《基因传+癌症传》普利策奖穆克吉作品
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第四章
他爱之花

我们只想剖析物质与其影响力的本质,因此形而上学的观点在此不受欢迎。

——布尔诺自然科学协会声明,
孟德尔的论文曾于1865年在这里首次宣读。

少数因子经过无数排列组合后构成了纷繁复杂的有机世界……这些因子才是遗传科学应该去研究的单元。就像分子与原子决定了物理与化学变化的规律,如果要诠释生命世界的现象,那么也需要洞悉这些单元的奥秘。

——雨果·德·弗里斯

1856年春季,达尔文已经开始撰写他那篇有关进化论的著作,而格雷戈尔·孟德尔也决定回到维也纳重新参加教师资格考试(1850年那次考试没有通过)。不过他这次稍稍多了一些自信。在此之前,孟德尔用了两年时间在维也纳认真学习了物理学、化学、地理学、植物学和动物学。1853年,他回到修道院并在布尔诺现代中学做代课教师。作为学校的管理人员,修士们对于考试成绩和资格证书非常看重,而这意味着孟德尔还得去参加教师资格考试。于是他再次提出了考试申请。

不幸的是,孟德尔的第二次尝试又沦为一场灾难。也许是心理焦虑的缘故,他在考试之前就病倒了。孟德尔强忍着头痛,心烦意乱地来到维也纳,在为期三天的考试中,他首场便与植物学考官发生了争吵。没有人知道具体的原因是什么,但可能与物种形成、变异以及遗传等内容有关。孟德尔甚至都没有完成考试。他回到布尔诺后,心甘情愿地继续做代课教师。从此以后,他就再没动过考取教师资格的念头。

※※※

同年夏末,尽管孟德尔尚未走出考试失败的阴影,但是他还是抓紧时间种下一批豌豆。这已经不是孟德尔初次种植豌豆了,他在过去3年中一直在玻璃温室里培育豌豆。他从附近的农场收集了34个品系的豌豆进行培育,希望能够筛选出纯种豌豆品系。而每株纯种豌豆都能产生与母本完全相同的子代,其中豌豆花的颜色或者种子的质地均没有任何差异。 孟德尔在研究期间得到了布尔诺周边长期热衷于杂交实验的农民的帮助。此外,修道院院长西里尔·纳普(Cyril Knapp)对此也非常感兴趣。“如果不出意外,那么这些植株将世代不变。”孟德尔后来写道。功夫不负有心人,他终于集齐了启动实验所需的基础材料。

孟德尔发现纯种豌豆植株所具有的不同性状可以遗传并发生变异。当同株豌豆进行纯育时,高茎株的子代全为高茎,矮茎株的子代则全为矮茎。有些品系只能产生圆粒种子,而另外一些只能得到皱粒种子。未成熟的豆荚表现为绿色或者黄色,而成熟的豆荚表现为平滑或者皱缩。他据此列举出七项反映纯育的性状:

1.种子形状(圆粒与皱粒)

2.种子颜色(黄色与绿色)

3.豌豆花颜色(白色与紫色)

4.豌豆花位置(茎顶与叶腋)

5.豆荚颜色(绿色与黄色)

6.豆荚形状(饱满与皱缩)

7.植株高度(高茎与矮茎)

孟德尔注意到,每种性状至少会出现两种变异体。就像某个单词会有两种拼法或者某款夹克具有两种颜色(尽管在自然界中可能存在更多变异类型,例如分别开着白色、紫色、淡紫色和黄色花朵的植株,但是孟德尔在实验中只选取了相同性状的两种变异体)。后来生物学家将控制这些变异体的序列命名为“等位基因”(alleles),该词根在希腊语中是“其他”(allos)的意思,在此指的是某种性状的两种不同亚型。紫色与白色分别由两个控制颜色的等位基因支配,而高茎与矮茎则是由两个影响高度的等位基因操纵。

培养纯育植株只是孟德尔实验的开始。为了揭开生物遗传的奥秘,他深知繁育杂合体的重要性,而只有应用“杂种”(德国植物学家常用该词描述实验杂合体)才能揭开纯合的面纱。孟德尔与后人的不同之处在于,他当时就十分清楚自己从事的研究意义深远,正如孟德尔在书中记述的那样,他提出的问题对于阐明“有机体进化历史”的作用至关重要。在短短的两年之内,孟德尔就出人意料地构建出一套完整的实验模型,并且可以满足他研究某些重要遗传特性的需求。简而言之,孟德尔提出的问题如下:如果将高茎植株与矮茎植株进行杂交,那么子代中是否会出现中等高度的植株?控制植株高矮的两个等位基因是否会相互融合?

