第六节　心脏移植排斥反应

排斥反应是心脏移植术后常见并发症之一，涉及细胞免疫和体液免疫，其治疗主要取决于组织学证实的排斥反应级别和心功能损害程度。为进一步规范心脏移植排斥反应的诊断、预防与治疗，中华医学会器官移植学分会组织心脏移植专家，从排斥反应的识别、急性排斥反应的诊断和治疗等方面制定了本规范。

1　心脏移植排斥反应的识别

心脏移植急性排斥反应的典型临床症状和体征包括低热、疲倦、白细胞计数升高、心包摩擦音、室上性心律失常、低心排血量、运动耐量降低和充血性心力衰竭等。应用以环孢素我代表的CNI类药物以后，心脏移植受者排斥反应的临床表现常常不典型，大多数排斥反应发作具有隐匿而凶险的特征。术前受者恶病质、术后早期移植心脏功能不全、肾功能不全及感染等因素所导致的延迟使用免疫抑制剂，可增加早期排斥反应发生风险。依从性不佳、停药或经常漏服免疫抑制剂，是移植受者远期发生排斥反应的常见原因。

临床上很多受者发生排斥反应时缺乏典型症状，但常有轻微乏力或气短症状；体检有心动过速或奔马律、颈静脉压力升高等右心功能不全的体征，严重时可有左心功能衰竭征兆，表现为血流动力学异常；新出现的心电图异常，如房性或室性心律失常，除外心包积液所致的心电图QRS波电压较前显著降低等；超声心动图发现心功能下降、室壁增厚，组织多普勒超声提示舒张功能减低。移植心脏发生不可逆排斥反应之前，尽早发现并处理可以显著减轻移植心脏的累积损害。EMB是诊断急性排斥反应的金标准。由于体表心电图、超声心动图、心脏MRI及脑钠肽、肌钙蛋白I或肌钙蛋白T和全身炎症反应标志物（如C反应蛋白）等无创检查灵敏度较差，不建议临床常规使用以上方法替代EMB诊断和监测排斥反应[1]。

最常用于监测原位移植心脏排斥反应的EMB，采用经皮右侧颈内静脉入路。按照ISHLT移植心脏排斥反应组织学分级标准诊断排斥反应，最少需要5块心内膜心肌组织，除外脂肪组织和血凝块，每个样本应至少包含50%的心肌组织[3，4]。熟练的操作者进行EMB后并发症并不常见（0.5%~2.0%），主要并发症包括静脉血肿、误穿颈动脉、气胸、心律失常、右心室穿孔和三尖瓣损伤。

2　急性排斥反应

急性排斥反应可能发生在移植后任何时间，但随着术后时间的延长，发生急性排斥反应的受者累积死亡率并未明显上升。2017年ISHLT年报表明，近17年心脏移植术后0~30d、30d~1年、1~3年、3~5年、5~10年和10年以上，急性排斥反应分别占所有死亡原因的3.5%、6.8%、9.4%、5.8%、2.3% 和0.9%[2]。

2.1　诊断

急性排斥反应涉及细胞免疫和体液免疫，常导致移植器官功能不全或失功、甚至受者死亡。尽管单用糖皮质激素就可逆转85%的排斥反应，但排斥反应目前仍然是心脏移植受者死亡的主要原因之一。

移植心脏发生的急性细胞排斥反应实质是T细胞介导的淋巴细胞和巨噬细胞浸润及心肌坏死。2004年ISHLT病理学委员会提出简化1990年的诊断分级标准，目前将急性细胞排斥反应分为轻、中和重度[5-6]，详见表4-2。2013年ISHLT病理学委员会再次确认了抗体介导排斥反应（antibody mediated rejection，AMR）分级建议[7]，见表 4-3。除了组织学特征，临床医师还需关注有无血流动力学异常。当出现心功能下降时，首先考虑与排斥反应相关。

2.2　治疗[1]

（1）有症状的急性细胞排斥反应：

如果受者出现急性排斥反应症状，需尽早行EMB，确诊后应住院治疗，血流动力学不稳定者应在ICU治疗。出现心功能下降的急性细胞排斥反应，无论EMB病理结果如何（ISHLT分级0、1R和2R级），均应以大剂量糖皮质激素静脉注射为首选治疗方案。出现血流动力学不稳定时，尤其是静脉使用大剂量糖皮质激素12~24h临床症状仍未改善时，可以加用ATG治疗。根据需要静脉应用正性肌力药物、血管收缩药物和/或主动脉内球囊反搏等机械循环辅助治疗，以维持足够的心排血量和体循环血压，直至移植心脏功能恢复。当应用大量糖皮质激素和/或加用ATG治疗时，需预防性使用抗生素防止机会性感染。维持免疫抑制治疗方案也应适当调整，以降低排斥反应复发风险。调整方案包括：确认受者对原有方案的依从性，现有免疫抑制剂（如环孢素或他克莫司、MMF）加量，转换为其他免疫抑制剂（如环孢素换为他克莫司、硫唑嘌呤换为MMF），增加新的免疫抑制剂（如雷帕霉素）。急性细胞排斥反应治疗1~2周，应行超声心动图监测移植心脏功能，评价抗排斥反应治疗的效果，必要时再次进行EMB。对于急性细胞排斥反应分级较低但血流动力学不稳定的受者，应该考虑存在AMR的可能。IL-2受体拮抗剂不宜用于治疗急性细胞排斥反应。

