反复关节疼痛5个月，伴发热1个月，加重1天——系统性红斑狼疮，狼疮脑病，狼疮肾炎，肺部感染
【实习医师汇报病历】
患者，女，36岁，以“反复关节疼痛5个月，伴发热1个月，加重1天”为主诉入住ICU。入院前5个月无明显诱因出现四肢关节疼痛，无脱发、皮疹，无光过敏、水肿，就诊外院查“抗核抗体（ANA）1:3200”，考虑“系统性红斑狼疮”，未予药物治疗。3个月前开始出现颜面红斑，沿鼻梁两侧对称分布，不规则服用“泼尼松”。关节疼痛及颜面红斑较前好转。1个月前无明显诱因出现间歇性发热，体温波动于38.0～40.0℃，自服药物缓解（具体药物不详）。1天前再次发热，体温最高达39.5℃，伴头痛、恶心、呕吐，呕吐与进食无关，就诊外院，期间开始出现神志淡漠，呼之不应，查尿常规示“尿蛋白（++），尿红细胞（+++）”，予“抗感染、输血及支持”等处理，症状无好转，今为进一步诊治，转至我院。患者停经20+3周，经外院B超检查，确诊宫内单胎妊娠。
入院体检：T37.8℃，P132次/分，R22次/分，BP132/80mmHg。神志昏迷，贫血面容，颜面部陈旧性色素沉着，双侧瞳孔等大等圆，直径3mm，对光反射存在，颈软，双肺呼吸音粗，未闻及干湿啰音，心率132次/分，节律整齐，无杂音。全腹软、膨隆，肝、脾肋下未及，移动性浊音阴性。双下肢无水肿，四肢肌力检查不配合，肌张力稍增高，坠落试验阳性，双侧巴宾斯基征、布鲁津斯基征阴性。
辅助检查：肺部CT（2012年9月1日）示双肺斑片状阴影。
入院诊断：系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE），狼疮脑病，狼疮肾炎，肺部感染。
主任医师常问实习医师的问题
该患者目前主要诊断及依据是什么？
答：患者为年轻女性，以“反复关节疼痛5个月，伴发热1个月，加重1天”为主诉入院，查体发现神志昏迷，贫血面容，颜面部陈旧性色素沉着，结合既往诊疗经过及外院诊治经过，考虑“系统性红斑狼疮（活动期）、狼疮脑病、狼疮肾炎”诊断基本明确。
该患者神志不清的主要原因有哪些？
答：神志昏迷原因首先考虑狼疮脑病，尚不排除脑梗死等可能，必要时行头颅MRI检查以辅助诊断。
系统性红斑狼疮的流行病学有哪些特征？
答：①SLE好发于青年女性，发病高峰为15～40岁，男女发病比例为1:9左右。②幼年和老年性SLE的男女之比约为1:2。③全球的患病率为（30～50）/10万人，我国的患病率约为70/10万人。但各地的患病率报道有明显差异。④SLE的发病有一定的家族聚集倾向。
【住院医师或主治医师补充病历】
入院后予大剂量甲泼尼龙（1.0g/d）抑制免疫，哌拉西林钠/他唑巴坦钠（特治星）（4.5g q8h）抗感染，前列地尔注射液改善循环，丙种球蛋白冲击治疗（20g qd×5d），以及制酸、保肝等治疗。患者神志转清楚，于在全麻下行“剖宫取胎术+人工剥离胎盘术+刮宫术”，术后予以头孢美唑及奥硝唑抗感染以及保肝及营养支持治疗，转入肾内风湿科继续治疗。转入后，继续予甲泼尼龙、丙球蛋白冲击治疗，患者反复高热，结合血常规、痰培养、肺部CT等相关检查，考虑肺部二重感染（细菌+真菌），先后予拉氧头孢（噻吗灵）（2.0g q12h）+奥硝唑（100mlq12h）抗细菌，氟康唑（大扶康）（0.4g qd）、伏立康唑（首日6mg/kg q12h，后4mg/kg q12h）抗真菌治疗，体温仍反复波动，血小板有所回升。患者于9月14日用力排便后始出现胸闷、气促、四肢冰冷、出冷汗，心电监护提示血压测不出，SpO265％，心率125次/分，考虑重症SLE、心源性休克，转我科进一步治疗。转入后行纤维支气管镜经鼻气管插管，接呼吸机辅助通气，纤维支气管镜下可见气管隆嵴附近黏膜充血、少许渗血，仍继续予甲泼尼龙抑制免疫，丙种球蛋白中和抗体，抑酸，美罗培南（1.0g q8h）、伏立康唑（4mg/kg q12h）、卡泊芬净（50mg qd）。患者于9月24日出现神志转为嗜睡状态，反应迟钝、表情淡漠。考虑：①狼疮脑病进展，因患者SLE控制不佳，血常规仍不稳定，故本病因可能性大；②心理因素所致，因患者为知识分子，病后长期卧床，转入我科后一直予气管插管，缺乏沟通与交流，故不排除心理因素所致。患者最后因家庭因素自动出院。