构建杂合体是件枯燥无味的差事。豌豆是典型的自花传粉植物,花药与雄蕊在位于花瓣根部龙骨状的联合部位发育成熟,而花药中的花粉会直接散播在自身的雌蕊柱头上。异花传粉则与之完全不同。为了构建杂合体,孟德尔首先需要通过“去雄”来摘除豌豆花的雄蕊,然后再把橙色的花粉人工传授给其他花朵。虽然他经常独自一人忙得连腰都直不起来,但却总是攥着笔刷与镊子重复着去雄与授粉的工作。孟德尔平时会把遮阳帽挂在竖琴上,因此只要他一去花园就会传来清澈的琴弦拨动声,而这也成为陪伴他的特有旋律。

我们很难知道修道院中其他修士对孟德尔的实验了解多少,以及他们关心此项实验的程度有多深。19世纪50年代早期,孟德尔开始在实验中尝试新的挑战,他将白色与灰色的小鼠作为实验对象,然后悄悄地在自己的房间里培育杂交小鼠。修道院院长对待孟德尔的奇思妙想非常宽容大度,但是这次也忍不住出面进行干预:即便对于奥古斯丁教会来说,某位修士通过诱使小鼠交配的方法来研究遗传学还是有伤风化的。于是孟德尔再次将实验对象换成植物,并且将实验室挪至居室以外的温室。修道院院长对此默许,底线就是不把小鼠作为实验对象,至于如何研究豌豆则不受影响。

※※※

1857年夏末,修道院花园里的第一批杂交豌豆开花了,这里简直就是紫色与白色的花海。孟德尔将豌豆花的颜色记录在案,随后当藤蔓上挂满豆荚时,他会剥开豆荚检查种子的性状。他设计了新的杂交方案:高茎植株与矮茎植株杂交,黄色种子植株与绿色种子植株杂交,圆粒种子植株与皱粒种子植株杂交。此时孟德尔又突发灵感,他将某些杂合体相互杂交,进而构建出“杂合体的杂合体”。整个实验按照上述模式进行了8年。此时这些植株已经从温室被转移到修道院的一片长方形空场(20英尺 英尺:英制长度单位,1英尺≈ 0.3米。——编者注×100英尺),这里土壤肥沃且紧邻餐厅,正好能从孟德尔的房间里看到全景。当轻风吹开窗户外面的遮阳棚时,整个房间仿佛化身为一台巨大的显微镜。孟德尔的笔记本上满是各种表格与潦草的记录,其中包含着成千上万次杂交的数据。他的手指也因长时间剥豆荚而开始感到麻木。

哲学家路德维希·维特根斯坦(Ludwig Wittgenstein)写道:“一个微不足道的想法,就足以占据某个人的一生。”确实,一眼看去孟德尔的人生充满了繁杂琐碎的念头。他整天周而复始地沉浸在播种、授粉、开花、采摘、剥壳与计数的工作里。尽管整个过程极度枯燥乏味,但是孟德尔却深信天下大事必作于细。18世纪兴起的科学革命遍及欧洲大地,这场变革最深刻的意义在于,人类意识到自然法则具有同一性与普适性。众所周知,牛顿根据苹果从树上坠落的事实发现了万有引力,而其本质与控制天体环绕轨道运行的驱动力毫无二致。如果遗传规律也存在某种通用的自然法则,那么我们就可以从豌豆生长发育的过程来了解人类繁衍生息的奥秘。或许孟德尔进行豌豆研究的场地十分有限,但是狭小的面积并不能干扰他投身科学的雄心壮志。

孟德尔写道:“实验开始阶段进展缓慢。不过早期确实需要有些耐心,当我同时进行几项实验之后,结果也就愈发清晰起来。”当孟德尔开展了多项平行杂交实验后,他收集实验数据的速度也越来越快。孟德尔逐渐从这些数据里辨别出豌豆的生长模式,其中就包括植株稳定性、性状比例以及数值规律。经过不懈的努力,他现在终于敲开了遗传学领域的大门。

