第二节　卵巢内分泌功能

尽管可以检测到胆固醇侧链裂解活性和17α-羟化酶/17，20-碳链（裂解）酶活性，但是通常认为，与胎儿睾丸相比，胎儿卵巢甾体激素生成处于休眠状态。即使胎儿和婴儿卵巢内都存在卵泡，但它们的激素生成能力只有在青春期才变得明显。

一、卵巢性激素合成与分泌

卵巢合成与分泌的性激素主要为雌激素（estrogen，E2）、孕激素（progesterone，P）及少量雄激素（androgen，A），均为甾体激素（steroid hormone）。卵泡膜细胞为排卵前雌激素的主要来源，黄体细胞在排卵后分泌大量的孕激素及雌激素。雄激素（睾酮）主要由卵巢门细胞产生。

（一）甾体激素基本化学结构

甾体激素属类固醇激素，其基本化学结构为环戊烷多氢菲环。由3个6-碳环和1个5-碳环组成，其中第1个为苯环，第2个为萘环，第3个为菲环外加环戊烷，它们是构成类固醇激素的核心结构。根据碳原子数目分为3组：① 21-碳类固醇，包括孕酮，基本结构式为孕烷核；②19-碳类固醇，包括所有雄激素，基本结构式为雄烷核；③18-碳类固醇，包括雌二醇、雌酮、雌三醇，基本结构为雌烷核。

（二）甾体激素生物合成和分泌

卵巢甾体激素的生物合成需要多种羟化酶及芳香化酶的作用，它们都属于细胞色素P450超基因家族。在黄体生成素（luteinizing hormone，LH）的刺激下，卵泡膜细胞内胆固醇经线粒体内细胞色素P450侧链裂解酶催化，形成孕烯醇酮，这是性激素合成的限速步骤。孕烯醇酮合成雄烯二酮有Δ4和Δ5两条途径。卵巢在排卵前以Δ5途径合成雌激素，排卵后可通过Δ4和Δ5两条途径合成雌激素。孕酮的合成是通过Δ4途径（图1-4）。卵巢雌激素的合成是由卵泡膜细胞与颗粒细胞在卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）与LH的共同作用下完成的：LH与卵泡膜细胞LH受体结合后可使胆固醇形成睾酮和雄烯二酮，后两者进入颗粒细胞内成为雌激素的前身物质；FSH与颗粒细胞上FSH受体结合后激活芳香化酶，将睾酮和雄烯二酮分别转化为雌二醇和雌酮，进入血液循环和卵泡液中。这就是1959年Falck提出的雌激素合成的两细胞-两促性腺激素学说（图1-5）。

（三）甾体激素代谢

甾体激素主要在肝内代谢。雌二醇的代谢产物为雌酮及硫酸盐、雌三醇、2-羟雌酮等，主要经肾脏排出；部分经胆汁排入肠内可再吸收入肝，即肝肠循环。孕激素主要代谢为孕二醇，经肾脏排出体外；睾酮代谢为雄酮、原胆烷醇酮，主要以葡萄糖醛酸盐的形式经肾脏排出体外。

（四）卵巢性激素分泌周期性变化

1.雌激素

卵泡开始发育时，只分泌少量雌激素；至月经第7日卵泡分泌雌激素量迅速增加，于排卵前形成高峰，排卵后稍减少。约在排卵后1~2日，黄体开始分泌雌激素使血液循环中雌激素又逐渐上升。约在排卵后7~8日黄体成熟时，形成血液循环中雌激素第二个高峰，此峰低于排卵前第一个高峰。此后，黄体萎缩，雌激素水平急剧下降，于月经期前达最低水平。

2.孕激素

卵泡期卵泡不分泌孕酮，排卵前成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化，并开始分泌少量孕酮；排卵后黄体分泌孕酮逐渐增加，至排卵后7~8日黄体成熟时，分泌量达高峰，以后逐渐下降，到月经来潮时降至卵泡期水平。