主任医师常问住院医师或主治医师的问题
系统性红斑狼疮的临床表现有哪些？
答：（1）全身症状 起病可急可缓，多数早期表现为非特异的全身症状，如发热（尤以低热常见）、全身不适、乏力、体重减轻等。病情常缓重交替出现。感染、日晒、药物、精神创伤、手术等均可诱发或加重。
（2）皮肤和黏膜 皮疹常见，约40％患者有面部典型红斑，称为蝶形红斑。急性期有水肿、色鲜红，略有毛细血管扩张及鳞片状脱屑，严重者出现水疱、溃疡，皮肤萎缩和色素沉着。手掌大小鱼际、指端及指（趾）甲周红斑，身体皮肤暴露部位有斑丘疹、紫斑等。出现各种皮肤损害者约占总患病数的80％，毛发易断裂，可有斑秃。15％～20％患者有雷诺现象。口腔黏膜出现水疱、溃疡，约占12％。少数患者病程中发生带状疱疹。
（3）关节、肌肉 约90％以上患者有关节肿痛，且往往是就诊的首发症状，最易受累的是手近端指间关节，膝、足、髁、腕关节均可累及。关节肿痛多呈对称性。约半数患者有晨僵。X线检查常无明显改变，仅少数患者有关节畸形。肌肉酸痛、无力是常见症状。
（4）肾脏 约50％患者有肾脏疾病临床表现，如蛋白尿、血尿、管型尿、白细胞尿、低比重尿、水肿、血压增高、血尿素氮和血肌酐增高等，电镜和免疫荧光检查几乎100％有肾脏病理学异常，依病理特点将狼疮肾炎分为局灶增殖型（轻型）（FPLN）、弥漫增殖型（严重型）（DPLN）、膜型（MLN）、系膜型（微小变型）（MesLN）。各型的临床、转化、恶化、缓解、预后及病死率各不相同，详见于表1-2。
表1-2 狼疮肾炎的病理类型与临床现象和病程的关系
（5）心脏 10％～50％患者出现心脏病变，可由于疾病本身，也可能由于长期服用糖皮质激素治疗。心脏病变包括心包炎、心肌炎、心内膜及瓣膜病变等，依个体病变不同，表现有胸闷、胸痛、心悸、心脏扩大、充血性心力衰竭、心律失常、心脏杂音等，少数患者死亡冠状动脉梗死。
（6）肺脏 肺和胸膜受累约占50％，其中约10％患狼疮肺炎，也较常见胸膜炎和胸腔积液，肺实质损害多数为间质性肺炎和肺间质纤维化，引起肺不张和肺功能障碍。狼疮肺炎的特征是肺部有斑片状浸润，可由一侧转到另一侧，激素治疗能使阴影消除。在狼疮肺损害基础上，常继发细菌感染。
（7）神经系统 神经系统损害约占20％，一旦出现，多提示病情危重，大脑损害可出现精神障碍，如兴奋、行为异常、抑郁、幻觉、强迫观念、精神错乱等；癫样发作。偏瘫及蜘蛛膜下腔出血等较多见，约占神经系统损害的70％，提示病情重，预后不良，脊髓损害发生率为3％～4％，临床表现为截瘫、大小便失禁或感觉运动障碍，一旦出现脊髓损害症状，很少恢复。脑神经及周围神经损害约占15％，表现肢体远端感觉或运动障碍。SLE伴神经精神病变者中，约30％有脑脊液异常，表现有蛋白和（或）细胞数增加。
