第一节　诊疗规范专家解读

恶性肿瘤（癌症）已经成为严重威胁中国人群健康的主要公共卫生问题之一，根据“2015年中国恶性肿瘤流行情况分析”显示，因恶性肿瘤死亡占居民全部死因的23.91%。近十多年来，恶性肿瘤发病率每年保持约3.9%的增幅，死亡率每年保持2.5%的增幅。与历史数据相比，癌症负担呈持续上升态势，防控形势非常严峻。

中枢神经系统（central nervous system，CNS）的恶性肿瘤包括原发于颅内和椎管内的肿瘤，以及从远隔部位转移或由邻近结构侵犯至CNS的肿瘤。历版《五大洲癌症发病率》中，恶性脑肿瘤的发病率和致死率一般位居第10位左右。2018年国家癌症中心汇总2015年全国肿瘤登记资料，恶性脑肿瘤发病率居第9位，致死率居第8位。

近30年来，原发性恶性脑肿瘤发病率逐年递增，年增长率为1%～2%。据统计，脑胶质瘤占所有中枢神经系统肿瘤的27%，约占恶性脑肿瘤的80%，其中以胶质母细胞瘤发病率最高，约为46.1%。新诊断胶质母细胞瘤年龄别发病率随年龄增长，在74～79岁年龄段达到高峰，中位年龄为64岁。中枢神经系统的功能重要，生长于脑的恶性肿瘤医疗干预十分困难。以手术为主的综合治疗仍是恶性脑胶质瘤治疗的总原则，但是无论是在重要功能区实现最大安全切除，还是在辅助治疗及疗效评估方面，方法手段仍然缺乏。以新诊断的胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）为例，在未来相当长的时间内仍需继续采用现有标准治疗方案，即手术、放射治疗联合替莫唑胺同步化学治疗以及替莫唑胺序贯化学治疗。新近循证医学证据支持把肿瘤电场治疗（tumor-treating fields，TTFields）加入新诊断胶质母细胞瘤的一线治疗。遗憾的是，继贝伐珠单抗可以延长新诊断胶质母细胞瘤的无进展生存期（progression free survival，PFS）而不延长总生存期（overall survival，OS）的Ⅲ期临床试验结果之后，新型靶向药物、免疫检查点抑制剂或其他抗肿瘤免疫疗法在新诊断或复发性胶质母细胞瘤中均未能通过Ⅲ期临床试验。与颅外其他恶性肿瘤相比，恶性脑胶质瘤面临缺乏新疗法的困境主要原因有：缺乏良好的动物模型、血-脑屏障的阻碍、缺乏简单直接的治疗靶点、参与的信号转导通路过多、空间及时间的异质性、肿瘤干细胞抵抗、复杂的肿瘤微环境等。相对于人体其他系统或器官的恶性肿瘤，胶质母细胞瘤发病率相对较低、肿瘤的组织学和分子改变更具有不均一性，导致新疗法极其缺乏，而目前胶质母细胞瘤的各种临床试验均为标准的临床试验，试验组仅接受一种治疗干预，试验方案一旦实施就不再修改，试验得出结果一般需要2～7年的时间。现有临床试验效能低下，亟需创新性临床试验体系的支持。2015年，全球胶质母细胞瘤适应性临床创新试验体系（glioblastoma multiforme adaptive global innovative learning environment，GBM AGILE）的设想被提出，参与者多达150人，包括临床医师、研究人员、生物统计学家、影像学专家、病理学专家、来自政府和企业的领袖、病人利益的倡导者等，美国国家癌症研究基金会主席兼CEO巴素娟女士和很多国家癌症基金会资助过的科学家是重要的推动力量。2019年6月，在多年合作的基础上，全球适应性研究联盟（global coalition for adaptive research，GCAR）正式发起GBM AGILE。

GBM AGILE是针对胶质母细胞瘤进行无缝推理而设计的Ⅱ/Ⅲ期平台试验体系。这是一个双阶段、多臂的试验平台。所纳入的试验组与对照组进行比较，以评估治疗手段对生存的影响，并在评估完成后脱离试验。在试验的第一阶段，首先基于病人临床亚型与分子亚型采用适应性随机化分组，评估多种治疗手段（包括联合治疗），确定每个有希望的治疗手段的适应证。接着这些有希望的治疗手段被筛选进入第二阶段，在小队列病人中进行固定随机对照试验来确定其疗效和适应证。GBM AGILE试验设计加速了试验参与者接受先进治疗的过程，而广泛定义的合格标准也能从更多的病人那里获得信息。无缝的推理设计意味着高效的治疗手段在试验过程中进展迅速，并更快地注册，进入监管审查，最终成为临床常规治疗。不符合验证阶段（第二阶段）标准的、有希望的治疗手段在退出试验时，会利用试验获得的大量数据来重新完善生物标志物的假设，并在试验之外再做出其去留的决定。

