第一节　酰化反应技术理论

在有机化合物分子中的C、O、N、S等原子上引入酰基的反应称为酰化反应（acylation reaction）。酰基是指从含有氧的有机酸、无机酸或磺酸等分子中脱去羟基后所剩余的基团，例如，乙酰基即CH3CO—。根据所引入的酰基不同，酰化反应可分为甲酰化、乙酰化、苯甲酰化反应等。

一、酰化反应类型及应用

根据接受酰基的原子不同又分为氧酰化、氮酰化、碳酰化。按照酰基的引入方式，可分为直接酰化和间接酰化。直接酰化是指将酰基直接引入到有机化合物分子中；间接酰化是指在有机化合物分子中首先引入酰基的等价体，经处理给出酰基。例如，直接酰化反应：

间接酰化反应：

在碳原子上引入酰基为常见的酰化反应，例如苯丙酮的制备反应。

生产工艺：在反应釜中先加入281kg苯和50kg无水三氯化铝，搅拌冷却到10℃，滴加333kg的丙酰氯与无水苯的混合液，滴加完毕，缓慢升温至20℃，保温反应1h。将物料加入冰水中，于30℃以下搅拌水解。静置分层，油层用碱液洗涤，再用水洗至中性，减压蒸馏，收集112～120℃（30×133.3Pa）馏分，得苯丙酮，收率85％。

酰化反应在药物合成中主要用于制备药物中间体和对药物进行结构修饰或者是氨基保护。例如，磺胺类药物的原料N-乙酰苯胺的合成：

N-乙酰苯胺也可用作止痛剂、防腐剂以及合成樟脑和染料的中间体。它是由苯胺与冰醋酸以物质的量比为1:（1.3～1.5）的混合物在118℃反应，然后蒸出稀醋酸而合成的。

再如，镇痛药盐酸哌替啶和非甾体抗炎药布洛芬中间体的合成：

含羟基、羧基、氨基等官能团的药物，通过成酯或成酰胺的修饰作用，可提高疗效、降低毒副作用。通过结构修饰，可改变药物的理化性质（如克服刺激性、异臭、苦味，增大水溶性，增大稳定性等）及药物在体内的吸收代谢。如降低毒副作用的贝诺酯、延长药物作用时间的氟奋乃静庚酸酯、增大水溶性的氢化可的松丁二酸单酯、消除苦味的氯霉素棕榈酸酯等。

常用的酰化剂有羧酸、酸酐、酰卤及羧酸酯等，这4种酰化剂的反应活性顺序为：RCOCl>RCOOCOR'>RCOOH>RCOOR'。

应用时主要根据被酰化物酰化的难易程度以及所引入的酰基类型来决定。一般氨基比羟基易被酰化，醇羟基比酚羟基易被酰化。

二、氧原子的酰化反应

氧原子上的酰化反应有醇的O-酰化和酚的O-酰化。

1.醇的O-酰化

（1）羧酸酰化剂　羧酸是较弱的酰化剂，一般适用于碱性较强的、空间位阻较小的胺类的氮酰化，以及与醇发生氧酰化制备酯。

醇的酰化常采用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、酰胺、烯酮等。以羧酸作为酰化剂进行的羟基酰化，是典型的酯化反应，该反应是可逆反应，反应通式如下：

为使反应向生成酯的方向进行，必须加入催化剂活化羧酸以增强羰基的亲电子能力，或活化醇以增强其成酯的反应能力。同时采用不断从反应系统中去水或酯的方法以使反应平衡向右移动。可在反应系统中加入甲苯或二甲苯共沸蒸馏去水，或加入脱水剂，如五氧化二磷、三氯化磷等。

①酸催化剂　一般用酸催化时常采用浓硫酸或在反应系统中通入氯化氢气体，某些对无机酸敏感的醇可以采用苯磺酸、对甲基苯磺酸等有机酸为催化剂。例如，降血脂药氯贝丁酯的制备反应：

②Lewis酸催化　用于不饱和酸的酯化，为避免双键的分解或重排，常采用三氟化硼催化。例如：

③强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化　在乙酸乙酯的制备中，在同样配比条件下，用对甲基苯磺酸作为催化剂反应14h，收率为82％，而在强酸型离子交换树脂加硫酸钙催化下，反应仅10min，收率达94％。

④其他催化剂　在某些结构复杂的酯和半合成抗生素的缩合反应中，二环己基碳化二甲胺（DCC）是一个良好的酰化缩合剂。例如：

（2）羧酸酯酰化剂　以羧酸酯为酰化剂的酰化方法常称为酯交换法，是将一种容易制得的酯与醇、羧酸或另一种酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，由一种酯转化成所需要的另一种酯，当用直接酯化不易取得良好效果时，常常要用酯交换法。其反应类型有以下三种：

RCOOR'+R″OH→RCOOR″+R'OH

RCOOR'+R″COOH→RCOOR″+R'COOH

RCOOR'+R″COOR‴→RCOOR‴+R″COOR'

