5 大脑之初

大脑：那个我们认为自己用来思考的装置。

——安布罗斯·比耶尔斯（Ambrose Bierce）

成年人类的神经系统有一个无比复杂的结构，几乎连接了身体的所有其他部分。神经系统的中心是脊髓，它是一个沿着背的中部自上而下、直径约为2.5厘米的长管（图15）。在脊髓的头端，其基本结构转变成了一系列膨大的结构，它们的总和就是我们所说的脑。神经通过脊髓把信号输送到身体上的肌肉，接收诸如触摸、伸展、疼痛这样的感觉信息。另外还有几乎独立的自主神经系统调节肠道和心脏等内脏器官的行为，这其中的大多数活动都不受意识调控。但即使是这些神经系统，也会接收来自脊髓的信号。

神经系统对于控制成年身体的生物学机理非常重要，重要到什么程度呢？在绝大多数国家，无论身体的其他部分是否还由机器维持着生理机能，神经系统的死亡，即“脑死亡”都是判定生命结束的法定标准。但在胚胎变成一个较为成熟的胎儿之前，神经系统并没有开始起到什么重要的控制作用。但是它们远在很多其他内部脏器形成之前就已开始发育。导致这种顺序的原因可能有以下几种。一种可能，它是神经细胞的基础结构：因为跨越了身体的大部分，所以不得不在其他器官前生长。还有一种可能是从演化上看，它是身体上最古老的结构之一，在比鱼类更古老的祖先身上就已经出现。虽然有一些例外，但总体看来，胚胎中新结构的出现顺序，常常与它们在演化历史上出现的顺序保持一致。没有人知道为什么会有这样的规律。目前的主流理论是，与稍微增加一点点发育的细节相比，改变构建身体的基本发育机制更可能把胚胎搞得一团糟。因此，那些影响基础身体发育计划的随机突变很可能导致身体发育完全失败；如果突变影响的是较为后期的发育机制，那么更可能获得可存活下来的生命体，其中有一些个体可能可以更好地利用新的生态环境，最终发展成新的物种。从演化尺度上看，影响新物种生成的改变更可能出现在发育晚期，而不是早期。不同动物胚胎的相似程度，远高于成体之间的比较。有意思的是，发生在发育最早期的那些事件，也就是第2、第3章描述的那些过程，对演化改变更敏感。这可能是因为它们的出现先于身体的构建，因此发生改变后不太容易导致灾难性的后果。我们将在本书的最后部分讨论这一专题。

无论具体原因为何，在原肠胚形成后不久，神经系统就开始发育了。当原肠胚的发育仍在胚胎后部继续，神经系统其实就已经开始在头端形成了。神经系统完完全全来自外胚层（胚胎的外层皮肤）中一条位于背部正中、连接了头尾的条带。这条条带上的细胞必须不再像外胚层那样与胚胎外部保持联系，而是转而形成位于内部的管道系统，继而发育成大脑和脊髓。另外，这个转变必须在不破坏胚胎表面的情况下完成。这为第1章提到的问题举了一个例子：在胚胎进行大规模改变的同时，必须保证不让自己分崩离析。解决方法是，细胞要改变周围的组成和自身的拉伸程度，还要经历局部形状的变动——这会使整个细胞层经历类似于折纸的过程。

神经系统开始形成的第一个标志是胚胎形状发生显著的改变。在原肠胚的形成过程中，胚胎从简单的盘状变成在未来身体轴线方向上加长的椭圆。原肠胚形成后，这个变化趋势更加明显；随着两侧细胞不断流动、改变相邻的方式，它们在头尾方向上堆叠得越来越多，所以，又短又粗的胚胎会迅速变得又细又长。图16中画的是发生在果蝇体内的类似过程，展示了仅仅通过改变细胞相邻的方式就可以改变组织形状的一种方式。1，2那些一开始就分开的细胞，比如标记着L1和R1的细胞，移动到相邻的位置。与此同时，那些一开始就相邻的细胞，比如位于中轴标记着M1、M2和M3的细胞则相互分开。粗短的组织就这样变得细长。