GBM AGILE与标准的临床试验有很大的不同。除了其他试验平台所共同具有的创新点，如可以增加和减少实验臂、在生物标志物确定的亚组中进行自适应性随机化、在同一个试验方案中能够处理多个假设，GBM AGILE独特的创新之处在于其可以由筛选阶段无缝过渡到第二个验证阶段，以支持注册。作为同时具有一定广度和创新性的人群来源的试验设计，GBM AGILE将创建一个识别胶质母细胞瘤的有效治疗方法和生物标记物的学习环境。通过对新诊断和复发性肿瘤病人的表现进行统计汇总，并将其纳入统计模型中，试验设计将有助于整合原本不相关的知识，从中学习到何种治疗方案针对哪一类病人有效，由此可将成功的试验结果应用到下一位病人身上。这将减少药物开发过程的时间并大幅降低成本。即使是那些没有进展到验证阶段的试验臂，也可能产生有价值的数据来完善生物标志物假设，并为GBM AGILE以外的试验提供更好的决策。新诊断和复发病人全覆盖、持续存在的试验平台结构确保了更多病人的参与。GBM AGILE让我们有更多的机会认识这种致命肿瘤的发生机制并提供更好的治疗选择，试验平台所孕育的合作与创新环境为其他罕见疾病新疗法的开发树立了典范。

2019—2020年度GBM AGILE首先在美国和澳大利亚启动，随后将在中国和其他国家开展，以便能快速招募到大量病人。GBM AGILE中国合作单位包括首都医科大学附属北京天坛医院、中国人民解放军总医院、北京 协和医院、复旦大学附属华山医院、四川大学华西医院、天津医科大学总医院、中国 人民解放军空军军医大学唐都医院、中山大学肿瘤防治中心。GBM AGILE合作平台对我国精准医疗战略的发展是十分有利的，可以提高我国在国际新药临床研发标准制定方面的话语权，进一步强化以科技创新驱动的医药产业发展。

1.脑胶质瘤临床诊治领域相关指南/共识的国内外现状

（1）国际指南/共识现状：

脑胶质瘤诊治领域相关指南的制定是随着对疾病认识水平提高而出现的，是国家或地区医学实力的体现。国际上，脑胶质瘤领域的指南大多出现在2005年以后。胶质母细胞瘤STUPP方案（STUPP 2005）改善了新诊断胶质母细胞瘤的治疗，延长了病人的中位总生存期，对指南的制定起了重要的推动作用。脑胶质瘤领域诊疗指南的大量出现也反映了医疗人员对恶性脑胶质瘤的诊治困惑由来已久，希望通过规范化的诊疗来破局。在这期间，美洲、欧洲、亚洲、大洋洲的区域性或国家学术团体颁布了脑胶质瘤方面的诊治指南，如美国、英国、澳大利亚、加拿大、法国、克罗地亚、西班牙、墨西哥、日本、韩国等，许多国家也是首次颁布脑胶质瘤诊疗方面的指南。值得注意的是，一些人口比较少的国家也在这段时期制定了指南，比如克罗地亚2015年颁布了《成人中枢神经系统胶质瘤诊断、治疗、监测临床指南》，新加坡2015年颁布了《高级别脑胶质瘤系统治疗指南》，西班牙肿瘤学会在2012年颁布首个《恶性脑胶质瘤治疗指南》基础上，在2017年颁布了分别针对低级别脑胶质瘤、间变性脑胶质瘤、胶质母细胞瘤三个诊断和治疗临床指南。应该说，指南制定大多依托活跃的学术组织或专注于脑胶质瘤领域的专家群体，是临床与转化的实力体现。各个国家或地区的首部指南一般都是针对低级别脑胶质瘤或高级别脑胶质瘤（间变性脑胶质瘤、胶质母细胞瘤）的诊疗给予多学科的指导。

脑胶质瘤的治疗，强调以手术为主的综合治疗。在中国、日本、韩国等亚洲国家，脑胶质瘤的总体治疗和随访主要由神经外科医师负责，化学治疗方案的选择和实施也主要由神经外科医师肩负。当然，近年来国内也出现了专职从事化学治疗等药物治疗的神经肿瘤医师，放射治疗专业也有越来越多的医师专注于神经肿瘤的放射治疗。欧美神经外科医师从最初的参与辅助治疗，到现在只把握手术环节，术后辅助治疗由专门的神经肿瘤科/放射治疗科医师负责。所以，欧美的脑胶质瘤治疗指南，一般是由神经肿瘤或放射治疗学科牵头。欧洲学术团队如欧洲神经肿瘤协会（European Association of Neuro-Oncology，EANO）和欧洲医学肿瘤学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）对规范脑胶质瘤的诊疗贡献较大，内容涵盖广，不断更新。比如ESMO针对恶性脑胶质瘤/高级别脑胶质瘤的指南于2008年、2009年、2010年、2014年4次更新。EANO近年的指南也针对具体的病种进行了更新，如星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤（2017年）、室管膜瘤（2018年）、间变性脑胶质瘤和胶质母细胞瘤（2014年）（表1-1）。

