1　颅脑肿瘤

1.1　脑胶质瘤

脑胶质瘤(brain glioma)是起源于神经上皮的肿瘤，WHO将其分为四级，其预后与脑胶质瘤的分级、类型、部位、患者的年龄、Karnofsky(KPS)评分及治疗措施有关。

1.1.1　流行病学

世界范围内，脑胶质瘤发病率居恶性肿瘤的第20位，年新发病例数308102例；脑胶质瘤死亡率居恶性肿瘤的第13位，年死亡病例数251329例。在我国，脑胶质瘤发病率居恶性肿瘤的第16位，年新发病例数79575例；脑胶质瘤死亡率居恶性肿瘤的第9位，年死亡病例数65204例（数据来源：GLOBOCAN2020，https://gco.iarc.fr/today/）。

1.1.2　诊断

1.1.2.1　症状、体征

临床症状、体征包括三大类：颅内压增高、神经功能及认知功能障碍和癫痫发作。其中，颅内压增高包括头痛、呕吐、视神经乳头水肿；神经功能及认知障碍包括肢体活动障碍、麻木、失语、意识障碍、精神症状等；癫痫发作包括局灶性发作和全面性发作。

1.1.2.2　检验

检验项目无特异性，包括血常规、血型、肝肾脂糖电解质、凝血功能等。

1.1.2.3　检查

(1)CT

CT（计算机断层扫描成像）显示脑胶质瘤病变组织与正常脑组织的密度差值、特征性密度变化（如钙化、出血、囊性变等），以及脑水肿、占位效应等，对肿瘤定性有帮助。CT增强和CT血管造影术(CTA)可评估血脑屏障被破坏程度及肿瘤血供。另外，头颅CT灌注可以评估肿瘤的活性。

(2)增强MRI

MRI（磁共振成像）具有比CT更高的软组织分辨率及敏感性，能显示脑胶质瘤出血、坏死囊变、水肿组织等不同信号强度差异及占位效应，并且可以显示病变的侵袭范围。低级别脑胶质瘤常规MRI呈长T1、长T2信号影，大多数病变信号均匀、边界清、周边轻度水肿影，局部轻度占位征象，如邻近脑室可致其轻度受压，中线移位不明显，脑池基本正常，病变区域内少见出血、坏死及囊变等表现；增强扫描显示病变极少数出现轻度异常强化影。高级别脑胶质瘤MRI信号混杂，呈不均匀T1、T2信号影，周边明显指状水肿影，占位征象明显，如邻近脑室则脑池受压变形，中线结构移位；增强扫描显示肿瘤实质呈明显花环状及结节样异常强化，囊变坏死区无明显强化。

(3)多模态MRI

多模态MRI不仅能反映脑胶质瘤的形态学特征，还可以体现肿瘤组织的功能及代谢状况。弥散加权成像(diffusion weighted imaging, DWI)高信号区域提示细胞密度大，表观弥散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)值低；虽然随着肿瘤病理级别的升高，细胞排列紧密程度增加，最小ADC值下降，但是不同级别肿瘤之间ADC值会有较大程度重叠，且同一肿瘤内部分化不均，ADC值差异较大。灌注成像(perfusion weighted imaging, PWI)高灌注区域提示血容量增多，多为高级别病变区；磁共振波谱分析检查(MRS)中，胆碱(choline, Cho)和Cho/N-乙酰天冬氨酸(N-acetyl-aspartate, NAA)比值升高，与肿瘤级别呈正相关；以比值大于2.5为标准，诊断敏感性和特异性分别为90%~96%和70%~86%。扩散张量成像(diffusion tensor imaging, DTI)、血氧水平依赖(blood oxygenation level dependent, BOLD)等功能MRI序列，可明确肿瘤与重要功能皮层及皮层下结构的关系，为手术切除过程中实施脑功能保护提供证据支持。

(4)PET（正电子发射计算机断层显像）

推荐18F-胆碱-PET-CT用于脑白质异位与低级别脑胶质瘤的鉴别以及脑胶质瘤术后复发评估；PET-MR更优越，强烈推荐；低级别脑胶质瘤一般代谢活性低于正常脑灰质，高级别脑胶质瘤代谢活性可接近或高于正常脑灰质；18F-FDG和18F-胆碱双探针联合显像效果更佳。