3.雄激素

女性雄激素主要来自肾上腺；卵巢也能分泌部分雄激素，包括睾酮、雄烯二酮和脱氢表雄酮。卵巢内泡膜层是合成分泌雄烯二酮的主要部位，卵巢间质细胞和门细胞主要合成与分泌睾酮。排卵前循环中雄激素升高，一方面可促进非优势卵泡闭锁，另一方面可提高性欲。

（五）卵巢性激素作用

1.雌激素生理作用

（1）子宫内膜：

使内膜间质和腺体增殖及修复。

（2）子宫肌：

促进子宫平滑肌细胞的增生肥大，使肌层增厚；增进血液循环，促进和维持子宫发育；增加子宫平滑肌对缩宫素的敏感性。

（3）子宫颈：

使子宫颈口松弛、扩张，子宫颈黏液分泌增加，性状变稀薄，富有弹性易拉成丝状，有利于精子通过。

（4）输卵管：

促进输卵管肌层发育和上皮的分泌活动，并可加强输卵管肌层节律性收缩的振幅。

（5）阴道上皮：

促进阴道上皮基底层细胞增生、分化、成熟及表浅上皮细胞角化，黏膜变厚，并增加细胞内糖原含量，使阴道维持酸性环境。

（6）外生殖器：

使阴唇发育、丰满、色素加深。

（7）第二性征：

使乳腺管增生，乳头、乳晕着色，促进其他第二性征的发育。

（8）卵巢：

协同促性腺激素促进卵泡发育。

（9）下丘脑、垂体：

通过对下丘脑和垂体的正负反馈调节，调控促性腺激素的分泌。

（10）代谢作用：

促进水钠潴留；促进肝脏高密度脂蛋白合成，抑制低密度脂蛋白合成，降低循环中胆固醇水平，维持血管张力，保持血流稳定；维持和促进骨基质代谢，对肠道钙的吸收、肾脏钙的重吸收及钙盐、磷盐在骨质中沉积均具有促进作用，以维持正常骨质。

2.孕激素生理作用

孕激素通常在雌激素的作用基础上发挥作用。

（1）子宫内膜：

使增殖期子宫内膜转化为分泌期内膜，为受精卵着床及其后的胚胎发育做好准备。

（2）子宫肌：

降低子宫平滑肌对缩宫素的敏感性，从而抑制子宫收缩，有利于胚胎及胎儿宫内生长发育。

（3）子宫颈：

使子宫颈口闭合，黏液变黏稠，形成黏液栓阻塞子宫颈口，阻止精子及微生物进入。

（4）输卵管：

使输卵管上皮纤毛细胞和宫腔黏液的分泌减少，降低输卵管肌节律性收缩的振幅。

（5）阴道上皮：

加快阴道上皮细胞脱落。

（6）乳房：

促进乳腺腺泡发育。

（7）下丘脑、垂体：

孕激素在月经中期具有增强雌激素对垂体LH排卵峰释放的正反馈作用；在黄体期对下丘脑、垂体有负反馈作用，抑制促性腺激素分泌。

（8）代谢作用：

促进水钠排泄。

（9）体温：

孕酮对体温调节中枢具有兴奋作用，可使基础体温（basal body temperature，BBT）在排卵后升高0.3~0.5℃。临床上可以此作为判断是否排卵、排卵日期及黄体功能的标志。

（10）孕激素与雌激素的协同和拮抗作用：

一方面，孕激素在雌激素作用的基础上，进一步促进女性生殖器及乳房的发育，为妊娠准备条件，两者有协同作用；另一方面，雌激素和孕激素又有拮抗作用，雌激素促进子宫内膜增生及修复，孕激素则限制子宫内膜增生，并使增生的子宫内膜转化为分泌期。其他拮抗作用表现在子宫收缩、输卵管蠕动、子宫颈黏液变化、阴道上皮细胞角化和脱落，以及水钠潴留与排泄等方面。