除了多学科专家合作制定脑胶质瘤诊治的综合指南，专业学术团体还就诊治的某一方面进行指南/共识的细化，针对脑胶质瘤诊疗的一个环节发布指南，比如，在影像学诊断方面有针对脑肿瘤中氨基酸代谢、FDG PET、SPECT的指南、颅外胶质母细胞瘤的影像指南；在病理方面，法国神经病理学会制定了《成人弥漫性脑胶质瘤WHO Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级病理和活检指南（2012）》；在手术环节方面，西班牙神经外科学会神经肿瘤工作组发布了《5-ALA（5-氨基乙酰丙酸）在恶性脑胶质瘤手术中的应用推荐（2013）》《高级别脑胶质瘤卡莫司汀缓释膜片使用的NICE共识（2012）》；在放射治疗方面，ESTRO-ACROP发布了《胶质母细胞瘤靶区描画指南（2015）》，在胶质母细胞瘤的放射治疗方面，ASCO支持《ASTRO指南（2017）》《胶质瘤再放射治疗专家共识》；在瘤周水肿的控制方面，发布了《地塞米松在高级别脑胶质瘤病中的使用临床指南（2014）》。

在众多指南中，不同于欧洲由神经肿瘤或放射学科牵头制定指南，美国神经外科医师大会（Congress of Neurological Surgeons，CNS）和美国神经外科医师协会（American Association of Neurological Surgeons，AANS）2014—2015年牵头制定了基于系统评价和基于证据的临床实践指南，涉及了手术、放射治疗、神经病理学、活检、影像学和首次化学治疗在弥漫性低级别脑胶质瘤病人处理中的作用、复发性低级别脑胶质瘤病人的处理；高级别脑胶质瘤则涉及了减瘤手术、神经病理学、靶向治疗、细胞毒性化学治疗、放射治疗、影像学在进展性胶质母细胞瘤处理中的作用（表1-2）。

一部好的指南制定与更新需要稳定的学术组织，需要一批相关领域的专家。指南更新反映流程指导、治疗的阶梯，同时更新的过程就是对疾病认识提高的过程，并反映诊治方法的多样化和进步，也包含了在临床试验中获得高级别证据的新疗法。这方面美国国立综合癌症网（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的各种恶性肿瘤临床实践指南就是实例，得到了全球临床医师的认可和遵循。1995年1月31日，致力于建立和制定癌症诊治标准以积极进行癌症结局研究的NCCN成立。NCCN由13个成员机构发起，目标是确保为癌症病人提供高质量、具有成本效益的服务。NCCN将在教育、研究和病人照护方面促进国家计划的建立作为自己的使命。NCCN作为具有28个前沿癌症中心的联盟，其宗旨是为在全球范围内提高肿瘤服务水平，造福肿瘤病人。NCCN致力于发展和沟通科学评估信息，以更好地为病人和医师提供决策信息，最终提高病人的结局。

NCCN指南目前有53个小组，包括来自28个NCCN成员机构的1 300名医师和肿瘤研究者。小组成员是多领域特定疾病的亚专业专家，既从事临床工作也从事科学研究。另外，每个指南都会进行年度机构审查，在各个NCCN成员机构进行传阅并给出评论。NCCN指南包括如下部分：小组成员及所附属的机构和专业列表，提供决策过程的步骤和流程图，讨论部分介绍支持推荐步骤和流程图中推荐的数据资料和临床信息，列出所有推荐证据的参考文献，小组成员和NCCN总部成员的潜在利益冲突的披露。

1996年NCCN第一次发布临床实践指南，当时包括的肿瘤为急性白血病、乳腺、结肠、肺、卵巢、前列腺、直肠肿瘤以及儿童肿瘤。截至目前NCCN指南已经覆盖美国97%癌症病种。另外，独立的指南为一些关键瘤种的预防、筛查以及支持照护问题提供建议。NCCN指南提供的建议是基于撰写修改时最佳的证据，而这些新的数据及资料是持续发布的，因此NCCN指南也是需要不断更新和修改，反映新的数据及资料和临床信息，以增加或改变目前的临床实践标准。纵观迄今所有指南，NCCN是目前更新最及时、使用最广泛的指南。在脑胶质瘤领域，每年有2～3次更新。NCCN指南致力于帮助与肿瘤治疗护理有关的所有人，包括医师、护士、药剂师、支付方、病人及其家庭，在决策过程中提供帮助，最终的目标是改善医护、生存质量及延长病人生存期。