其中第一种酯交换方式应用最广。此法与用羧酸进行直接酯化相比较，其反应条件更温和，适用于某些直接进行酰化困难的化合物，如热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小的或结构复杂的醇等均可采用此法。

为适合于合成复杂的化合物如肽、大环内酯类等天然化合物，开发了许多酰化能力较强的活性羧酸酯为酰化剂。例如羧酸硫醇酯类中，2-吡啶硫醇酯是一个活性较强的酰化剂，该活性酯在用于合成大环内酯以及β-内酰胺类化合物时，收率较高。

羧酸吡啶酯、羧酸硝基苯酯、羧酸异丙烯酯等也常用作酰化剂。

（3）酸酐酰化剂　酸酐是一种强酰化剂，由其参与的反应具有不可逆性，用酸酐为酰化剂进行酰化时多在酸或碱的催化下进行，常用的催化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化钴、三氯化铈、对甲基苯磺酸、醋酸钠、三乙酸、喹啉以及N，N-二甲苯苯胺等。但由于大分子的酸酐难以制备，所以在应用上有其局限性。酸酐多用在反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化上。酸催化活性一般大于碱催化。对于必须用碱催化而位阻又较大的醇，可采用对二甲氨基吡啶、4-吡咯烷基吡啶等催化剂。

某些试剂在反应中与羧酸形成混合酸酐，混合酸酐具有反应活性更强和应用范围更广的特点，所以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酸化更具有实用价值。

①羧酸-三氟乙酸（酐）混合酸酐　适用于立体位阻较大的羧酸的酯化。应用时，三氟乙酸（酐）先与羧酸形成混合酸酐，再加入醇而得羧酸酯。对于位阻较小的羧酸可先使羧酸与醇混合后再加入三氟乙酐，在此反应中由于三氟乙酐也能进行酰化，故要求醇的用量要多一些，以避免副反应。对于含有酸敏感性基团的物质不宜应用此法。

②羧酸-磺酸混合酸酐　羧酸与磺酰氯作用可形成羧酸-磺酸的混合酸酐，其是活性酰化剂，用于制备酯和酰胺。

③羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐　在合成大环内酯时，将结构复杂的链状羟基酸与含有多个吸电子基取代的苯甲酰氯作用，先形成混合酸酐，然后再发生分子内酰化，环合成所需要的内酯。例如羧酸与2，4，6-三氯苯甲酸的混合酸酐，不仅使羧酸得到活化，而且由于多取代氯苯的位阻，大大减少了三氯苯甲酰化副作用的发生。

④其他混合酸酐　在用羧酸进行酰化反应的过程中，加入硫酸、氯代甲酸酯、光气、氧氯化磷、二卤磷酸酐等均可与羧酸形成酸酐，从而使羧酸酰化能力大大增强，例如：

（4）酰氯酰化剂　酰氯可以和醇、酚反应生成酯，反应为不可逆。

RCOCl+R'OH→RCOOR'+HCl

酰氯是一个活泼的酰化剂，其反应能力强，适于位阻大的醇羟基酰化，其性质虽然不如酸酐稳定，但若某些高级脂肪酸的酸酐因难以制备而不能采用酸酐法时，则可将其制备成酰氯后再与醇反应。由于反应中释放出来的氢卤酸需要中和，所以用酰氯酰化时多在吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲氨基吡啶等有机碱或碳酸钠等无机弱碱存在下进行。吡啶不仅有中和氢卤酸的作用，而且对反应有催化作用。

在用酰氯酰化的过程中，可加入一种催化剂4-取代氨基吡啶，它与酰氯可形成活性中间体，与醇反应迅速成酯，对于这些催化剂每摩尔酰氯只需用0.05～0.2mol。此外，4-苄基吡啶与酰氯也可形成活性中间体，在有机碱存在下形成活性酰胺，可进一步与酸形成酸酐，与醇成酯。

2.酚的O-酰化

酚羟基由于受芳环的影响使得羟基氧的亲核性降低，其酰化比醇困难，多采用较强的酰化剂如酰氯、酸酐以及一些特殊的试剂来完成这一反应。

（1）酰氯酰化剂　酚在碱性催化剂（氢氧化钠、碳酸钠、三乙胺、无水吡啶等）存在下，其羟基可以被酰氯酰化。例如，新型的消炎镇痛药2-乙酰氧基苯甲酸-4-乙酰氨基苯酯的制备技术，其反应为：

实践操作为：在反应瓶中先加入75g乙酰水杨酰氯，在10～15℃时，半小时内加入对乙酰氨基苯酚65g与20％的氢氧化钠悬浮液，激烈搅拌，并调整pH为10。加毕，继续搅拌半小时，放冷，有白色晶体析出。过滤，用水洗涤，在乙醇中重结晶得产品。