胚胎的变化除了细胞相邻模式的转变之外，另外还可能包括细胞直接向中心线迁移。这两个过程都由细胞读取胚胎信号的能力引导（虽然我们已经有了一些线索，但绝大多数信号还有待发现3），这些信号会告知胚胎哪个方向是头尾，哪里是左右。内置的“指南针”①会让细胞在细胞层内部有方向感。这个“指南针”引导着胚胎在头尾方向上延伸、在左右方向上聚合。这两个过程共同作用，使得胚胎开始像成形的身体那样具有在前后方向上拉长的特征。这意味着，尤其是之前胚胎背部中线处那个又宽又短的区域正在变得细长，尽管那些以后会变成头的部位会变得比其他区域更粗一些。这时的身体形状有点儿像传统的锁孔。身体形状的基本框架搭好以后，神经系统就可以真正开始发育了。脊索已经沿着身体的中线延伸（第4章），并且开始分泌信号蛋白。这些蛋白会让所有处于其影响力范围内的外胚层细胞（也就是那些直接覆盖在脊索上的细胞）变得不再普通，为成为神经组织做好准备。这里的细胞开始启动之前沉默的基因，细胞本身也会增厚一些，因为接下去需要转变形状。研究人员把所有这些细胞的总和称为神经板。身处不同位置的神经板细胞会有微妙的差别：那些紧贴在脊索上方的会成为中央条带；而被两侧普通外胚层细胞隔开的那些会响应普通外胚层发出的信号，后来成为边缘条带。这些条带在这个阶段还没有什么可见的差别，但它们的位置已经决定了哪里是中心，哪里会形成一条深谷的两条边缘（图17）。

神经板细胞间的连接方式与早期胚胎中的相同，细胞互相黏附在一起，形成紧实的团块（详见第3章）。在每个细胞内部，蛋白质的微丝从一个连接处延伸到下一个连接处，因而，这个完整的连接—微丝系统提供了一张连续的力学网络（图18）。重要的是，这个连接系统并不位于细胞的中心，而是在直接与体外空间接触的那些细胞表面附近。

这张力学网络的结构意味着，没有细胞能在改变形状的同时不影响到周围细胞。这也就意味着，细胞个体的动作会导致整个细胞层弯曲。中央条带中的细胞会产生高水平的Shroom蛋白，这个蛋白能作用于微丝系统，让连接收紧，使细胞结合得更加紧密。4从一侧看，这些中心条带细胞会由此从长方形变成楔形(图19a—b）。由于细胞连接始终紧密，所以即使变成了楔形，它们之间也不会产生新的空间，因而整个细胞层就会被迫弯曲5（图19b）。这种弯曲使得外胚层的中线沿着胚胎背部中线向内部折叠，形成一条深沟（图19c）。而边缘条带细胞似乎会在相反的末端膨大（研究人员尚不清楚其中的具体机制），这会让细胞层以另一方向弯曲，隆起褶子，而不是挤出一道沟。这两个过程的共同作用效果是，让外胚层上会成为神经组织的那些细胞下沉到胚胎内部，两侧的外胚层细胞则移动合并到一起。

中央沟的形成图示展示了局部力量能引起大规模的组织排列改变。如果从即将开始这个过程的外胚层上切下一片，再把这片组织放在培养皿中保持活力，它能在同样的时段内形成这样的深沟。这证明，这个过程一旦开始就只需要这个组织本身参与，根本不需要胚胎的其他部分参与控制。但仅靠自身只能进阶到这一阶段，因为接下来的步骤不只需要自身形成的神经组织，还需要依赖自身不能形成神经组织的侧面外胚层。这些外胚层会完成三件要事：稍稍变得平坦一些，也就是说比原来变得低而宽；迅速增殖；继续在胚胎的中线汇聚，参与上文提及的让胚胎变窄变长的过程。6这三种行为共同作用的结果是，把神经沟的两个边缘向彼此推近，直到它们互相接触（图19c—d）。