（2）国内指南/共识现状：

《中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识》是国内的第一个脑胶质瘤诊治共识，在周良辅院士领导下，主要依托中华医学会神经外科学分会神经肿瘤专业组，于2009年10月发表在《中华医学杂志》。这份共识采用了2007年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中的对脑胶质瘤的分类、分级，首次在胶质母细胞瘤的治疗中强烈推荐放射治疗联合替莫唑胺的同步放射治疗、化学治疗及替莫唑胺的序贯化学治疗方案。按照循证医学五级分类，随机对照试验报告统一标准（CON solidated standards of reporting trials，CONSORT）以及临床指南评估系统（appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREE）程序，多人针对某一问题进行磋商，评估文献的证据质量。如果存在1级证据、多个一致性的2级证据进行“强烈推荐”：有2、3、4级证据且结果多一致进行“推荐”；2、3、4级证据不一致为“可推荐”；2级证据否定，2～4级证据不一致占多数，较少或缺乏系统经验则“不推荐”。2011年在周良辅院士领导下启动更新，加强了循证医学证据，更名为《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》，并于2012年发表。主要增加了毛细胞型星形细胞瘤、胚胎发育不良性神经上皮肿瘤（dysembryoplastic neuroepithelial tumor，DNET）、节细胞瘤及节细胞胶质瘤等病种。由于髓母细胞瘤和幕上原始神经外胚叶肿瘤从组织病理学分类角度，并不属于脑胶质瘤，但是作为高级别神经上皮组织肿瘤，诊治方法也亟须规范，因此也包括在更新的指南中。最新一版《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》发表于2016年，在手术处理中更新了脑功能定位和保护技术，在分子诊断方面呼应了整合式诊断的分子标志，制定了清晰的多学科诊疗流程，强调“以病人为中心”的诊疗理念。

面对脑胶质瘤是人类难治性肿瘤这一现实，国内越来越多的医学专业也开始关注脑胶质瘤诊治并参与到临床诊疗中来，在临床交流中相长共进。脑胶质瘤的手术在多模态影像信息的应用、皮质及皮质下功能定位、术中唤醒等方面对神经外科医师提出更高的专业要求；不仅在专科医院出现了神经肿瘤放射治疗医师，在综合性医院也出现专业方向明确的放射治疗医师；有些医院设置了神经肿瘤化学治疗医师；康复医学专业参与脑胶质瘤病人的神经功能康复。在脑胶质瘤的诊治成为较活跃的临床医学领域的背景下，催生了由不同专业学术团体/专家群体制定的具有专业特色的脑胶质瘤共识/指南（表1-3）。在手术方面有《唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南》（中国微侵袭神经外科杂志，2014、2018）《成人幕上低级别胶质瘤的手术治疗指南》（中华神经外科杂志，2016）。中国胶质瘤协作组编写了《中国脑胶质瘤分子诊疗指南》（中华神经外科杂志，2014）及CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diff use gliomas（Cancer Letter 2016）。中华医学会神经外科学分会肿瘤学组《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》编写委员会编写了《脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识》（中华神经外科杂志，2017）。中华医学会放射肿瘤学分会编写了《胶质瘤放射治疗中国专家共识（2017）》（中华放射肿瘤学杂志，2018）。另外还有《中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识》（中华医学杂志，2018）《胶质瘤多学科诊治（MDT）中国专家共识》（中华神经外科杂志，2018）。最新的指南是由中国医师协会胶质瘤专委会和中国抗癫痫协会共同制定的Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of adult diff use glioma-related epilepsy（Cancer Medicine，2019）。

为促进卫生健康事业发展和人民健康水平持续提升，全力推进健康中国战略，2018年4月国家卫生健康委员会提出制定《脑胶质瘤诊疗规范》的指令。在江涛教授领导下，编委会于5月30日在要求的时间节点将稿件上交国家卫生健康委员会。历经汇总、审核、修改，2018年12月21日国家卫生健康委员会颁布了包括脑胶质瘤在内的18个肿瘤病种的肿瘤诊疗规范，要求各省、自治区、直辖市及新疆生产建设兵团卫生健康委员会遵照执行。目前的指南或共识仅是针对脑胶质瘤诊断与治疗的专业建议，并非法规意义上的质量标准及医疗规范，而国家卫生健康委员会主持制定并颁布的《脑胶质瘤诊疗规范》（2018年版）则是以国家行政命令形式要求各地各级卫生健康委员会遵照执行的。

《脑胶质瘤诊疗规范》（2018版）（以下简称“规范”）制定过程中，秉承国家卫生健康委员会对规范制定的要求，坚持思路清晰、层次清楚、语言简单的风格，以循证为据进行诊疗推荐；不仅体现MDT，还在脑胶质瘤的诊疗方面达到了新高度。本“规范”主要涉及星形细胞、少突胶质细胞和室管膜细胞来源的高、低级别脑胶质瘤的诊治，分为概述、影像学诊断、神经病理学与分子病理学诊断、治疗、多学科诊疗模式五个部分。

