者将阿司匹林诱发的呼吸系统疾病统称为阿司匹林加重呼吸系统疾病（AERD），其主要特点为：慢性嗜酸性鼻窦炎、鼻息肉、阿司匹林不耐受。存在AERD的哮喘患者多为重症哮喘，常有明显的气道重构，伴有弥散功能下降。Kimberly等对459例AERD与2848例非阿司匹林敏感性哮喘患者进行比较研究，发现AERD患者鼻窦内出现的纤维化、增生以及息肉形成与FEV1和弥散功能的降低之间存在相关性，提示上下气道可能存在相同的病理改变。他们据此认为，对阿司匹林高敏可能与哮喘的严重性以及上下气道的重构有关，是否对阿司匹林敏感可以作为哮喘患者是否发展成固定性气流受限的预测因素。

7.鼻炎

早期虽然有研究结果显示同时患哮喘与鼻窦炎的患者，鼻炎越重哮喘也越严重，且患者鼻窦炎控制不佳，也会影响哮喘的治疗。但韩国的一项多中心、前瞻性、观察性的队列研究（COREA研究）显示，没有鼻炎的患者发生不可逆性气流受限的可能性更大（OR=3.8）。其具体机制尚不明确，研究者认为可能与哮喘病程中鼻炎的自愈有关。基于哮喘临床特点的异质性，他们还大胆推测这一现象可能为韩国患者特有，这类无鼻窦炎的哮喘类型可能有特殊的发病机制，明确这一机制可能为发现新的哮喘治疗措施提供线索。

8.吸烟

在众多危险因素中，是否吸烟及吸烟量多少是研究较多的危险因素。在上述COREA中，研究者以吸烟量5包年为标准，发现IAO及RAO组之间差异明显（P=0.003），多变量分析显示吸烟是最主要的危险因素，OR值为6.6。有研究发现，主动吸烟以及被动吸烟的健康成人即使在戒烟6个月后，气道反应性仍存在。吸烟可使细支气管上皮细胞TGFβ-1蛋白和mRNA表达明显增强，体外试验采用香烟烟雾提取物刺激细支气管上皮细胞也有类似发现，说明香烟烟雾可以通过刺激TGFβ-1的表达增加促进上皮的修复与再生，最终导致气道重构。除此之外，吸烟还可加重哮喘气道炎症或改变炎症类型，如使中性粒细胞增多，TNF-α水平上升等。吸烟患者对糖皮质激素治疗不敏感，而戒烟有助于提高治疗效果改善哮喘控制。

哮喘的异质性决定了哮喘表型的多元化，不可逆性气流受限是一种特殊的哮喘，此类患者对治疗反应性差，急性加重频率、住院率及死亡率高，肺功能下降速率快，需要引起高度关注。对已经形成的固定性气流受限，现有的治疗手段效果不佳，因此加强对危险因素的研究，早期进行干预，避免相关暴露，对改善这类哮喘患者的长期转归具有重要的意义。

（杨雯娟　刘春涛）

参考文献

［1］Fish JE，Peters SP.Airway remodeling and persistent airway obstruction in asthma.J Allergy Clin Immunol，1999，104（3Pt 1）：509-516

［2］Ulrik CS，Backer V.Nonreversible airflow obstruction in life-long nonsmokers with moderate to severe asthma.Eur Respir J，1999，14（4）：892-896

［3］Contoli M，Baraldo S，Marku B，et al.Fixed airflow obstruction due to asthma or chronic obstructive pulmonary disease：5-year follow-up.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2010，125（4）：830-837

［4］ten BrinkeA，Zwinderman AH，Sterk PJ，et al.Factors associated with persistent airflow limitation in severe asthma.Am J Respir Crit Care Med，2001，164（5）：744-748

［5］Dunnill MS.The pathologyof asthma.In Transactions of the World Asthma Conference.London：The Chest and Heart Association，1965：23-27

［6］Glynn AA，Michaels L.Bronchial biopsy in chronic bronchitis and asthma.Istanbul Tip Fak Mecmuasi，1960，15：142-153