1.1.2.4　胶质瘤病理诊断

(1)胶质瘤组织学分类与分子表型

1）星形细胞肿瘤

①弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型；

②弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型；

③弥漫性星形细胞瘤，NOS（一氧化氮合酶）（缺乏IDH基因突变信息的一类肿瘤）；

④间变性星形细胞瘤，IDH突变型；

⑤间变性星形细胞瘤，IDH野生型；

⑥间变性星形细胞瘤，NOS。

2）胶质母细胞瘤

①胶质母细胞瘤，IDH野生型；

②胶质母细胞瘤，IDH突变型；

③胶质母细胞瘤，NOS。

3）弥漫性中线胶质瘤，伴H3 K27M改变

4）弥漫性大脑半球胶质瘤，H3 G34突变型

5）少突胶质细胞瘤

①少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型；

②少突胶质细胞瘤，NOS；

③间变性少突胶质细胞瘤，IDH突变和1p/19q联合缺失型；

④间变性少突胶质细胞瘤，NOS。

6）其他星形细胞肿瘤

①毛细胞型星形细胞瘤；

②具有毛样特征的高级别星形细胞瘤；

③室管膜下巨细胞型星形细胞瘤；

④多形性黄色星形细胞瘤和间变性多形性黄色星形细胞瘤；

⑤星形母细胞瘤，伴MN1改变；

⑥脊索样胶质瘤；

⑦血管中心型胶质瘤。

7）室管膜肿瘤

①室管膜下瘤；

②黏液乳头型室管膜瘤；

③室管膜瘤：

·幕上室管膜瘤，ZFTA融合阳性或YAP1融合阳性；

·后颅窝室管膜瘤，PFA组或PFB组；

·脊髓室管膜瘤，MYCN扩增。

(2)肿瘤WHO分级

按照WHO（世界卫生组织）分级标准，弥漫型星形细胞瘤可分为Ⅱ~Ⅳ级，形态学标准如下：Ⅱ级表现为细胞密度中等，核分裂像少见或缺如（＜2个/10HPF；HPF指高倍镜视野），Ki-67/MIB-1增殖指数多为＜5%；Ⅲ级表现为细胞密度增高，核异型性明显，核分裂像增多（≥2个/10HPF），Ki-67/MIB-1增殖指数多为5%~10%，但不出现坏死及血管内皮增生；Ⅳ级表现为细胞密度增高，核异型明显，核分裂活性活跃，血管内皮增生（增生的内皮＞3层）和（或）坏死明显，Ki-67/MIB-1增殖指数多为＞10%。值得注意的是，Ki-67/MIB-1增殖指数只作为肿瘤分级的参考，目前尚无准确的阈值可以用来明确区分肿瘤级别。

根据2021版WHO肿瘤分类，星形细胞瘤的分级加入分子诊断标准如下：

1）IDH野生型星形细胞瘤，如具有血管内皮增生或者坏死或者CDKN2A/B纯合子缺失，其分级为WHO Ⅳ级。

2）IDH突变型星形细胞瘤，如具有EGFR基因扩增或7号染色体完全获得、10号染色体完全丢失或TERT启动子突变，其分级为WHO Ⅳ级。

(3)病理报告主要内容

脑胶质瘤病理报告应当标准化、规范化，内容应包括：①患者基本临床信息；②肿瘤部位；③肿瘤样本肉眼所见；④肿瘤样本HE切片镜下所见；⑤免疫组织化学与分子病理学检测结果；⑥肿瘤诊断，包括组织学类型和分级、分子病理学诊断和分级；⑦特殊情况备注等。

1.1.3　治疗

1.1.3.1　手术治疗

治疗原则是保障最大范围的安全切除，其基本目的包括：解除占位征象，缓解颅内高压，解除或缓解相关症状，获得病理组织和分子病理以明确诊断，降低肿瘤负荷，为后续综合治疗提供条件。