“影像学诊断”部分描述了脑胶质瘤的影像学检查方法，提出影像学诊断的规范要求及关键的鉴别诊断。以表格的形式列出“脑胶质瘤影像学诊断要点”“脑胶质瘤治疗效果评估的RANO标准”“脑胶质瘤复发、假性进展及放射性坏死鉴别方法”。在神经病理学与分子病理学诊断部分，遵循2016年《中枢神经系统肿瘤WHO分类》（修订版）的整合式诊断原则，分别对“规范”涉及的脑胶质瘤病种，从定义、大体及镜下病理特点、免疫组织化学、分子病理学特征进行高度归纳，提出规范化的脑胶质瘤病理报告应包括：①病人基本临床信息；②肿瘤部位；③免疫组织化学与分子病理学检测结果；④组织学类型、分级及分子病理学诊断和分级；⑤特殊情况备注等。“脑胶质瘤的治疗”是本规范的重点着墨之处。手术治疗方面，在肿瘤切除与活检的适应证和禁忌证、围手术期的处理、新型手术辅助技术的应用、手术切除程度的判定等方面提出规范化要求，特别涉及了功能区脑胶质瘤手术以及合并癫痫症状的脑胶质瘤手术。“放射治疗”部分规范了高级别、低级别脑胶质瘤、室管膜肿瘤、复发脑胶质瘤的放射治疗时机、技术、剂量、靶区确定、联合放射治疗、化学治疗、危险因素等。“药物治疗”部分提出了药物治疗的基本原则及经典方案，特别讲述了GBM、间变性脑胶质瘤、间变性室管膜瘤、低级别脑胶质瘤，以及复发后的可选方案。根据最新循证医学证据，本“规范”把“电场治疗”推荐用于新发GBM（1级证据）和复发高级别脑胶质瘤的治疗（2B证据）。针对老年脑胶质瘤、弥漫性中线胶质瘤的特殊性，在手术及放射治疗、化学治疗方面规定了治疗原则。“康复治疗”方面包括了常见的康复问题及评估、康复治疗的个体化综合治疗方案、康复模式。脑胶质瘤是需要多学科综合治疗的疾病，MDT应贯穿脑胶质瘤规范化诊疗的全过程。本“规范”对MDT组织形式、组织机构、实施路径与流程提出了具体要求。

《脑胶质瘤诊疗规范》（2018版）的颁布，对于提高我国脑胶质瘤的诊疗能力和规范化水平、配合抗肿瘤药品供应保障有关政策的调整、保障医疗质量与安全、推进诊疗新技术的应用将起到重要作用。

归纳起来，国内脑胶质瘤诊治指南/规范的里程碑事件应为：①周良辅院士主导的《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》的发布及三版更新；②江涛教授为首的中国胶质瘤协作组首次在英文期刊上发表“CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diff use gliomas”，把中国指南推向世界；③国家卫生健康委员会首次把《脑胶质瘤诊疗规范》纳入国家肿瘤诊治规范系列；④中国医师协会胶质瘤专委会和中国抗癫痫协会联手合作，使“Clinical practice guidelines for diagnosis and treatment of diff use glioma-related epilepsy ”成为全球首部脑胶质瘤相关癫痫的诊治指南。当然，我们还必须冷静地看到我们在指南/规范的制定中所存在的不足和进一步努力的方向，例如指南中所采纳的来自中国的循证医学研究存在证据级别不高、数量偏少的问题，具有原始创新意义的临床研究不多，疗效评价基本是舶来标准，有“为指南而指南”苗头或存在指导性不强。

2.未来指南的方向

现有最新指南与规范均是按照2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》为基本的病理及分子病理依据。2021年将迎来《WHO中枢神经系统肿瘤分类》第五版，未来指南、规范的制定需要考虑下述因素进行修改、补充及更新。

（1）“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”的诊断应满足4个条件：肿瘤呈弥漫性生长、位于CNS中线部位、脑胶质瘤的组织学改变，且存在H3K27M突变。“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”属于WHO Ⅳ级肿瘤，但不仅组织学表现具有显著的不均一性，在影像学上也可能无高级别肿瘤典型的强化特征。不符合上述全部4个条件的肿瘤，即使发生H3K27M突变，也不应归于这一类型。在中线生长的局限性肿瘤（如毛细胞型星形细胞瘤、室管膜瘤）或生长于非中线部位的脑胶质瘤（如节细胞胶质瘤），即使均具备H3K27M突变的分子特征，也不能诊断“弥漫性中线胶质瘤，H3K27M突变型”。

（2）具有IDH突变的弥漫性脑胶质瘤，如果免疫标记ATRX核表达缺失和/或TP53广泛且强阳性者，不需要1p/19q检测就可以诊断为“弥漫性星形细胞瘤，IDH突变型（WHO Ⅱ级）”或“间变性星形细胞瘤，IDH突变型（WHO Ⅲ级）”。这说明，共同具备IDH突变、ATRX突变、TP53突变分子特征对于诊断IDH突变型较低级别弥漫性星形细胞瘤来说已充分。

（3）在临床实践中，存在影像学及组织学均诊断为较低级别弥漫性星形细胞瘤（WHO Ⅱ级或Ⅲ级），但肿瘤的生物学行为和临床结局却相当于胶质母细胞瘤的情况。现在认识到，这类肿瘤具备以下分子特征：IDH野生型、EGFR扩增和/或7号染色体获得、10号染色体缺失（+7/-10）和/或TERT启动子突变，推荐诊断为“弥漫性星形细胞瘤，IDH野生型，具有胶质母细胞瘤的分子特征，WHO Ⅳ级”。这就提示临床，要重视该类病人的治疗和预后。