［7］Van Eerdewegh P，Little RD，Dupuis J，et al.Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness.Nature，2002，418（6896）：426-430

［8］Gregory LG，Mathie SA，Walker SA，et al.Overexpression of Smad2 Drives House Dust Mite-mediated Airway Remodeling and Airway Hyperresponsiveness via Activin and IL-25.Am J Respir Crit Care Med，2010，182：143-154

［9］Ober C，Tan Z，Sun Y，et al.Effect of variation in CHI3L1 on serum YKL-40 level，risk of asthma，and lung function.N Engl J Med，2008，358（16）：1682-1691

［10］Vonk JM，Jongepier H，Panhuysen CI，et al.Risk factors associated with the presence of irreversible airflow limitation and reduced transfer coefficient in patients with asthma after 26 years of follow up.Thorax，2003，58（4）：322-327

［11］Weiss ST，Tosteson TD，Segal MR，et al.Effects of asthma on pulmonary function in children.A longitudinal population-based study.Am Rev Respir Dis，1992，145（1）：58-64

［12］Lee JH，Haselkorn T，Borish L，et al.Risk Factors Associated With Persistent Airflow Limitation in Severe or Difficult-to-TreatAsthma* Insights From the TENOR Study.Chest，2007，132（6）：1882-1889

［13］Moore WC，Meyers DA，Wenzel SE，et al.Identification of Asthma Phenotypes Using Cluster Analysis in the Severe Asthma Research Program.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2010，181（4）：315-323

［14］Amelink M，de Nijs SB，Berger M，et al.Non-atopic males with adult onset asthma are at risk of persistent airflow limitation.Clin Exp Allergy，2012，42（5）：769-74

［15］Dahlberg PE，Busse WW.Is intrinsic asthma synonymous with infection？ Clin Exp Allergy，2009，39（9）：1324-1329

［16］Fairs A，Agbetile J，Hargadon B，et al.IgE Sensitization to Aspergillus fumigatus Is Associated with Reduced Lung Function in Asthma.American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine，2010，182（11）：1362-1368

［17］Wenzel SE，Schwartz LB，Langmack EL，et al.Evidencethat severe asthma can be divided pathologically into twoinflammatory subtypes with distinct physiologic and clinical characteristics.Am J Respir Crit Care Med，1999，160（3）：1001-1008

［18］Shaw DE，Berry MA，Hargadon B，et al.Association between Neutrophilic airway inflammation and airflow limitation in adults with asthma.Chest，2007，132：1871-1875

［19］Zhong NS，Chen RC，O-yang M，et al.Bronchial hyperresponsiveness in young students of southern China：relation to respiratory symptoms，diagnosed asthma，and risk factors.Thorax，1990，45（11）：860-865

［20］Grol MH，Gerritsen J，Vonk JM，et al.Risk factors for growth and decline of lung function in asthmatic individuals up to age 42 years.A 30-year follow-up study.Am J Respir Crit Care Med，1999，160（6）：1830-1837

［21］ten Brinke A，Grootendorst DC，Schmidt JT，et al.Chronic sinusitis in severe asthma is related to sputum eosinophilia.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2002，109（4）：621-626

［22］Mascia K，Haselkorn T，Deniz YM，et al.Aspirin sensitivity and severity of asthma：Evidence for irreversible airway obstruction in patients with severe or difficult-to-treat asthma.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2005，116（5）：970-975

［23］Bateman ED，Lp B.Global Strategy for Asthma Management and prevention 2009（update）.National Institues of Health，2009：1-96

［24］Bresciani M，Paradis L，Des Roches A，et al.Rhinosinusitis in severe asthma.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2001，107（1）：73-80

［25］Lee T，Lee YS，Bae YJ，et al.Smoking，longer disease duration and absence of rhinosinusitis are related to fixed airway obstruction in Koreans with severe asthma：findings from the COREA study.Respiratory Research，2011，12：1

［26］Polosa R，Knoke JD，Russo C，et al.Cigarette smoking is associated with a greater risk of incident asthma in allergic rhinitis.Journal of Allergy and Clinical Immunology，2008，121（6）：1428-1434