（2）无症状的急性细胞排斥反应：

EMB确诊的重度急性细胞排斥反应（ISHLT 3R级），即使没有临床症状或移植心脏功能不全的证据，也应该进行治疗，首选静脉应用大剂量糖皮质激素。中度无症状的急性细胞排斥反应（ISHLT 2R级），可选用静脉或口服糖皮质激素治疗；若发生于移植术后1年以后，也可暂时不予治疗，但需严密随访和监测临床表现、超声心动图和EMB。绝大多数轻度（ISHLT 1R级）无症状的急性细胞排斥反应无须治疗。中度或重度无症状急性细胞排斥反应的受者，治疗2~4周仍无组织学好转表现，可考虑应用ATG。使用大剂量糖皮质激素和/或ATG治疗时，应预防性使用抗生素。维持免疫抑制治疗方案也需要调整，包括确认受者对原有方案的依从性、现有免疫抑制剂加量、转换为其他类型免疫抑制剂或增加新的免疫抑制剂。

（3）复发或糖皮质激素抵抗的急性细胞排斥反应：

对于复发或糖皮质激素抵抗的急性细胞排斥反应，需考虑应用ATG治疗，也可加用甲氨蝶呤冲击治疗、体外光化学疗法和全身淋巴结照射等方法，并重新评估维持免疫抑制方案。建议通过超声心动图监测移植心脏功能。对EMB标本进行评估时，需要排除合并AMR，并明确受者是否存在供者特异性抗体。

急性细胞排斥反应治疗药物类型和用法见表4-4。

（4）急性AMR[8]：

诊断抗体介导的移植心脏损伤的措施包括大剂量静脉注射糖皮质激素和ATG治疗。消除血液循环中抗HLA抗体或降低其活性的措施包括：①静脉注射免疫球蛋白；②血浆置换；③免疫吸附；④利妥昔单抗。维持适当心排血量和体循环血压的方法包括：静脉应用正性肌力药物和血管收缩药物，机械循环辅助。怀疑受者发生AMR时，应该对EMB标本进一步行免疫组织化学染色，以检测补体裂解产物和可能的抗体。同时，筛查受者血浆中是否存在抗HLA抗体，并进行定量和特异性检测。治疗1~4周后应再次行EMB，标本仍需进行免疫组织化学辅助诊断。维持免疫抑制方案调整包括确认受者对现有方案的依从性、免疫抑制剂加量、转换或增加种类。系统抗凝治疗可减少移植心脏血管内血栓形成。如果上述措施仍不能使移植心脏功能恢复，可考虑急诊再次心脏移植，但预后通常不佳。

（5）迟发性急性排斥反应：

发生有症状或无症状的迟发性急性排斥反应时，需重新评估受者的维持免疫抑制方案和临床随访频率。对存在迟发性急性排斥反应高危因素的受者，建议移植术后1年后延长EMB时间间隔，以减少发生血流动力学不稳定的排斥反应的风险。反复向受者宣传治疗依从性和及时汇报症状的重要性，有利于预防和及早发现远期急性排斥反应。长期随访常规行EMB，仍需要衡量其益处、费用和风险，对低危受者不定期行EMB并无益处。

3　超急性排斥反应

目前术前常规行群体反应性抗体筛查以及高敏受者与供者特异性交叉反应的筛选，由抗HLA抗体介导的超急性排斥反应已极为罕见。超急性排斥反应发生原因是受者体内预先存在抗供者组织抗原的抗体，包括供者ABO血型抗原、血小板抗原和HLA抗原等。超急性排斥反应一旦诊断明确，应立即开始治疗，最好是受者仍在手术室时就进行。术中需获取心肌组织标本，以明确超急性排斥反应的病理诊断。可考虑的治疗措施包括：①大剂量静脉注射糖皮质激素；②血浆置换；③静脉注射免疫球蛋白；④ATG；⑤静脉注射环孢素/他克莫司+MMF；⑥静脉注射正性肌力药物和血管收缩药物；⑦机械循环辅助支持。如果上述措施不能使移植心脏功能恢复至可接受水平，则需考虑急诊再次心脏移植，但发生超急性排斥反应的受者再次移植死亡率很高。

（郑　哲　廖中凯）

参考文献

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［2］CHAMBERS D C, YUSEN R D, CHERIKH W S, et al. The Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Thirty-fourth Adult Lung and Heart–Lung Transplant Report-2017 [J]. J Heart Lung Transplant, 2017, 36 (10): 1037-1079.

［3］黄洁, 杨跃进, 杨伟宪, 等. 心内膜心肌活检监测移植心脏排斥反应——附213例次心内膜活检结果分析 [J]. 中华器官移植杂志, 2007, 28 (11): 672-674.

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［6］STEWART S, WINTERS G L, FISHBEIN M C, et al. Revision of the 1990 working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection [J]. J Heart Lung Transplant, 2005, 24 (11): 1710-1720.

［7］BERRY G J, BURKE M M, ANDERSEN C, et al. The 2013 International Society for Heart and Lung Transplantation Working Formulation for the standardization of nomenclature in the pathologic diagnosis of antibody-mediated rejection in heart transplantation [J]. J Heart Lung Transplant, 2013, 32 (12): 1147-1162.

［8］COLVIN M M, COOK J L, CHANG P, et al. Antibody-mediated rejection in cardiac transplantation: emerging knowledge in diagnosis and management: a scientific statement from the American Heart Association[J]. Circulation, 2015, 131 (18): 1608-1639.

刊载于《中华移植杂志（电子版）》，2019，13（1）：15-20.