（4）少突胶质细胞瘤和间变性少突胶质细胞瘤的诊断需要具备IDH突变和1p/19q共缺失的分子特征。在2016年版《WHO中枢神经系统肿瘤分类》中，保留了“少突-星形细胞瘤”的诊断，因为确实存在共同具有星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤组织学特征的肿瘤，这种组织学构成甚至可以在同一张组织学切片上呈现。现在 已经证明，即使组织学表现为混合性脑胶质瘤的特征，但分子特征并不混合。从分子诊断角度，少突星形细胞瘤这种混合性脑胶质瘤并不存在。

（5）有关低级别脑胶质瘤风险的预测：对于弥漫性星形细胞瘤和少突胶质细胞瘤，临床上常面临一个问题，预测病人在相对短的时间内复发和进展为高级别肿瘤的高危险因素是什么？NCCN指南曾归纳出8点：①年龄≥40岁；②KPS＜70；③星形细胞瘤；④肿瘤≥6cm；⑤跨中线生长；⑥术前存在明显的神经功能障碍；⑦1p/19q无共缺失；⑧IDH1/2无突变。病人具备3点及以上，判断为高危险。近年来，简化到“年龄≥40岁、肿瘤次全切”这两个重要因素，有时还需考虑肿瘤大小、神经功能缺陷、测序证实的IDH突变与否。但是，即使是IDH突变型的低级别脑胶质瘤在出现恶性转化危险方面仍有不同，但一直缺乏可靠的分子标志。现在研究发现，在IDH突变的星形细胞瘤（WHO Ⅱ或Ⅲ级）中，CDKN2A/B杂合性缺失、CDK4扩增和14号染色体缺失，具备这些分子特征的病人生存期明显缩短（23.3个月vs.94.5个月），为预后明显不良的高危险因素。

（6）对于儿童脑胶质瘤，需要强调的是，儿童弥漫性脑胶质瘤并不是成人的“缩小版”，不能直接套用成年人的治疗方案。在儿童脑胶质瘤的诊治上缺乏规范指导。虽然在“规范”中并未涉及儿童脑胶质瘤的诊治，但在本书中我们请马杰教授团队撰写了相关章节（详见本书第十一章“儿童脑胶质瘤诊疗解读”），详细阐述儿童脑胶质瘤的诊治。

IDH野生型/H3野生型的儿童弥漫性脑胶质瘤，根据所伴分子特征进行分型：“弥漫性脑胶质瘤，伴MYB改变（MYB alteration）”“弥漫性脑胶质瘤，伴MYBL1改变（MYBL1 alteration）”“弥漫性脑胶质瘤，伴FGFR1 TKD重复（FGFR1 TKD-duplicated）”“弥漫性脑胶质瘤，伴FGFR1突变（FGFR1-mutant）”“弥漫性脑胶质瘤，伴BRAF V600E突变（BRAF V600E-mutant）”“弥漫性脑胶质瘤，伴MAPK信号通路其他分子改变（other MAPK pathway alteration）”。上述诊断的确立需排除CDKN2A/B纯合性缺失，并结合组织学表现。临床由于上述分型各具有不同的临床特征，为对儿童病人实施针对性的精准医疗方案提供了线索。

（7）规范中应加入缓和医疗的内容：WHO在缓和医疗的定义中指出它“可在疾病早期以及与旨在延长生命的其他疗法结合使用”。脑胶质瘤在其整个病程中都存在复杂的缓和医疗需求。恶性脑胶质瘤的生存期预期有限，并且存在与神经功能退化相关的症状。EANO多学科缓和医疗工作组做了系统回顾，利用可用的科学文献为成人神经胶质瘤病人的缓和治疗制定了最好的循证建议。缓和医疗的目的是减轻症状负担和改善病人及照顾者的生活质量，特别是在临终阶段。在国内未来的指南/规范制定中应当纳入缓和医疗的内容。

杨学军（清华大学附属北京清华长庚医院）

参考文献

［1］ STUPP R，MASON W P，VAN DEN BENT M J，et al.Radiotherapy plus concomitant and adjuvant temozolomide for glioblastoma ［J］.The New England journal of medicine，2005，352（10）:987-996.

［2］ TAPHOORN M J B，HENRIKSSON R，BOTTOMLEY A，et al.Health-related quality of life in a randomized phaseⅢ study of bevacizumab，temozolomide，and radiotherapy in newly diagnosed glioblastoma ［J］.J Clin Oncol，2015，33（19）:2166-2175.

［3］ STUPP R，TAILLIBERT S，KANNER A A，et al.Maintenance Therapy With Tumor-Treating Fields Plus Temozolomide vs.Temozolomide Alone for Glioblastoma:a Randomized Clinical Trial［J］.JAMA，2015，314（23）:2535-2543.