1.1.3.2　放射治疗

放射治疗通常是在明确肿瘤病理后，采用6~10MV直线加速器，常规分次，择机进行。立体定向放疗(stereotactic radiotherapy, SRT)不适用于脑胶质瘤的初治。对于复发的局限性病灶，可以考虑使用立体定向放疗或低分割放疗。

1.1.3.3　药物治疗

(1)基本原则

1）术后应早期足量化疗。在保证安全的基础上，采用最大耐受剂量的化疗以及合理的化疗疗程，同时应注意药物毒性和患者免疫力。

2）根据组织病理和分子病理结果，选择合适的化疗方案。

(2)低级别脑胶质瘤

根据目前的循证医学证据，有高危因素的低级别脑胶质瘤应积极考虑化疗在内的辅助治疗。伴有1p/19q联合缺失的患者优先考虑化疗。高风险低级别脑胶质瘤的推荐化疗方案包括：盐酸丙卡巴肼（临床又叫甲基苄肼）/洛莫司汀/长春新碱方案（PCV方案）、替莫唑胺(TMZ)单药化疗、TMZ同步放化疗。

(3)高级别脑胶质瘤

1）经典化疗方案

①Stupp方案：在放疗期间口服TMZ 75mg/(m2·d)，连服42天；间隔4周，进入辅助化疗阶段，口服TMZ 150~200mg/(m2·d)，连用5天，每28天为1个周期，共用6个周期。

②PCV方案：盐酸丙卡巴肼(procarbazine, PCB)60mg/(m22·d)d8—d21，洛莫司汀(lomustine, CCNU)110mg/(m2·d)d1，长春新碱(vincristine, VCR)1.4mg/(m2·d)d8，d29，8周为1个周期。

其他应用于脑胶质瘤治疗的药物还有贝伐珠单抗、卡莫司汀、伊立替康、依托泊苷、顺铂、卡铂、环磷酰胺等。

2）间变性脑胶质瘤的化疗

对于间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗加辅助TMZ化疗、放疗同步加辅助TMZ化疗、放疗联合PCV方案化疗。对于具有1p/19q联合缺失的间变性少突胶质细胞瘤，推荐进行放疗和PCV方案化疗、放疗加同步或者辅助TMZ化疗。对于KPS评分＜60的间变性脑胶质瘤，推荐进行放疗（短程放疗和常规分次放疗）；MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）启动子区甲基化者，建议接受TMZ治疗，也可以采用姑息治疗。

3）胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme, GBM)的化疗（年龄≤70岁）

对于KPS评分≥60的患者，若存在MGMT启动子区甲基化，推荐进行常规放疗加同步和辅助TMZ化疗、常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗。对于MGMT启动子区非甲基化和甲基化情况不明确者，推荐进行放疗同步并辅助TMZ化疗、常规放疗加同步和辅助TMZ化疗加电场治疗、单纯标准放疗。

对于KPS评分＜60的患者，推荐在短程放疗的基础上，加或者不加同步和辅助TMZ化疗；存在MGMT启动子区甲基化的患者，也可单独采用辅助TMZ化疗或姑息治疗。

4）间变性室管膜瘤的化疗

室管膜瘤的化疗一般是在肿瘤复发手术后出现再次进展或转移时，或在全脑、全脊髓播散的情况下，可采用铂类药物、依托泊苷、洛莫司汀、卡莫司汀以及TMZ等药物进行化疗，或接受可行的药物临床试验。

(4)复发脑胶质瘤

目前尚无针对标准治疗后复发脑胶质瘤的标准化疗方案。如为高级别复发脑胶质瘤，强烈建议接受适当可行的临床试验。如果无合适的临床试验，可采用以下方案：

1）低级别脑胶质瘤复发后可选方案：①放疗加辅助PCV治疗；②放疗加TMZ辅助治疗；③同步放疗、化疗加TMZ辅助治疗；④对于以往没有使用过TMZ的患者还可以使用TMZ；⑤洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑥PCV联合方案治疗；⑦以卡铂或者顺铂为基础的化疗方案。

