第二部分 文献分享与思考

肝细胞肝癌(hepato cellular carcinoma,HCC)是最为常见的肝恶性肿瘤，在全世界范围内肿瘤发病率位列第六位，死亡率位列第三位。作为乙肝大国，我国HCC的发病率和死亡率均位居世界前列。 HCC起病隐匿，在早期缺乏特异性症状和较为可靠的监测分子，早期不容易发现，同时HCC往往进展很快，这导致多数患者在确诊时已发展为中晚期肝癌，伴随肝内转移、血管侵犯，甚至远处转移，失去手术机会。近年来，伴随着肝动脉化疗栓塞术、消融、放疗等新治疗手段的出现，在一定程度上能改善患者的预后，但总的来说，肝癌的治疗效果尚不尽如人意。在本案例中，患者在术前进行了辅助TACE，术后也进行了预防性的 TACE 治疗。在我国2017版肝癌诊治规范中，TACE的治疗地位上升，它是目前被公认的最常用的肝癌非手术治疗手段。此外，该患者在发生肝内复发后，亦进行了射频消融治疗。亚太肝脏学会在2009年根据亚洲地区情况，基于共识发布的治疗流程中，认为对于直径≤5cm的病灶，局部消融可作为手术切除外的另一种重要选择；亦有研究表明， TACE联合射频消融治疗可以显著改善HCC的预后。因此可以看到，TACE和射频消融作为介入操作手段，在肝癌的治疗中也有着举足轻重的作用，显示了多学科交叉在肝癌治疗中的重要性（图2. 12）。

图2. 12 TACE和射频消融在肝癌中的作用

索拉非尼是HCC分子靶向治疗的代表，同时是第一个，也是2018年前唯一获得美国食品药品监督管理局认可的用于HCC的靶向药物。索拉菲尼是多激酶的抑制剂，通过作用Raf／MEK／ERK／酪氨酸激酶(TKs)以及血管内皮生长因子受体2／3(VEGFR-2/ -3)等来发挥抗肿瘤作用。临床研究表明，索拉非尼能延长中晚期HCC患者的生存时间。然而，有许多患者对索拉菲尼治疗应答不良。其中，大多数患者在治疗数月后发生对索拉菲尼的耐药，进而导致肿瘤进展。在本案例中，患者在发生第一次远处转移后即使用了口服索拉非尼的治疗，但疗效并不显著，因而选择了其他的靶向或者免疫治疗方式。

除索拉非尼以外，仑伐替尼也成了美国国家综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)指南推荐的进展期肝癌一线治疗的靶向药物。仑伐替尼是一种靶向VEGF受体1／2／3、FGF受体1／2／3／4、PDGFRα、RET和KIT等多个靶点的口服多激酶抑制剂。在一项全球、随机对照、开放设计、Ⅲ期非劣效性研究(REFLECT研究)中，仑伐替尼主要研究分析总人群OS不劣于索拉非尼（生存中位数，仑伐替尼vs索拉非尼为13. 6 vs 12. 3），而且其亚组分析显示亚裔、HBV背景的患者，对仑伐替尼的响应更好。

此外，瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等药物被列为一线治疗无效后的二线治疗药物。其中，RESORCE研究显示，瑞戈非尼二线治疗显著延长生存期中位OS达10. 6个月（图2. 13），在整体人群中瑞戈非尼治疗OS达10. 6个月，与安慰剂相比，中位OS显著延长2. 8个月，死亡风险显著降低37％；而索拉非尼－瑞戈非尼序贯治疗中位OS达26个月，较索拉非尼＋安慰剂组延长6. 8个月。

图2. 13 瑞戈非尼、仑伐替尼、索拉非尼治疗效果

而近年来，免疫检查点(PD-1/PD-L1)抑制剂治疗为肝癌患者带来新的机会。尽管两款免疫检查点抑制剂纳武单抗(nivolumab)和帕博利珠单抗(pembrolizumab)在单药的临床试验中表现均不甚佳，但在帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗的临床研究中（仍在进行），该两药联用显示出了不俗的治疗效果，疾病控制率达到93. 3％，客观缓解率达到50％；在多项进行中的中晚期HCC一线药物临床试验中，初步显示免疫联合治疗客观缓解率(objective response rate,ORR)部分较单药有优势，可见免疫治疗在HCC治疗中的潜力巨大。

近年来，肿瘤治疗领域多学科综合治疗模式受到高度关注，2017版《原发性肝癌诊疗规范》首次提出了中国特色分期，同时重点强调多学科综合治疗(MDT) 。肝癌MDT应强调联合一线治疗，手术TACE靶向／免疫／抗病毒等。德克萨斯大学西南医学中心2006年10月至2011年9月期间确诊的355例HCC患者中有105例接受MDT模式诊疗，250例接受传统模式的常规诊疗，对比显示MDT治疗模式显著延长了肝癌患者生存期（图2. 14）。

图2. 14 MDT诊疗与常规诊疗的效果对比

在本案例中，患者首次复发的部位位于颌面部，该类复发较为少见，但亦有文献报道部分肝癌是由于颌面部肿瘤切除后病理显示肝细胞肝癌而得以发现。肝癌转移至颌面部的原因尚不明确，有研究认为癌细胞转移至下颌骨是由于下颌角和颏孔区的血管走形突然改变，为癌栓形成营造了良好的环境，最终导致肿瘤转移。而肿瘤侵袭牙龈和颏部则可能是肿瘤细胞通过正在发育的或基底膜损坏的毛细血管壁而发生转移。