［4］ TAPHOORN M J B，DIRVEN L，KANNER A A，et al.Influence of Treatment With Tumor-Treating Fields on Health-Related Quality of Life of Patients With Newly Diagnosed Glioblastoma:A Secondary Analysis of a Randomized Clinical Trial ［J］.JAMA oncology，2018，4（4）:495-504.

［5］ ALEXANDER B M，BA S，BERGER M S，et al.Adaptive global innovative learning environment for glioblastoma:GBM AGILE ［J］.Clin Cancer Res，2018，24（4）:737-743.

［6］ BRAT D J，RYKEN T C，KALKANIS S N，et al.The role of neuropathology in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:461-478.

［7］ OLSON J J，NAYAK L，ORMOND D R，et al.The role of cytotoxic chemotherapy in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:501-555.

［8］ OLSON J J，NAYAK L，ORMOND D R，et al.The role of targeted therapies in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:557-599.

［9］ RYKEN T C，AYGUN N，MORRIS J，et al.The role of imaging in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:435-460.

［10］ RYKEN T C，KALKKANIS S N，BUATTI J M，et al.The role of cytoreductive surgery in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:479-488.

［11］ RYU S，BUATTI J M，MORRIS A，et al.The role of radiotherapy in the management of progressive glioblastoma:a systematic review and evidence-based clinical practice guideline ［J］.Neurooncol，2014，118（3）:489-499.

［12］ 中华医学会神经外科分会肿瘤专业组.中国中枢神经系统恶性胶质瘤诊断和治疗共识（简化版）［J］.中华医学杂志，2009，89（43）:3028-3030.

［13］ 《中国中枢神经系统胶质瘤诊断和治疗指南》编写组.中国中枢神经系统胶质瘤诊断与治疗指南（2015）［J］.中华医学杂志，2016（7）:485-509.

［14］ 中国脑胶质瘤协作组.唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南（2014版）［J］.中国微侵袭神经外科杂志，2014（10）:479-485.

［15］ 中国脑胶质瘤协作组，中国医师协会脑胶质瘤专业委员会.唤醒状态下切除脑功能区胶质瘤手术技术指南（2018版）［J］.中国微侵袭神经外科杂志，2018，23（8）:383-384，后插1-后插4.

［16］ 中国脑胶质瘤协作组（CGCG）.成人幕上低级别脑胶质瘤的手术治疗指南［J］.中华神经外科杂志，2016，32（7）:652-658.

［17］ 中国脑胶质瘤协作组，中国脑胶质瘤基因组图谱计划.中国脑胶质瘤分子诊疗指南［J］.中华神经外科杂志，2014，30（5）:435-444.

［18］ JIANG T，MAO Y，MA W B，et al.CGCG clinical practice guidelines for the management of adult diff use gliomas ［J］.Cancer letters，2016，375（2）:263-273.

［19］ 中华医学会神经外科学分会肿瘤学组，脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识编写委员会.脑干胶质瘤综合诊疗中国专家共识［J］.中华神经外科杂志，2017，33（3）:217-229.

［20］ 中华医学会放射肿瘤治疗学分会，胶质瘤放射治疗中国专家共识（2017）［J］.中华放射肿瘤学杂志，2018，27（2）:123-131.

［21］ 中国医师协会脑胶质瘤专业委员会，上海市抗癌协会神经肿瘤分会.中国中枢神经系统胶质瘤免疫和靶向治疗专家共识［J］.中华医学杂志，2018，98（5）:324-331.

［22］ 中国医师协会神经外科医师分会脑胶质瘤专业委员会.胶质瘤多学科诊治（MDT）中国专家共识［J］.中华神经外科杂志，2018，34（2）:113-118.

［23］ LIANG S L，FAN X，ZHAO M，et al.Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of adult diff use glioma-related epilepsy ［J］.Cancer medicine，2019，8（10）:4527-4535.

［24］ 国家卫生健康委员会医政医管局.脑胶质瘤诊疗规范（2018年版）［J］.中华神经外科杂志，2019，35（3）:217-239.

［25］ LAW I，ALBERT N L，ARBIZU J，et al.Joint EANM/EANO/RANO practice guidelines/SNMMI procedure standards for imaging of gliomas using PET with radiolabelled amino acids and ［（18）F］FDG:version 1.0.［J］.European journal of nuclear medicine and molecular imaging 46，2019，46（3）:540-557.

［26］ PACE A，DIRVEN L，KOEKKOEK J A F，et al.European Association for Neuro-Oncology（EANO）guidelines for palliative care in adults with glioma ［J］.The Lancet.Oncology，2017，18（6）:e330-e340.

［27］ RUDA R，REIFENBERGER G，FRAPPAZ D，et al.EANO guidelines for the diagnosis and treatment of ependymal tumors ［J］.Neuro Oncol 2018，20（4）:445-456.