※※※

第一种模式理解起来比较简单。在子一代杂合体中,单个可遗传性状(高茎植株与矮茎植株、绿色种子与黄色种子)完全不会发生融合。高茎植株与矮茎植株杂交产生的子代全部为高茎。圆粒种子植株与皱粒种子植株杂交产生的子代全部表现为圆粒。而在豌豆中,所有七种性状均遵循该模式。孟德尔写道,“杂交性状”无中间形态,只能“遵循某种亲本类型”。孟德尔将具有压倒性优势的性状称为显性性状(dominant),而将在子一代中消失的性状称为隐性性状(recessive)。即使孟德尔此时终止实验,他对于遗传学理论的贡献也具有划时代意义。某种性状同时存在显性与隐形基因的事实与19世纪流行的混合遗传理论相悖:孟德尔培育的杂合体并不具有介于两种性状之间的中间形态。如果子一代杂合体中携带显性基因,那么隐性基因控制的性状就会消失不见。

可是隐性基因控制的性状去哪里了呢?难道是被显性等位基因吞噬或是清除了吗?孟德尔在第二阶段实验中又进行了深入研究。他将高茎与矮茎植株的子一代杂合体进行杂交,构建出子二代杂合体。由于高茎是显性性状,因此本轮实验中所有亲代均为高茎植株(未见到隐性性状植株)。但是当杂交工作完成以后,孟德尔发现其结果远远超出预期。他在某些子二代杂合体中发现了完整的矮茎植株,而矮茎作为隐性性状曾经消失了整整一代。除此之外,其余六种性状经过实验论证后也表现为相同的模式。白花性状在子一代杂合体中消失了,而在某些子二代中却再度出现。孟德尔意识到,“杂合”生物体是一种由等位基因组成的复合物,其中包括可见的显性等位基因与潜伏的隐性等位基因(孟德尔在描述这些变异体时原本使用的是“形状”一词,直到20世纪遗传学家才提出等位基因的概念)。

孟德尔仔细研究了每项杂交实验的结果,他根据豌豆植株不同子代数目之间的比例关系,初步构建出一个可以解释各种性状遗传模式的模型 某些统计学家在验证孟德尔的原始数据后指责他数据造假。孟德尔得到的各项性状比例与数字不仅精确,而且在其他人看来堪称完美。似乎他的实验从未受到统计学误差或者外界因素的影响。出现这种情况可能的原因是,他根据早期实验结果构建了某种假说,然后利用后期实验验证假说的正确性,当得到预期的数值和比例时,他便停止继续计数和制表。尽管这种方法存在瑕疵,但在当时也并不少见,这或多或少反映出孟德尔的科学态度还不够成熟。。在孟德尔构建的模型中,每种性状由某些独立且不可分割的信息微粒决定。这些信息微粒可以产生两种变异体,或者说代表了两种等位基因:矮茎与高茎(茎高)或白色与紫色(花色),而其他性状也可以依此类推。在豌豆中,每一植株均可从亲代获取一份基因拷贝。而在人体中,精子与卵子将分别从父亲与母亲体内获得一个等位基因。当杂合体形成后,尽管只有显性基因控制的性状可以表达,但是所有控制其他性状的信息仍将保持完整。

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1857年至1864年之间,孟德尔曾经剥开过不计其数的豆荚,他执着地将每种杂合体的杂交结果数据制成表格(“黄色种子,绿色子叶,白色花瓣”),并且最终发现所有结果都惊人的一致。就在修道院花园中这一小块空场上,孟德尔获得了数量众多且可供分析使用的数据,其中包括2.8万株植物、4万朵鲜花以及近40万颗种子。孟德尔随后写道:“进行这种超大强度的体力劳动确实需要一些勇气。”然而“勇气”一词已经不能概括孟德尔的品质,他在工作中展现出的慈爱更令其超凡脱俗。

平时很少有人会用“慈爱”这个词来形容科学或者科学家。慈爱(tenderness)、照料(tending)以及张力(tension)这三个词具有相同的词根,其中“照料”指农民或园丁打理农作物的行为,“张力”可以形容豌豆藤蔓向阳光伸展或者紧紧缠绕在乔木上的样子。孟德尔在此项研究中首先是一位辛勤耕耘的园丁。他的天赋并没有受到传统生物学知识的束缚(幸好他两次都没通过教师资格考试)。孟德尔将园艺知识与精准观察的优势结合在一起,在辛勤进行异花授粉之余还仔细绘制记录子叶颜色的表格,很快他就发现了传统遗传学观点不能解释的现象。

