1.1　发展历程

“合成生物学”一词最早出现在法国科学家Stephane Leduc所著的《生命的机理》（The Mechanism of Life）一书中，至今已有上百年的历史。Stephane Leduc在其著作中利用物理学理论阐释生命起源和进化规律，并认为“合成生物学”是“对形状和结构的合成”——这种描述与今天的“合成生物学”有较大的差距。

20世纪中期，随着现代生物学的发展，合成生物学理论和技术基础逐步形成。1953年，James Dewey Watson和Francis Crick发现了DNA双螺旋结构，并提出遗传信息的“中心法则”；1961年，法国科学家Francois Jacob和Jacques Monod用大肠杆菌做试验，提出了乳糖操纵子模型，推断出细胞中存在调控线路以响应外部环境，开创了基因调控的研究。进入20世纪七八十年代，随着PCR等分子克隆技术的出现与发展，基因操作在微生物研究中得到了广泛的应用，而人工基因调控技术手段的出现，使得基因工程在世界范围内迅速发展起来，进而使得合成生物学的理论和技术基础得到完善。1970年，美国科学家Kent Wilcox和Hamilton Smith发现了第一种Ⅱ型限制性内切酶Hind Ⅱ，而这种酶能够准确识别并切割基因特殊位点（这种酶又称为“分子手术刀”）；Kathleen Danna和Daniel Nathans通过研究流感嗜血杆菌限制酶对SV40 病毒DNA的特异性切割，得到了限制性内切酶图谱。

1978年，波兰科学家Wacław Szybalski首次提出了合成生物学愿景，认为限制性核酸内切酶的发现不仅为科研人员提供了DNA重组工具，更引领人类进入了合成生物学领域。1980年，“合成生物学”第一次作为文章标题（《基因外科术：合成生物学的开始》）出现在学术期刊上。

20世纪90年代以后，人类基因组计划的实施、组学研究的兴起促进了系统生物学（systems biology）与生物信息学（bioinformatics）的快速发展。系统生物学是分子生物学之后现代生物学的新阶段，其研究对象是自然界中生物的系统整体，以实验、定量分析、数学模拟、仿真建模等方法作为技术手段，从生物动力学视角对生命现象进行研究，整合不同层次的信息以理解生物系统如何行使功能。

随着测序技术的不断改进以及测序成本的降低，基因组、转录组、蛋白质组、代谢组等生物信息数据呈指数级增长，使得数据挖掘和数据分析面临新的挑战，进而推动了生物信息学的迅速发展。由此可见，生物信息学是一个跨学科领域，其主要研究范畴包括开发用于理解生物数据的方法和软件工具，需要综合应用生物学、计算机科学、信息工程、数学和统计学来分析和解释生物数据。进入21世纪，科学家通过高通量测序技术分析DNA、RNA、蛋白质、代谢产物等，运用系统生物学与生物信息学方法，解析大量细胞成分及其相互作用，为生物体和生命运动提供了“蓝图”，也为合成生物学的出现奠定了基础。

21世纪初，合成生物学领域有一系列标志性成果陆续发布。2000年，James Collins等人构建了由相互抑制的转录因子组成的双稳态开关；Elowitz和Leibler设计了由三重负反馈环组成的振荡电路，可进行周期性振荡的蛋白表达。这两项发表在Nature杂志上的工作成果，初步建立起了“设计-构建-测试-学习”的调试循环流程，标志着合成生物学作为一个新领域诞生。2002年，纽约州立大学石溪分校的Eckard Wimmer在Science发表论文，通过化学合成病毒基因组获得了具有感染性的脊髓灰质炎病毒，即人类历史上首个人工合成的生命体。2003年，Martin等人在大肠杆菌中实现了青蒿酸前体（青蒿二烯）的人工合成，其通过异源表达酿酒酵母甲羟戊酸途径克服了大肠杆菌中萜类前体物合成的技术障碍。随着国际基因工程机器大赛（International Genetically Engineered Machine Competition，简称iGEM）的举办以及合成生物学定义在国际范围内得到广泛认可，合成生物学里程碑式成果不断涌现，科研人员使用电子线路工程学原理研究基因线路设计和定量行为之间的关系，构建了自调节正反馈和负反馈的振荡器、各类逻辑门等简单基因线路，探索了真核和原核生物中基因表达和分子噪声间的关系，增进了对合成生物学的理解。随后，合成生物学迅速发展的新技术和工程手段使其研究与应用领域大为拓展。图1-1展示了合成生物学的标志性成果。近十年来，合成生物学使能技术更新换代，工程化、自动化平台建设逐渐完备，全面推动生物技术、生物产业和生物医药发展进入新阶段，在实现人类“能力提升”的宏伟目标上迈出了坚实的一步。

图1-1　合成生物学的标志性成果