它们互相接触之后，神经沟两侧的最顶端就会黏附在一起，“沟”就变成了“管”。至少一开始它仍然与外胚层相连。随着那些互相接触的区域彼此融合，它们还会帮忙把周围的区域拉拽到一起，于是融合过程像拉拉链似的在整个沟顶进行。一旦神经管的两侧互相接触，细胞就会重排，从而使得神经管从两侧的外胚层上完全分离，同时不在胚胎上产生任何孔洞。科学家们还没有研究清楚这个过程的细节，但目前已知：一种基于细胞黏附分子的机制可能参与其中。神经管细胞之间的黏附作用是通过N—钙黏素这类蛋白质实现的，可能比它们与两侧外胚层之间的黏附作用强烈得多。因此，位于神经管边缘的细胞总会试图使自己最大限度地与其他神经管细胞保持接触，而这必须以牺牲它们与两侧外胚层之间的联系为代价。一旦对侧的神经管外胚层细胞互相接触（它们之间的黏附作用主要由钙黏素—E调控），此时虽然外胚层和神经管仍然黏附在一起，但是它们之间的黏附力远远小于对侧神经管细胞间的黏附力了。因此，外胚层以削弱自身与神经管之间的联系为代价，增加了外胚层彼此之间的联系。这种“物以类聚”不需要任何特殊的机制，只基于“黏附”这种简单的生物物理学原理。这两种组织最终会彻底互不相连，外胚层成为覆于背部的连续“皮肤”。外胚层会继续留在这里，未来会成为胎儿的外层皮肤。但需要注意的是，对这一机制的描述还只是一种假说，目前研究人员甚至不确定相似细胞之间的黏附作用是否真的大于不相似的细胞。

人类神经管的闭合是一个较易出问题的过程，有一些人的神经管，至少是脊髓和大脑的那部分并没有成功闭合。如果没闭合的位置在脊髓部分，那么这样的小孩出生时就会有脊柱裂（spina bifida）的问题。苏格兰（也是我写作本书的地方）曾有一段时间频繁出现这种状况，在某些地区，每一百次妊娠中就会有一例。在至少四分之一的案例中，导致脊柱裂的根本问题都在于神经管的两侧根本就没有互相接触。这是由于两侧的外胚层没有恰当地推动它们。后来人们发现，神经管闭合对组织中叶酸（folic acid，维生素B9）的含量十分敏感。如果叶酸含量过低，细胞增殖的速度就会过低，脊柱裂的风险会因此增加。“folic”一词的意思是“来自叶片的”，绿色植物、豆子、某些水果和种子通常是叶酸的主要来源。不幸的是，这些基本的食物并不在很多工业社会的日常食谱上，苏格兰某些较为贫穷的城市区域就因此而“闻名”。有好几个研究团队都在致力于研究清楚准妈妈服用额外的叶酸（作为一种维生素补充剂）会有什么效果，她们通常会从孕前到神经管发育完成这段时间内服用。几乎所有已经发表的研究都表明，服用额外的叶酸都显著减少了脊柱裂的出现，下降比例在大约1/2到2/3之间。7，8

这些研究都表明，叶酸补充剂很可能可以降低发育缺陷出现的概率。而研究结果也很快转化成了推荐给备孕女性的注意事项：服用叶酸补充剂。但是，这个简单的建议并不能帮助那些计划外的妊娠，因为神经管闭合发生在怀孕后的3～4周左右，而很多准妈妈在那个时候还没有意识到自己已经怀孕。不幸的是，在教育和经济都较为落后的地区，这类意外怀孕和那些不能被及时发现怀孕的事情发生概率更高，也恰恰是这些地区的居民饮食中最缺少新鲜蔬菜。包括美国在内的很多国家现在坚持在面包、早餐谷物等基本食物中额外添加叶酸，从而保证全部人口都能获得。让一个国家往每个人的食物中添加补充剂，虽然添加的是一种公认安全②的天然分子，但这种做法在伦理上仍有争议。在我写作本书的这段时间，欧盟国家还没有要求往食物中额外添加叶酸，但是含有分子添加剂的早餐谷物已经进入市场。

虽然脊柱裂通常并不会危及生命，但根据缺陷发生的位置和严重程度，患病儿童可能不得不忍受或轻或重的残疾，常见的有下肢瘫痪和小便失禁等。如果没有闭合的是脑区的神经管，那么就会导致一种更严重的状况：先天无脑畸形。患儿缺少头后部和一大部分脑，这种缺陷是致命的，通常患儿在出生前就会死亡，即使能活着出生，不久后也会死亡。需要注意的是，上文提到的叶酸不足并不是引起脊柱裂和先天无脑畸形的唯一因素：遗传以及其他环境因素同样重要，即使那些自己很健康，同时非常注意饮食和生活习惯的母亲，也可能生出带有这类缺陷的孩子。9