2）间变性脑胶质瘤复发后可选方案：①TMZ；②洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；③PCV联合方案治疗；④贝伐单抗；⑤贝伐单抗加化疗（伊利替康、卡莫司汀/洛莫司汀、TMZ、卡铂）；⑥伊利替康；⑦环磷酰胺；⑧以卡铂或顺铂为基础的化疗方案；⑨依托泊苷。

3）GBM复发后可选方案：①贝伐单抗；②贝伐单抗加化疗（伊利替康、卡莫司汀/洛莫司汀、TMZ、卡铂）；③TMZ；④洛莫司汀或卡莫司汀单药治疗；⑤PCV联合方案治疗；⑥环磷酰胺；⑦以卡铂或顺铂为基础的化疗方案。

1.1.3.4　电场治疗

肿瘤治疗电场(tumor treating fields, TTF)是一种通过抑制肿瘤细胞有丝分裂以发挥抗肿瘤作用的治疗方法。用于脑胶质瘤的电场治疗系统是一种便携式设备，通过贴敷于头皮的转换片产生中频低场强交变电场。目前研究显示电场治疗安全且有效，推荐用于新发GBM和复发高级别脑胶质瘤的治疗。

1.1.3.5　老年胶质瘤治疗

临床上，老年胶质瘤患者常指年龄＞70岁者。GBM是老年胶质瘤最常见的病理类型，并且具有独特的分子遗传学特征，主要包括ATRX、BRAF、IDH和TP53突变率明显下降，PTEN基因突变率明显增加。老年胶质瘤患者的治疗方案主要包括手术切除、放疗以及辅助TMZ化疗。对于KPS评分≥60的老年胶质瘤患者推荐使用电场治疗。

1.1.3.6　弥漫性中线胶质瘤治疗

弥漫性中线胶质瘤是指发生于三脑室、丘脑、脑干等中线结构的高级别脑胶质瘤，预后极差。WHO中枢神经系统肿瘤分类标准将弥漫性中线胶质瘤归为Ⅳ级。该类肿瘤包含多种病理类型，在细胞形态学和基因遗传学上具有多态性和异质性，其中H3 K27M基因突变是小儿弥漫内生性桥脑胶质瘤最常见的基因改变。影像学考虑弥漫性中线胶质瘤时一般采用多点活检明确病理，术后首选放疗（虽然效果有限）。目前无成熟的化疗方案，但有一部分临床药物试验。

1.1.3.7　康复治疗

脑胶质瘤患者术后大多存在不同程度的功能及社会心理方面的障碍，日常活动和社会参与度受到限制，生活质量降低。适当的康复治疗能使大多数患者获得明显的功能恢复。

1.1.3.8　治疗路线

脑胶质瘤治疗路线见图1-1-1~图1-1-7。

1.1.3.9　多学科诊疗模式(MDT)

脑胶质瘤是需要多学科综合治疗的疾病，MDT应贯穿脑胶质瘤规范化诊疗的全过程。脑胶质瘤MDT的目标是整合神经肿瘤相关多学科优势，提供一站式医疗服务，实现最佳序贯治疗。核心临床学科包括神经外科、放射科、神经病理科和分子病理科、放疗科、肿瘤内科。其他可选的还包括感染科、血液科、内分泌科、神经内科、神经心理科、神经康复科等。对初次诊治患者，MDT实施路径包括讨论诊断及鉴别诊断、拟诊脑胶质瘤后决策是否手术及手术方式。对术后患者，获取组织标本，经过组织病理诊断和分子检测，最终获得准确的整合病理报告，明确诊断脑胶质瘤，则讨论下一步治疗方案；如病理存疑，则讨论下一步措施（如转入其他相关科室治疗或观察）。在治疗及随访过程中，如有需要，可再次提请MDT讨论，调整治疗方案；对可疑复发患者，需要讨论病变性质（如治疗反应、肿瘤进展）及下一步医疗措施。复发脑胶质瘤常规治疗无效且需要纳入新型药物临床试验的病例，建议进行MDT讨论。

1.1.4　随访

高级别脑胶质瘤：术后3年内，每3个月复查增强MRI；3年后，每6个月复查增强MRI。

低级别脑胶质瘤：术后5年内，每6个月复查增强MRI；5年后，每年复查增强MRI。

参考文献

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