3.雄激素生理作用

（1）对女性生殖系统的影响：

自青春期开始，雄激素分泌增加，促进阴蒂、阴唇和阴阜的发育，促进阴毛、腋毛的生长。但雄激素过多会对雌激素产生拮抗作用，如减缓子宫及其内膜的生长和增殖，抑制阴道上皮的增生与角化。长期使用雄激素，可出现男性化的表现。雄激素还与性欲有关。

（2）对机体代谢功能的影响：

雄激素能促进蛋白合成，促进肌肉生长，并刺激骨髓中红细胞的增生。在性成熟期前，促进长骨骨基质生长和钙的保留；性成熟后可使骨骺闭合，使生长停止。可促进肾远曲小管对水、钠及钙的重吸收。

（六）甾体激素作用机制

甾体激素具有脂溶性，主要通过扩散方式进入细胞内，与细胞质受体结合，形成激素-细胞质受体复合物。当激素进入细胞内与细胞质受体结合后，受体蛋白发生构型变化，与热休克蛋白解离，从而使激素-细胞质受体复合物获得进入细胞核的能力，并由细胞质转移至核内，与核内受体结合，形成激素-核受体复合物，从而引发DNA的转录过程，生成特异性的mRNA，在细胞质核糖体内翻译，合成蛋白质，发挥相应的生物效应。

二、卵巢分泌的其他物质

卵巢除分泌甾体激素外，还分泌一些多肽激素、细胞因子和生长因子。

（一）多肽激素

在卵泡液中可分离到三种多肽，根据它们对FSH产生的影响不同，分为抑制素（inhibin）、激活素（activin）和卵泡抑制素（follistatin，FS）。它们既来源于卵巢颗粒细胞，也产生于垂体促性腺细胞，与卵巢甾体激素系统一样，构成调节垂体促性腺激素合成与分泌的激活素-抑制素-卵泡抑制素系统。

1.抑制素

抑制素是转化生长因子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）蛋白超家族的成员，分子量为32kDa，由两个不同的亚单位α（18kDa）和β（12kDa）通过二硫键连接，β亚单位再分为βA和βB，形成抑制素A（αβA）和抑制素B（αβB）。它的主要生理作用是选择性地抑制垂体FSH的产生，包括FSH的合成和分泌；另外，它也能增强LH和胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）的作用，刺激膜细胞产生雄激素。

2.激活素

由激活素的两个 β 亚单位组成，形成激活素 A（βAβA）、激活素 AB（βAβB）和激活素B（βBβB）。近年来发现激活素还有其他亚单位，如βC、βD、βE等。激活素主要在垂体局部通过自分泌作用，增加垂体细胞的GnRH受体数量，提高垂体对GnRH的反应性，从而刺激FSH的产生。激活素对卵泡成熟和颗粒细胞功能有阶段性依赖作用。激活素刺激未成熟颗粒细胞增殖，并诱导其产生FSH受体和芳香化酶；激活素促进较成熟颗粒细胞分化。颗粒细胞来源的激活素增加FSH对颗粒细胞LH受体的诱导。在膜细胞中，激活素对抗抑制素的刺激效应，抑制LH刺激的雄激素合成。在人颗粒细胞，激活素抑制基础的及促性腺激素刺激的孕酮和雌激素的产生。

3.卵泡抑制素

是高度糖基化的多肽，与抑制素和激活素的β亚单位具有亲和力。激活素与之结合后，失去刺激FSH产生的能力。卵泡抑制素的主要功能是通过自分泌/旁分泌作用，抑制FSH的产生。卵泡抑素由小窦状卵泡和排卵前卵泡产生。卵泡液中游离卵泡抑制素水平的变化与卵泡大小和成熟度一致。循环中卵泡抑制素浓度在整个月经周期中相对稳定。卵泡抑制素在转基因小鼠中的过表达导致卵泡成熟停滞在次级阶段，证实了激活素在卵泡成熟过程中重要的卵巢内作用。

4.松弛素

松弛素是一种可能有促进内膜蜕膜化和抑制子宫肌层收缩活性作用的激素，由黄体中的大黄体细胞产生。免疫组化研究显示，从黄体早期到晚期，松弛素有一个渐进性累积的过程。松弛素循环水平在妊娠3个月时达到峰值，随后下降大约20%，并在整个孕期维持该水平。