孟德尔的研究结果指出,遗传是将不连续的亲代信息传递给子代的过程。其中精子携带一份信息(一个等位基因),卵子携带另一份信息(另一个等位基因),因此生物体可从每一位亲代获得一个等位基因。当该生物体产生精子或者卵子时,等位基因将会再次发生分离,分别进入精子或者卵子,而两个等位基因只有在子代中才能合二为一。当两个等位基因同时存在时,其中一个基因可能会“支配”另外一个基因。当显性等位基因存在时,隐性等位基因就像消失了一样,但是如果植株同时获得两个隐性等位基因,那么隐性等位基因控制的性状将再次出现。在整个过程中,单个等位基因携带的信息不可分割,信息微粒将保持完整。

孟德尔想起了多普勒进行的声波实验:噪声背后隐藏着乐音,看似杂乱无章的背后却暗含着深奥的规律,只有通过精心设计的人工实验,并利用携带简单性状的纯育品系创造杂合体,才能揭示潜在的遗传模式。在自然界中,生物体表现出的变异性状浩如烟海(高茎、矮茎、皱粒、圆粒、绿色、黄色、棕色),而这些携带遗传信息的微粒在悄然无息中世代相传。生物体的性状均由某种独立单位决定,它们具有与众不同的特征以及永不磨灭的属性。尽管孟德尔没有为这个遗传单位命名,但是他实际上发现了基因最基本的特征。 孟德尔知道他正在试图揭示控制遗传的普遍规律吗?还是就像某些历史学家所说的那样,他只是想搞清楚豌豆杂交的本质?我们也许可以从孟德尔的文章中找到答案。毋庸置疑,当时孟德尔根本不知道什么是“基因”,但是用他自己的话来说,该实验的目的就是“为了发现豌豆杂合体与祖代之间的关系”,此外还可以了解有机生命在发育过程中的整体改变情况。事实上,孟德尔甚至在文中使用了“遗传”这个词的变体。然而读者却很难判定他是否已经知道这项研究的长远意义:他正在试图揭示遗传的物质基础与规律。

※※※

1865年2月8日,孟德尔参加了一场平淡无奇的学术活动,并将论文分成两部分进行了展示:他在布尔诺自然科学协会面对一群农民、植物学家和生物学家发表了演讲(又过了一个月,也就是3月8日,才轮到宣读论文的第二部分),而此时距达尔文和华莱士在伦敦林奈学会登台演讲已经过了7年。遗憾的是,历史上对于该事件的记录寥寥无几。孟德尔发表演讲的房间很小,大约只能容纳40人。论文中包含许多表格以及指代性状与变异体的晦涩符号,即便是统计学家在现场也未必能理解。在当时的生物学家眼里,他简直就是一派胡言。植物学家通常只研究形态学而非“数字命理学”。面对成千上万的杂合体标本,孟德尔需要计算出种子与豌豆花中变异体的情况,而此类方法必然使同时代的植物学家感到困惑不解,毕达哥拉斯时代之后,还没有人使用数字来诠释自然界中隐藏着的神秘“和谐”。就在孟德尔的演讲刚结束不久,旋即有一位植物学教授起身与他探讨达尔文的物种起源与进化论。当时在场的听众都没有觉察到这两个话题之间存在何种关联。孟德尔此前的笔记表明,他曾试图寻找二者之间的关系。即使孟德尔意识到“遗传单位”与进化之间具有潜在联系,但是他并未在此做出详细说明。

孟德尔的论文发表在年度《布尔诺自然科学协会学报》上。孟德尔平日里就少言寡语,而他在写作时更是简明扼要:仅用44页纸就提炼出将近10年的研究成果。他的文章副本被送至数十个研究机构,其中包括英格兰皇家学会、林奈学会以及位于华盛顿的史密森尼学会等知名机构。孟德尔自己又要求印制了40份单行本,然后将它们寄给许多科学家。他很可能也给达尔文寄去了一份,不过并没有资料表明达尔文阅读过这篇文章。