在以无水吡啶为催化剂时，有如下反应：

采用酰氯为酰化剂吡啶为催化剂的方法来制备位阻大的酯时，其效果不理想，若加入氰化银可使反应得到较好的效果。

有时采用间接方法，即羧酸和氧氯化磷、氯化亚砜等氯化剂一起反应而进行酰化。

（2）酸酐酰化剂　例如，4-叔丁基乙酰氧基苯的制备。

应用酸酐对酚酰化，其条件与醇的酰化相似，加入硫酸或有机碱等催化剂以加快反应速度，如果反应激烈可用石油醚、苯、甲苯等惰性溶剂稀释。

在一些用羧酸酰化酚羟基的反应中，有时采用加入三氟乙酐、三氟甲基磺酸酐、氯甲酸酯、磺酰氯、草酰氯的方法，实际上是在反应体系中首先形成混合酸酐-活性中间体，再与酚作用，此法在一些有立体位阻且较大的羧酸和酚的反应中得到了较好的效果。例如：

（3）其他酰化剂　酚羟基的酰化还可直接采用羧酸在多聚磷酸（PPA）以及DCC催化剂存在下进行，也有采用H3BO3-H2SO4混合酸催化共沸脱水的方法可使收率接近理论量。

活性硫醇酯及卡特缩合剂BOP［benzotriazole-1-yl-oxy-tris-（dimethylamino）phospho-nium hexafluorophosphate］试剂在酚羟基酰化上都有应用，在肽的合成中用催化量的BOP即可得到较高收率的氨基酸苯酯。此外，醇、酚羟基同时存在于分子中，如果要选择性酰化酚羟基，可以用3-乙酰基-1，5，5-三甲基乙内酰脲［Ac-TMH］作为特殊酰化试剂。还可以采用相转移催化反应对酚羟基进行选择性酰化，收率也比较高，并且可以在室温下进行。

三、氮原子的酰化反应

制备酰胺应用最广的方法是在伯胺、仲胺的N—上进行酰化，就亲核性而言，胺比醇易于酰化，但有位阻的仲胺则要困难一些。

1.羧酸为酰化剂

羧酸与胺高温下脱水生成酰胺的反应是一个可逆反应，为了加快反应使之趋于完全，需加入催化剂，或不断蒸出生成的水以破坏平衡，此反应一般要在高温下脱水，因此不适于热敏性的酸或胺。

羧酸是一弱酰化剂，对于弱碱性氨基物若直接用羧酸酰化困难，此时可加入缩合剂以提高反应活性。常用的酰化缩合剂有二环己基碳化二亚胺（DCC）、N，N'-碳酰二咪唑（CDI）和二异丙基碳二亚胺（diisopropyl carbodiimide，DIC）等。DIC常用于固相合成中，因生成的脲易溶于很多有机溶剂，可以通过过滤的方法除掉。例如：

2.羧酸酯酰化剂

以羧酸酯为酰化剂进行氨基的酰化，可得到N—取代或N，N—二取代的酰胺。反应需用碱催化。常用的催化剂有醇钠、金属钠、氢化锂铝、氢化钠等强碱。对于活性小的酯和胺的酰化反应，可加入BBr3或BCl3，与酯形成络合物，进一步转化为酰溴可增大其反应活性。例如：

为了防止酰胺的水解和催化剂分解，需要严格控制反应体系中的水分。

3.酸酐酰化剂

用酸酐对胺类进行酰化，可制备酰胺。例如：

酸酐用量一般为理论量的5％～10％，不必过量太多。酸酐酰化活性较强，由于反应过程有酸生成，可自动催化，一般可不加催化剂。但某些难于酰化的胺类化合物可加入硫酸、磷酸、高氯酸以加速反应。另外，为了强化酰化剂的酰化能力，在合成中常采用混合酸酐法，如采用6-氨基青霉烷酸（6-APA）为原料合成氨苄西林中间体：

环状酸酐酰化时，在低温下生成单酰化产物，高温加热则可得双酰化产物。

4.酰卤为酰化剂

酰卤与胺作用时反应强烈快速，其中以酰氯应用最多。为了获得较高的收率，必须不断除去生成的卤化氢以防止其与胺成盐，中和卤化氢可采用过量胺或加入有机碱例如吡啶、三乙胺甚至强碱性季铵化合物，有的可加入无机碱，如NaOH、Na2CO3、NaOAc等，加入的有机碱吡啶、三乙胺不仅中和卤化氢，且与酰化剂形成酰基铵盐而提高了酰化能力。例如，医药与染料中间体马尿酸（苯酰氨基乙酸）的合成反应：

由于酰氯活性强，一般在常温与低温下即可反应，故多用于位阻较大的胺以及热敏性物质的酰化上，但对于光学活性氨基酸，则由于反应过于激烈，易发生消旋化而不使用。例如：

5.其他酰化剂

苯磺酰氯酰化剂在碳酸钙或氧化镁存在下，发生如下反应：

开始时使用碳酸钙的作用是为了抑制羟基的酰化，酰化终了后加入氢氧化钠并升高温度，是为了使生成的少量羟基酰化物水解。为避免碱性过高，可在反应中逐渐加碱以维持介质始终在中性左右。

芳胺的酰基衍生物不像芳胺那样容易被氧化，它们容易由芳胺酰化制得，又容易水解再转变为原料芳胺，在合成上常利用酰基化保护氨基，以避免芳胺在进行某些反应时（如硝化）被破坏。