（8）血液系统 几乎全部患者在某一阶段发生一项或几项血液系统异常，依次有贫血、白细胞减少、血小板减少、血中抗凝物质引起出血现象等，贫血的发生率约80％，正常色素或轻度低色素性。贫血的原因是复合性的，包括肾脏疾病、感染、药物、红细胞生成减慢。骨髓铁利用障碍、溶血等。溶血常属自身免疫性溶血，部分患者Coonb’s试验直接阳性。缺铁性低色素贫血多与服阿司匹林或可的松引起隐匿性消化道出血有关。白细胞减少不仅常见，且是病情活动的证据之一。约60％患者开始时白细胞持续低于4.5×109/L，粒细胞和淋巴细胞绝对值均减少。粒细胞减少可能因血中抗粒细胞抗体和免疫复合物在粒细胞表面沉积有关。血中存在抗淋巴细胞抗体导致淋巴细胞（T细胞、B细胞）减少。约50％患者出现血小板减少伴轻重不等的出血倾向，血中有抗血小板抗体和循环免疫复合物固定在血小板表面。继之破坏它，是血小板减少的原因，10％患者血中有抗凝物质，当合并血小板减少或低凝血酶原血症时，可出现出血症状。
（9）其他 部分患者在病变活动时出现淋巴结、腮腺肿大。眼部受累较普遍，如结合膜炎和视网膜病变，少数视力障碍。患者可有月经紊乱和闭经。
SLE出现中枢神经系统表现的原因有哪些？
答：（1）感染 特别是结核感染SLE患者本身存在免疫异常，加之长期大剂量使用激素、免疫抑制药，常易并发感染。因而，当SLE患者出现中枢神经系统症状时，应首先排除感染，特别是在SLE其他活动指标不明显时。
（2）水、电解质及酸碱平衡紊乱 SLE患者在有肾损害、长期利尿的情况下，可出现低钠血症、酸中毒等引发中枢神经系统症状。
（3）激素 激素是治疗SLE首选药物。但是激素也可增加中枢神经兴奋性，以精神行为异常较常见。激素引起的精神障碍与剂量相关，大于40mg/d发生率明显升高。但值得注意的是，在考虑激素所致的中枢神经系统症状时，一定要谨慎。因为若做出了此判断，激素就需减量，而若为狼疮本身所致往往需增加激素用量。
（4）狼疮脑病 是SLE的第三大死因。多在SLE病情活跃时出现，狼疮脑病的诊断标准目前没有统一，但一般认为，在疾病活动阶段，患者出现中枢神经系统症状，脑脊液压力升高，脑脊液中细胞数、蛋白、抗双链DNA抗体（抗ds-DNA抗体）、IgG和免疫复合物水平升高，补体和葡萄糖水平降低，同时排除以上引起中枢神经系统症状的其他原因，则可诊断狼疮脑病。狼疮脑病的临床表现多样，发病机制也较复杂。
重症SLE患者出现中枢神经系统损害时如何治疗？
答：对弥漫性重症患者的治疗可分为两个阶段，即诱导缓解和巩固治疗，目前诱导缓解的主要药物有激素、免疫抑制药及近年来兴起的生物制剂。一般选用大剂量激素冲击，并辅以免疫抑制药。当病情较重时用甲泼尼龙冲击（可联合用静脉输注大剂量免疫球蛋白）或CTX冲击，或甲泼尼龙和CTX作联合冲击或序贯冲击治疗。近年有用甲氨蝶呤（MTX）和地塞米松联合鞘内注射，每周1次治疗狼疮脑病有效，尤其对截瘫（横贯性脊髓炎）效果显著。剂量为前者用5～10mg（也有用10～20mg），后者为2～5mg（也有用10～20mg），这一方法为治疗LE的神经系统损害开辟了一条新途径。甲泼尼龙冲击治疗SLE的神经精神症状疗效虽肯定，但也有认为甲泼尼龙冲击是SLE脑病死亡的高危因素（可致中枢神经系统感染、静脉窦脓栓形成等），故其价值（尤其对表现为癫或持续状态者的价值）有待商榷；但口服甲泼尼龙由于其C6位甲基化，使亲脂性增加，可快速穿透血脑屏障，且不需经肝脏代谢，故治疗中枢神经损害要比泼尼松好。对抗磷脂抗体相关神经精神狼疮应加用抗凝或抗血小板聚集的药物；目前有用血浆置换疗法成功地抢救SLE脑病的报道；最近，日本Tokunaga等的研究表明，利妥昔单抗可迅速改善难治性狼疮脑病的临床和实验室指标。
此外，应强调对症治疗，包括：①抗精神病药物的应用，如奋乃静、三氟拉嗪等；②癫大发作或持续状态时需积极地抗癫治疗，如托吡酯、丙戊酸钠、拉莫三嗪等；③脱水，降颅内压用甘露醇、异山梨醇等；④防治并发症，营养支持；⑤有认知障碍或痴呆者可加用高压氧治疗。
SLE肺损伤的表现有哪些？
答：系统性红斑狼疮（SLE）造成的肺部损害远比其他结缔组织病更为常见，并且可出现在病情的任何阶段。轻者如胸膜炎可以没有任何症状，重者如肺泡出血则可危及患者生命。SLE患者常见的肺部损害可包括如下几种。