［28］ WELLER M，BENT M V D，HOPKINS K，et al.EANO guideline for the diagnosis and treatment of anaplastic gliomas and glioblastoma ［J］.The Lancet.Oncology，2014，15，e395-403

［29］ ALBERT N L，WELLER M，SUCHORSKA B，et al.Response Assessment in Neuro-Oncology working group and European Association for Neuro-Oncology recommendations for the clinical use of PET imaging in gliomas ［J］.Neuro Oncol，2016，18（9）:1199-1208.

［30］ WELLER M，BENT M V B，TONN J C，et al.European Association for Neuro-Oncology（EANO）guideline on the diagnosis and treatment of adult astrocytic and oligodendroglial gliomas ［J］.The Lancet.Oncology，2017，18（6）:e315-e329.

［31］ STUPP R，Malignant glioma:ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up ［J］.Annals of oncology:offi cial journal of the European Society for Medical Oncology，2007，18（Suppl 2）:69-70.

［32］ STUPP R，BRADA M，BENT M V B，et al.High-grade glioma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up ［J］.Annals of oncology:offi cial journal of the European Society for Medical Oncology，2014，25（Suppl 3）:93-101.

［33］ STUPP R，PAVLIDIS N，JELIC S.ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnosis，treatment and follow-up of malignant glioma ［J］.Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology，2005，16（Suppl 1）:64-65.

［34］ STUPP R，ROILA F，Malignant glioma:ESMO clinical recommendations for diagnosis，treatment and follow-up ［J］.Annals of oncology:official journal of the European Society for Medical Oncology，2008，19（Suppl 2）:83-85.

［35］ STUPP R，TONN J C，BRADA M，et al.G.High-grade malignant glioma:ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis，treatment and follow-up ［J］.Annals of oncology:offi cial journal of the European Society for Medical Oncology，2010，21（Suppl 5）:190-193.

［36］ THE SINGAPORE CANCER NETWORK（SCAN）NEURO-ONCOLOGY WORKGROUP，Singapore Cancer Network（SCAN）Guidelines for Systemic Therapy of High-Grade Glioma ［J］.Annals of the Academy of Medicine，Singapore，2015，44（10）:463-473（2015）.

［37］ KRPAN A M，JURETJC A，BOBAN M，et al.［CLINICAL GUIDELINES FOR DIAGNOSING，TREATING AND MONITORING OF ADULT PATIENTS WITH GLIOMAS OF CENTRAL NERVOUS SYSTEM］ ［J］.Lijecnicki vjesnik，2015，137（11-12）:343-347.

［38］ BERROCAL A，GIL M，GALLGO O，et al.SEOM guideline for the treatment of malignant glioma［J］.Clinical & translational oncology:offi cial publication of the Federation of Spanish Oncology Societies and of the National Cancer Institute of Mexico，2012，14（7）:545-550.

［39］ CELIS M A，ALEGRIA-LOYOLA M A，GONZALEZ-AGUILAR A，et al.［First Mexican consensus on recommendations of the multidisciplinary care of patients with glioblastoma multiforme（GBM）:Mexican Interdisciplinary Group on Neuro-Oncology Research（GIMINO）］ ［J］.Gaceta medica de Mexico，2015，151（3）:403-415.

［40］ FIGARELLA-BRANGER D，LABROUSSE F，MOHKTARI K.［Guidelines for adult diffuse gliomas WHO grade Ⅱ，Ⅲ and Ⅳ:pathology and biology.Societe franc aise de neuropathologie.Reseau de neuro-oncologie pathologique］ ［J］.Annales de pathologie，2012，32（5）:318-327.

［41］ KOSTARAS X，CUSANO F，KLINE G A，et al.Use of dexamethasone in patients with highgrade glioma:a clinical practice guideline ［J］.Current oncology（Toronto，Ont.），2014，21（3）:493-503.

［42］ KRAUZE A V，ATTIA A，BRAUNSTEIN S，et al.Expert consensus on re-irradiation for recurrent glioma ［J］.Radiation oncology（London，England），2017，12（1）:194.

［43］ SEIDEL C，KORTMANN R D.Radiotherapy for glioblastoma:ASCO endorses the ASTRO guideline］ ［J］.Strahlentherapie Und Onkologie，2017，193（6）:513-514.

［44］ GIL-SALU J L，ARRAEZ M A，BARCIA J A，et al.［Recommendations on the use of 5-aminolevulinic acid in surgery of malignant gliomas.Consensus document.The Neuro-oncology Working Group of the Spanish Neurosurgical Society（SENEC）］ ［J］.Neurocirugia（Asturias，Spain），2013，24（4）:163-169.

［45］ PRICE S J，WHITTLE I R，ASHKAN K，et al.NICE guidance on the use of carmustine wafers in high grade gliomas:a national study on variation in practice ［J］.British journal of neurosurgery，2012，26（3）:331-335.

［46］ NIYAZI M，BRADA M，CHALMERS A J，et al.ESTRO-ACROP guideline “target delineation of glioblastomas” ［J］.Radiotherapy and oncology:journal of the European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，2016，118（1）:35-42.