第二节 药物结构与性质对药物活性的影响

必背采分点

1.药物的理化性质主要有药物的溶解度、分配系数和解离度。

2.药物具有水溶解性是药物可以口服的前提，也是药物穿透细胞膜和在体内转运的必要条件。

3.在药学研究中，评价药物亲水性或亲脂性大小的标准是药物的脂水分配系教，用P来表示，其定义为：药物在生物非水相中物质的量浓度与在水相中物质的量浓度之比。

4.由于生物非水相中药物的浓度难以测定，通常使用正辛醇中药物的浓度来代替。

5.Co表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度；Cw表示药物在水中的浓度。

6.一般情况下，当药物的脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性提高，当达到最大脂溶性后，再增大脂溶性，则药物的吸收性降低，吸收性和脂溶性呈近似于抛物线的变化规律。

7.药物的吸收、分布、排泄过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。

8.生物药剂学分类系统根据药物溶解性和过膜性的不同组合将药物分为四类。

9.第Ⅰ类是高溶解度、高渗透性的两亲性分子药物，其体内吸收取决于溶出度，如普萘洛尔、马来酸依那普利、盐酸地尔硫等。

10.第Ⅱ类是低溶解度、高渗透性的亲脂性分子药物，其体内吸收量取决于溶解度，如双氯芬酸、卡马西平、吡罗昔康等。

11.第Ⅲ类是高溶解度、低渗透性的水溶性分子药物，其体内吸收率取决于药物渗透率，如雷尼替丁、纳多洛尔、阿替洛尔等。

12.第Ⅳ类是低溶解度、低渗透性的疏水性分子药物，其体内吸收比较困难，如特非那定、酮洛芬、呋塞米等。

13.由于体内不同部位pH不同，会影响药物的解离程度，使解离形式和非解离形式药物的比例发生变化，这种比例的变化与药物的解离常数（pKa）和体液介质的pH有关。

14.根据药物的解离常数（pKa）可以决定药物在胃和肠道中的吸收情况，同时还可以计算出药物在胃液和肠液中离子型和分子型的比率。

15.弱酸性药物如水杨酸和巴比妥类药物在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。

16.药物分子中引入烃基，可提高化合物的脂溶性、增加脂水分配系数（logP）。

17.体积较大的烷基还会增加立体位阻，从而增加稳定性。

18.卤素有较强的电负性，会产生电性诱导效应，其疏水性及体积均随原子序数的增大而增大（氟原子例外）。

19.在药物分子中引入卤素，能影响药物分子的电荷分布，从而增强与受体的电性结合作用。

20.在苯环上引入卤素原子能增加脂溶性，每增加一个卤素原子，脂水分配系数可增加4～20倍。

21.药物分子中的羟基一方面增加药物分子的水溶性，另一方面可能会与受体发生氢键结合，增强与受体的结合力，改变生物活性。

22.巯基形成氢键的能力比羟基低，引入巯基时，脂溶性比相应的醇高，更易于吸收。

23.醚类化合物含有烷氧基键，其结构中的氧原子有孤对电子，能吸引质子，具有亲水性；烷烃基具有亲脂性，使醚类化合物在脂-水交界处定向排布，易于通过生物膜，有利于药物的转运。