还有一种罕见但明显的神经管闭合异常。在某些类型的双胞胎中，两个胚胎的位置非常接近，但大小相差很大。其中较小的那个胚胎有极低的概率会被较大胚胎的神经沟困住，被永久封闭在神经管内。10 这个较小的胚胎还能继续发育，有时候只会变成一个无组织的肿瘤，但有时候也可以成为一个基本正常的超小胎儿。例如，曾有一例关于六个月大婴儿的病例报告，他的头部出现了异常扩张，后来发现这个婴儿正常的脑腔内寄居着他的双胞胎兄弟：躯干、四肢和头部都清晰可辨。11这是一种典型的寄生胎，即胎儿中的胎儿。另一种典型的寄生胎是胎儿寄居在另一个胎儿的肚子里，这类封闭出现在发育的更晚时期，这种情况的发生概率要高于脑内寄生胎（虽然前者也只有百万分之二的概率）。通常在婴儿出生数周或数月内，寄生胎就会被发现，但有时候过了很长时间也没有被发觉。另有一则报道12描述了一名男性毫无察觉地带着腹内无名的兄弟生活了39年。

这两种神经管发育异常，无论是相对常见的脊柱裂，还是非常罕见的神经系统寄生胎，它们的共同之处在于，这些问题一定程度上都由胚胎自身以外的因素导致。脊柱裂似乎最常由母亲的营养不良引起，而寄生胎是由于一个胚胎碰巧待在了另一个胚胎即将闭合的位置。这些事实都强调了胚胎的发育不由遗传单独决定，而是在环境和基因的相互作用下进行，即使是子宫内部的发育过程也遵循同样的原理。

这一整章的焦点是神经管的形成，而此时神经管还不具有任何真正的神经细胞和神经连接。它没有感觉，也没有反射，无所谓理智、意愿、思想——这些都要更晚才出现。因而这些早期的神经管还不能像它后来形成的大脑和脊髓那样，行使任何指挥和控制功能。但它们还是已经完成了基本的计划，准备好了向外输送细胞——这些细胞将在不久后建立起外周神经系统。我们会在第7章讲述后续这些故事。

本章写到的所有事件都是在身体伸长的大前提下发生的。这一伸长过程也是另一个重要的身体管道——消化道的形成过程。原肠胚在形成（第4章）过程中创造出的内胚层将来会形成消化道，但在这个阶段，内胚层还只是胚胎前腹侧表层的一个平板状结构，对着卵黄囊的空腔（图20a）。身体的伸长拉拽着胚胎的两端，使其“超越”卵黄囊的入口，延长的部分呈管状，分别伸入正在发育的胚胎的头端和尾端。随着胚胎不断发育，这个管道会变得越来越长，未来分别会发育成食管、胃、小肠上段的原始前肠，以及发育成后半段肠道的原始后肠的部分，它们都会逐渐清晰可辨（图20b）。在原肠胚形成初期，与卵黄囊相连的部分相对于整个胚胎还很大，然而后来它跟不上胚胎的发育速度，不久之后就会变成不断长大的胎儿体内不断变长的肠道中的一个小分支（图20c）。这个分支最终会完全封闭，这样消化道就被完全包围在了身体内部（除了两端形成了与外部的新连接，也就是口和肛门）。

写到本章的最后阶段，胚胎已经发育出了三个主要的组织胚层和一条脊索，背侧有神经管，腹侧是肠管（虽然仍然与卵黄囊相连）。此时胚胎已经有了脊索动物的基本结构。虽然离发育完成还有很长的路要走，但已经可以说是完成了起始阶段。在不到四周的时间里，一个单细胞的胚胎通过自我组织，把自己变成了由几千个细胞组成的、具有简单身体结构的群体。这个过程完全依靠自我引导，首先利用简单的“几何诡计”从相同中创造出不同，接下来以这些新生细胞类型之间的差异作为信息源，创造出更多的差异、更多的信息和更多的组织。所有这些过程都由相对简单的机制协调完成，遵循的是相对简单和局部的规则。达到一定复杂度后，胚胎就有了足够的内部信息，可以开始更快速地进一步建造复杂得多的结构。胚胎的解剖结构还会发生很大程度的改变，但是发育过程会利用简单规则和局部相互作用的这种根本逻辑，不会有任何变化。

参考文献

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①这里的“指南针”说的就是平面细胞极性（planar cell polarity，缩写为PCP）。

②现在也有部分研究表明，补充叶酸也许会增加癌症发病率。——译者注