第二节　生产实例——阿司匹林的生产技术

一、概述

阿司匹林（Aspirin）又名乙酰水杨酸，其化学名称为2-乙酰氧基苯甲酸，化学结构式为：

阿司匹林为白色针状或板状结晶，熔点（m.p.）135～140℃，易溶于乙醇，可溶于氯仿、乙醚，微溶于水。阿司匹林是19世纪末合成的，至今仍广泛使用，是世界上最重要的解热镇痛药之一。目前全世界阿司匹林原料药产量已达5万吨左右，年产片剂1千多亿片。多年来，阿司匹林一直是我国解热镇痛药的支柱产品之一，年产量达1万多吨，也是我国医药原料药出口的大宗产品。

阿司匹林具有较强的抗炎功效，在临床上被广泛用于各种原因引起的发热、头痛、牙痛、肌肉痛、关节痛、腰痛、月经痛以及术后小伤口痛等，疗效好，在用药后24～48h即可退热，关节红肿疼痛症状明显减轻。因此，阿司匹林一直是治疗类风湿关节炎、骨关节炎等的首选药物之一；此外，阿司匹林还可用于治疗胆道蛔虫引起的胆绞痛（可使虫体退出胆道）；其粉末局部用药治疗足癣的疗效颇佳；对抑制血小板聚集有独特功效，有助于降血压、阻止血栓形成，可用它防治脑中风、冠心病、糖尿病性失明，以及预防抗生素所致的听力障碍；预防老年痴呆症，也有预防结肠癌、食道癌及胃癌等肿瘤的作用；可以减少突发心血管病患者死亡率，抗衰除皱，改善老年男性性功能。除了以上用途外，人们正在发现阿司匹林的某些新功能，如能治疗老年性白内障、偏头痛、妊娠高血压、下肢静脉曲张引起的溃疡等。

经过几十年的生产实践，阿司匹林的生产已形成了一套十分成熟的工艺，其生产工艺简单，收率和成本等也较为理想。其生产过程一般都是以苯酚为原料，经过与二氧化碳的羧化反应，生成水杨酸，再经升华后得到升华水杨酸，然后采用醋酐-醋酸方法，将水杨酸和醋酐进行酰化反应，最终得到乙酰水杨酸，也即阿司匹林。几十年来，国内外生产企业基本按照这条工艺路线进行生产。现在由于社会对绿色、环保、节能等更加重视，科学界对阿司匹林生产几十年来沿用的生产工艺重新进行了审视，有关阿司匹林工艺研究渐趋活跃，老产品正图谋工艺创新，新生产工艺将会变得更理想、更完美。当然，一条工艺路线要能真正实现工业化大生产，还需经过实践的检验。

二、阿司匹林的生产技术

1.化学反应

阿司匹林是由水杨酸（邻羟基苯甲酸）与醋酸酐进行酯化反应而得的。水杨酸可由水杨酸甲酯即冬青油（由冬青树提取而得）水解制得，是一种具有双官能团的化合物，其官能团一个是酚羟基、一个是羧基，羧基和羟基都可以发生酯化，而且还可以形成分子内氢键，阻碍酰化和酯化反应的发生，反应如下：

在合成过程中，还会发生阿司匹林自身缩合副反应，形成一种聚合物，通常利用阿司匹林和碱反应生成水溶性钠盐的性质，与聚合物分离。

聚合物的结构如下：

除上述反应副产物外，在阿司匹林合成体系中的另一个主要杂质是水杨酸，均可以通过过滤、洗涤、重结晶等处理方法加以分离。

2.酰化岗位操作

配料比为醋酐:水杨酸=1:1.27。

在装有回流冷凝器的搪瓷玻璃酰化釜中，投入上批生产的母液及醋酐，在搅拌下加入水杨酸，逐步升温至75～80℃，保温搅拌反应5h。反应结束后，缓缓冷却至析出结晶。用离心机过滤，收集乙酰水杨酸结晶，并尽量除去母液，收集母液供下批反应使用。晶体以冷水洗涤数次，滤干，以气流干燥器干燥、过筛，即得乙酰水杨酸成品（阿司匹林）。

乙酰水杨酸（阿司匹林）生产流程图如图2-1所示。