24.硫的极性大于碳而小于氧，故硫醚呈弱吸电性。

25.硫醚易被氧化成亚砜或砜，砜为对称结构，分子极性减小而脂溶性增大；亚砜为较稳定的棱锥形结构，硫氧键使其极性增大，水溶性亦增大。

26.磺酸基的引入，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。

27.仅有磺酸基的化合物一般无生物活性。

28.羧酸水溶性及解离度均比磺酸小，羧酸成盐可增加水溶性。

29.羧酸和磺酸在生理pH条件下会发生高度的离子化，原则上强酸和高度离子化的酸不能通过生物膜，只有非离子化的分子才能通过生物膜。

30.对一些易透过血-脑屏障，会产生中枢副作用的药物，通过增加羧酸基团来减少药物的副作用。

31.羧酸成酯后可增大脂溶性，易被吸收。

32.羧酸成酯的生物活性与羧酸有很大区别。

33.酯类化合物进入体内后，易在体内酶的作用下发生水解反应生成羧酸，有时利用这一性质将羧酸制成酯的前药，可降低药物的酸性，减少对胃肠道的刺激性。

34.常见的含氮原子的碱性基团有胺类、脒类、胍类和几乎所有含氮原子的杂环类。

35.伯胺既是氢键的供体又是氢键的接受体，活性较高，仲胺次之，叔胺只是氢键的接受体，活性最低。

36.季铵易电离成稳定的铵离子，作用较强，但水溶性大，不易通过生物膜和血-脑屏障，以致口服吸收不好，也无中枢作用。

37.芳香胺由于在体内代谢时易产生强亲电性亚胺-醌，表现出潜在的毒副作用，临床应用时需加小心。

38.酰胺类药物易与生物大分子形成氢键，增强与受体的结合能力。

39.药物分子的作用靶标是以蛋白质为主要成分的生物大分子。

40.药物所作用的受体、酶、离子通道等生物大分子都是蛋白质，有一定的三维空间结构，在药物和受体相互作用时，两者之间原子或基团的空间互补程度对药物的吸收、分布、排泄均有立体选择性。

41.药物与受体结合时，彼此间立体结构的匹配度越好，三维结构契合度越高，所产生的生物活性越强。

42.近年来，人们将含有手性中心的药物称为手性药物，以手性药物的合成、分离、药效、毒理及体内代谢内容为主的研究已成为药物研究的一个重要组成部分。

43.多数Ⅰ类抗心律失常药的两对映体具有类似的电生理活性。

44.几何异构是由双键或环的刚性或半刚性系统导致分子内旋转受到限制而产生的。

45.由于几何异构体的产生，导致药物结构中的某些官能团在空间排列上的差异，不仅影响药物的理化性质，而且也改变药物的生理活性。

46.构象是由分子中单键的旋转而造成的分子内各原子不同的空间排列状态，这种构象异构体的产生并没有破坏化学键，而仅产生分子形状的变化。

47.药物分子构象的变化与生物活性间有着极其重要的关系，这是由于药物与受体间相互作用时，要求其结构和构象产生互补性，这种互补的药物构象称为药效构象。

历年考题

【A型题】1.关于分子结构中引入羟基的说法，错误的是（　　）

A.可以增加药物分子的水溶性

B.可以增加药物分子的解离度

C.可以与受体发生氢键结合，增强与受体的结合能力

D.可以增加药物分子的亲脂性

E.在脂肪链上引入羟基，可以减弱药物分子的毒性

【考点提示】D。药物分子中的羟基一方面增加药物分子的水溶性，另一方面可能会与受体发生氢键结合，增强与受体的结合力，改变生物活性。

【X型题】2.在体内发生代谢，生成“亚胺-醌”物质，引发毒性作用的药物是（　　）

A.双氯芬酸

B.奈法唑酮

C.普拉洛尔

D.苯洛芬

E.对乙酰氨基酚

【考点提示】ABCE。非甾体抗炎药双氯芬酸的结构中含有二苯胺片段，在A环胺基的对位由于没有取代基，故可被CYP3A4或MPO催化代谢氧化，得到4-羟基双氯芬酸，并进一步发生双电子氧化生成强亲电性亚胺-醌，后者可与体内蛋白或谷胱甘肽发生亲核取代，生成与蛋白的加成产物，从而引发肝脏毒性。非三环类抗抑郁药奈法唑酮结构中含有苯基哌嗪片段，因分子中缺乏其他可被代谢的位点，仍可生成4-位羟化代谢物，后者可氧化为具有亲电性的亚胺-醌以及N-去芳基化生成氯代对醌，从而产生肝毒性反应。该药已因此不良反应于2003年撤市。β受体阻断药普拉洛尔在体内的代谢活化首先进行O-去烷基化生成化合物（对乙酰氨基酚），继之氧化生成亚胺-醌式结构化合物，该代谢活化产物可与蛋白发生不可逆结合生成产物，后者可导致临床上发生特质性硬化性腹膜炎，普拉洛尔由此而被撤出市场。