然而就像某位遗传学家记述的那样,接下来却发生了“生物学史上最为怪异的沉默事件之一”。1866年至1900年间,孟德尔的文章仅被引用了4次,几乎从科学文献的领域中消失。1890年至1900年间,尽管在美国与欧洲政策制定者的眼里,关于人类遗传及其操纵的问题和顾虑已成为重点议题,但是孟德尔的名字与他的成果依然不为世界所知。缺乏权威性的协会出版的期刊自然没什么名气,没有人会注意到那篇长达几十页的文章,自此现代生物学的立足之本就这样被长期埋没。当时只有植物育种家对此表现出了兴趣,他们绝大多数来自布尔诺这座日渐式微的中欧城镇。

※※※

1866年元旦前夜,孟德尔致信慕尼黑的瑞士植物生理学家卡尔·冯·内格里(Carl von Nägeli),同时附上了有关豌豆杂交实验的简介。内格里在两个月后做了回复,口吻虽然客气但是反应冷淡,其中流露出的怠慢足以释放出疏远的信号。作为当时颇有名气的植物学家,内格里显然对于孟德尔以及他从事的工作不屑一顾。内格里从骨子里就看不起业余科学家,他在孟德尔寄来的第一封信上随手写下了评语,言辞之中莫名其妙地充满了贬低之意:“这些只是经验之谈……根本无法证明其合理性。”似乎孟德尔根据实验结果得出的定律还不如那些靠“推理”获得的结论。

孟德尔对此并不在意,他继续虚心向内格里请教。在当时的学术权威中,孟德尔最希望能够得到内格里的认可,他在写给内格里的信件中表现出满腔热忱与极度渴望。“我知道这些数据不会轻易为当代科学所接受,”孟德尔写道,“况且这一孤立实验更增加了被接受的难度。”内格里始终保持谨慎与不屑的态度,他给孟德尔的回复基本上是敷衍了事。内格里认为,虽然孟德尔通过豌豆杂交获取了实验数据,但是他据此得出这个具有颠覆意义的自然法则的可能性简直是天方夜谭。如果孟德尔忠实于宗教信仰,那么他就应该潜心修行;而内格里才是科学殿堂的守护者。

彼时内格里正在研究一种名为橙黄山柳菊的植物,他还催促孟德尔使用山柳菊重复杂交实验结果。其实选择山柳菊作为实验对象是一个灾难性错误。孟德尔在选择豌豆进行实验时经过了慎重考虑:豌豆通过有性繁殖可以获得清晰可辨的变异性状,并且只需稍加注意即可实现异花授粉。可是当时孟德尔与内格里都不知道,山柳菊是无性繁殖植物(也就是没有花粉与卵细胞)。它们不可能进行异花授粉,并且几乎不产生杂合体。由此可以预见,将山柳菊作为实验对象根本无法得到预期的结果。孟德尔曾经试图理解山柳菊杂合体(实际上杂合体并不存在)的秘密,但是他无法用在豌豆实验中观察到的模式进行解释。1867年至1871年间,孟德尔在工作中投入了更多精力,他在花园里另一块空场上种植了上千株山柳菊,然后使用相同的镊子和笔刷分别进行去雄与授粉。在写给内格里的信中,孟德尔表现出对实验结果与日俱增的无奈。内格里很少回复孟德尔,而就在有限的几封信里也充满了自以为是。内格里认为孟德尔的异想天开只会走向极端,他不想被这个来自布尔诺靠自学成才的修士打扰。

1873年11月,孟德尔给内格里写了最后一封信。他自责地告诉内格里自己已经无法完成实验。升任布尔诺修道院院长后,由于行政职责所限,他已经不能再继续进行任何与植物有关的研究。孟德尔这样写道:“我没有其他选择,只能放弃那些心爱的植物……不知何时再续。”此后这项未竟的科学研究被搁置到一边。随着修道院的财务状况日渐好转,他需要花费时间来协调各种人事关系。孟德尔整天忙于处理各种账单与信笺,而他的科学天才也逐渐淹没在琐碎的行政工作里。

孟德尔在豌豆杂交领域只完成了一篇具有里程碑意义的论文。到了19世纪80年代,孟德尔的健康每况愈下,除了钟爱的园艺之外,他被迫开始限制自己的日常活动。1884年1月6日,孟德尔因肾功能衰竭在布尔诺辞世,临终时双脚由于积液而肿胀。当地报纸刊登了一则讣告,但并未提及他在遗传学研究领域的贡献。或许修道院内一位年轻的修士对孟德尔的描述更为贴切:“他平易近人、好善乐施并且心地善良……他热爱那些美丽的花朵。”