第三节　新生儿胆红素脑病

新生儿胆红素脑病（bilirubin encephalopathy）为新生儿黄疸最严重的并发症，多发生于出生后1周内，最早生后1~2天出现神经系统表现。当非结合胆红素水平过高，透过血脑屏障，可造成中枢神经系统功能障碍，如不及时治疗，可造成永久性损害。胆红素常造成基底节、海马、下丘脑神经核和小脑神经元坏死。

一、病理生理

血脑屏障在解剖学上起源于脑血管内皮细胞之间的紧密连接，脂溶性物质对血脑屏障具有穿透能力，同时可完整地将水溶性物质和大分子如蛋白质排除在外。

游离胆红素持续保持一种脂溶性分子的穿透能力，可通过血脑屏障。破坏这种血脑屏障（如败血症、酸中毒、早产等）将允许白蛋白结合的胆红素如同游离胆红素一样流入脑部，引起基底节（尤其是苍白球和丘脑下核）、脑干听觉通路和动眼神经核损伤。

二、发病机制

1.未结合胆红素过高

尤其是>25mg/dl。

2.胆红素与血浆白蛋白的结合率降低

①亲和力：新生儿期的白蛋白与胆红素的亲和力较低，早产儿更低。②竞争力物质存在：阴离子与胆红素竞争白蛋白结合位点，导致血清游离胆红素增多和胆红素酸的生成。内源性阴离子主要是非酯化的脂肪酸和其他有机阴离子。在低体温、低氧血症、低血糖、脓毒血症、使用肝素（肝素可激活甘油三酯酶）和静脉输注脂肪乳时，非酯化的脂肪酸阴离子浓度明显增加。代谢性酸中毒时有机阴离子增多。外源性阴离子主要是头孢菌素药物（如头孢曲松）。

3.高胆红素血症早产儿发生胆红素脑病的高危因素（ABCDE）

存在如下高危因素的早产儿黄疸，应降低干预值：

A（Acide or albumin level low）酸中毒或低蛋白血症。

B（Blood brain barrier disruption）血-脑屏障破坏如颅内出血、败血症、脑膜炎、窒息等。

C（Coombs positive，G-6-PD deficiency）Coombs试验阳性，或其他溶血。

D（Displacers of bilirubin）存在胆红素替换因素如游离脂肪酸、药物等。

E（Encephalopathy）脑病。

4.胆红素的神经毒性机制

未结合胆红素进入脑组织（主要累及基底节的神经核团），主要损伤神经元，因为神经元细胞膜富含磷脂，胆红素阴离子与细胞膜的磷脂、神经节苷脂、鞘磷脂结合形成胆红素酸，造成细胞膜损害和／或被细胞摄入。表现为细胞膜功能的破坏、动作电位降低、能量代谢下降、神经递质合成和神经传递受干扰等。胆红素在大脑中的浓度和作用时间是神经毒性损害的决定性因素。

三、分型

1.急性胆红素脑病

是指生后1周内出现的胆红素毒性的急性期表现，出现嗜睡、肌张力低下、吸吮无力，可发展为肌张力增高（角弓反张），伴高调哭声、发热，最后可出现惊厥和昏迷。

2.慢性胆红素脑病

又称核黄疸，是指胆红素毒性所致的慢性、永久性临床后遗症，表现为手足徐动、听力缺陷、眼球运动障碍和牙釉质发育异常四联症。胆红素还可以引起其他神经系统的损伤，如脑瘫、抽搐、认知障碍、运动障碍，这些功能障碍可称之为胆红素引起的神经功能障碍。

四、临床表现

1.急性胆红素脑病

（1）警告期：

主要表现为嗜睡、肌张力低下和吸吮无力。此期用光疗、换血等进行干预，可防止演变成长期损害。此期持续12~24小时。

（2）痉挛期：

预兆是肌张力增高，出现角弓反张、高音调的哭声、发热（80%）、惊厥。肌张力增高是预后不良的征兆，预示有神经系统的后遗症。此期持续12~24小时。

（3）恢复期：

吃奶及反应好转，抽搐次数减少，角弓反张逐渐消失，肌张力逐渐恢复。此期约持续2周。

2.慢性胆红素脑病

后遗症通常在生后2个月后逐渐出现，在1岁以内主要表现为肌张力低下、腱反射活跃、持续性紧张性颈反射、运动发育落后。1岁以后逐渐出现典型的临床表现，如锥体外系运动异常（手足徐动症）、注视障碍（向上注视障碍）、听力损害（高频的感觉神经性耳聋）、牙釉质发育不良等。

五、辅助检查

1.脑干听觉诱发电位（BAEP）

可早期检测胆红素的神经毒性。高胆红素血症时BAEP异常，当经治疗后胆红素浓度降低时随之改善。主要表现为Ⅰ波潜伏期延长，各波间期延长，Ⅰ、Ⅲ、Ⅴ波波幅明显降低。提示听觉通路的周围神经段和／或脑干部分传导功能异常。

2.头部MRI扫描

对胆红素脑病的早期诊断有重要价值，双侧苍白球的对称性T1加权高信号（由于胆红素沉积和质膜损伤所致）是急性期胆红素脑病的特异性改变，但有研究发现，此改变与患儿长期预后无关。因数周或数月后上述T1加权的高信号逐渐消失，恢复正常或稍低信号，若相应部位呈现T2加权高信号，即慢性期胆红素脑病的MRI改变，苍白球信号异常可以持续较长时间，通常在1岁以后可能逐渐消失，则提示预后不良。

六、诊断

1.高间接胆红素血症　足月儿TSB峰值在427μmol/L以上，但合并高危因素的新生儿在较低胆红素水平也可能发生。

2.在黄疸高峰期出现神经系统症状。

3.脑干听觉诱发电位异常。

4.头部MRI扫描　早期双侧苍白球、丘脑的对称性T1加权高信号是急性期胆红素脑病的特异性改变；晚期若相应部位呈现T2加权高信号，即慢性期胆红素脑病的MRI改变，则提示预后不良。

七、康复治疗

胆红素所致的听力损伤可能为可逆的神经传导功能障碍，治疗后胆红素对神经元的浸染消退，尤其对暴露时间短、胆红素增高程度不重者好转更明显。

现对于伴有听力损伤的重度高胆红素血症患儿，初次评估异常者生后1个月复查BAEP时，大部分轻度听力损伤者已恢复正常，而对于中度听力损伤者给予适当的神经康复治疗数月后，大部分3~5个月亦可恢复正常，但也有少部分损害极重，可致终生听力损害或丧失。

故对初评轻度异常者，可仅以适当声音刺激为主要干预手段，而对中度异常者应进行适当的神经康复治疗，以有助于受损耳蜗功能的恢复或受损脑干听觉通路功能恢复。

八、转诊

1.疑似或确诊胆红素脑病不能进行换血治疗者。

2.需要康复治疗者。

3.需要进行听力训练和干预者。

4.诊断不明确，怀疑存在其他脑病因素者。

（黄循斌）