（1）胸膜病变（PD） SLE胸膜病变较为普遍，其中胸膜炎是其最常见的肺部表现，发病率为17％～60％。胸膜炎可为SLE首发症状，45％～60％患者表现为胸痛，常伴呼吸困难、咳嗽、低热，可伴或不伴胸腔积液。
（2）急性狼疮肺炎（ALP） 突然发生的非感染性肺炎即为ALP，主要表现为突发呼吸困难、咳嗽（伴或不伴咳痰）、胸痛、低氧血症、发热，部分患者还可出现咯血。ALP多为个例或少数病例报道，估计发病率为1％～4％。
（3）弥漫肺泡出血（DAH） 由SLE引起的DAH较为少见，其发病率约占SLE患者的2％，SLE住院患者的1.5％～3.7％，SLE因肺部病变住院患者的22％。其临床表现可为轻症、隐匿或慢性，也可为急性、重症甚至危及生命。DAH是SLE的潜在危重并发症，病死率高达50％以上，但近年来病死率有所下降。
（4）慢性间质性肺病（CIP） SLE患者慢性间质性肺病的发病率不高，3％～13％，且SLE合并CIP可以在疾病的任何阶段出现，但肺部症状往往是疾病最初、最主要的表现。
主任医师总结
SLE是一种较严重的自身免疫性疾病，出现中枢神经系统表现往往是病情预后不佳的征象之一。但SLE出现中枢神经系统表现复杂多样，且并非均由本病所致，因而诊断较困难。但正确及时地对所出现的中枢神经系统症状做出判断往往可改善预后。
SLE患者存在多方面的免疫功能异常，如多核粒细胞的化学趋化、微生物识别与黏附作用、吞噬功能、氧化代谢功能异常，单核-巨噬细胞系统功能缺陷，T细胞减少和T辅助淋巴细胞抵抗毒素及过敏原的能力下降，先天性或获得性补体缺陷，B细胞功能亢进，但不能像正常B细胞那样产生针对微生物的特异性抗体，上述原因使SLE患者对感染性疾病的易感性增加，尤其是条件致病菌所致的机会性感染。感染是影响SLE预后的重要因素，目前国内外的临床研究均显示，感染为SLE患者常见死亡原因的第1位或第2位。
深部真菌感染的病原学分类为：致病性深部真菌，如组织胞浆菌、球孢子菌、孢子丝菌等；条件致病性深部真菌，如假丝酵母菌、新生隐球菌、曲霉菌、毛霉菌等。条件致病性真菌对正常人群并不致病，但在机体免疫力下降和存在诱发因素的情况下，条件致病真菌可引起感染。感染部位最常见为肺部，其次为胃肠道和泌尿生殖道。长期接受激素、免疫抑制药、广谱抗生素治疗和侵入性操作等常见诱发因素与深部真菌感染的增加有关。长期大量使用广谱抗生素，可使体内菌群失调，有利于真菌繁殖。激素和免疫抑制药的应用抑制了机体的炎症反应，造成吞噬细胞功能减弱，抗体生成减少，机体免疫力下降。侵入性操作增加了真菌入侵的机会。上述诱因可导致条件致病真菌感染。多数患者有两种以上易感因素，提示这些因素在真菌感染的发生中起协同作用。SLE合并真菌感染的早期诊断非常重要，一旦发生感染，要积极寻找病原体，反复多次进行有关标本的培养与药物敏感试验。感染的某些临床表现与狼疮活动相似，易误诊或漏诊，应注意结合病原学、影像学和组织学检查，尽快明确病原体，及时给予针对性抗真菌治疗。深部真菌感染的预后较差，随着新抗真菌药物的研发，治愈率将有望提高。控制SLE合并深部真菌感染的关键在于预防。应积极治疗原发病，控制狼疮活动，提高机体免疫功能。临床医师应掌握好激素和免疫抑制药的用量，权衡利弊，及时调整治疗方案。在诊治过程中，要时刻保持对合并真菌感染的高度警惕性。严格掌握使用抗生素的指征，减少广谱抗生素的联合应用，避免双重感染。适当使用支持疗法，如胸腺素、丙种球蛋白等，增强机体抗病能力。综上所述，SLE患者的深部真菌感染率高，且病死率高。多部位感染常见，肺部为感染的高发部位。
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