（二）细胞因子和生长因子

白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α、胰岛素样生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、成纤维细胞生长因子、转化生长因子、血小板衍生生长因子等细胞因子和生长因子通过自分泌或旁分泌形式也参与卵泡生长发育的调节。

1.抗米勒管激素

抗米勒管激素（Müllerian inhibiting substance，MIS）是 TGF-β超家族的一种糖蛋白二聚体成员。除了在男性性分化期间诱导米勒管分化之外，MIS在成年女性卵巢中也有作用。MIS由小卵泡的颗粒细胞产生，与2型受体结合，后者与MIS共表达。缺乏MIS的雌性小鼠表现为卵泡损耗加速，主要与MIS抑制始基卵泡募集进入生长池，以及诱导生长卵泡对FSH反应性下降有关。因此，在体外，MIS可抑制FSH刺激的窦前卵泡生长。

2.卵巢肾素-血管紧张素系统

有证据表明，存在内在的卵巢肾素-血管紧张素系统，该系统在正常周期过程有波动性变化，在月经周期中期左右达到顶峰。肾素分解血管紧张素原形成血管紧张素Ⅰ，后者又通过血管紧张素转化酶转变成血管紧张素Ⅱ，即肾素-血管紧张素的活性成分。血管紧张素Ⅱ型受体在卵巢中呈周期性变化。有研究者提出，排卵前卵泡液中高水平的血管紧张素Ⅱ与卵母细胞的成熟和排卵有关。还有研究指出，血管紧张素Ⅱ在调节黄体形成和黄体细胞分泌甾体激素的过程中起作用。

3.表皮生长因子家族

表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）家族包括下列蛋白：EGF、肝素 -结合 EGF、转化生长因子 -α（transforming growth factor-α，TGF-α）。EGF 和TGF-α是促性腺激素所支持的颗粒细胞分化的有力抑制物，分析证实，人卵泡液存在TGF-α和低水平的EGF。

4.白细胞介素-1

细胞因子白细胞介素-1（interleukin-1，IL-1）主要在激活的巨噬细胞中产生和分泌。啮齿类动物卵巢中有高度的区域性细分，激素依赖的卵巢内IL-1系统包括配体、受体、受体拮抗物。在人卵泡液中检测到IL-1样物质的高活性。

5.肿瘤坏死因子-α

肿瘤坏死因子 -α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）可以来源于卵巢内局部存在的激活巨噬细胞；TNF-α也被证实存在于颗粒细胞窦层和卵泡液内；闭锁卵泡内也含有TNF-α。人颗粒-黄体细胞受FSH刺激产生TNF-α。TNF-α对体外培养的颗粒细胞和黄体细胞甾体激素生成发挥剂量依赖性的抑制效应，且可能是导致黄体溶解的重要因子。

6.胰岛素样生长因子

胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）是低分子量、单链多肽生长因子家族的成员，因其结构和功能与胰岛素相似而得名。IGF-1和IGF-2都存在于人卵泡液中。IGF-1可能主要来源于血浆；IGF-2是由卵泡的膜层和增殖的血管，以及小窦状卵泡中的颗粒细胞和膜细胞产生的，在排卵前颗粒细胞中表达丰富。

7.卵母细胞来源的因子

如GDF-9是TGF-β超家族成员，在卵母细胞中高度表达，并在灵长类动物颗粒细胞有稍低程度的表达。缺乏GDF-9小鼠的卵泡生长停滞在基础阶段，而卵母细胞继续生长，其速度比野生型的卵母细胞快，可进展到在正常小鼠窦卵泡中所见的高级分化阶段。然而，在颗粒细胞和卵母细胞两者之间的相互连接中有超微结构的异常；卵母细胞最终死亡，之后留下透明带的带状物；卵泡周围也不会形成膜层——提示GDF-9参与卵泡成分的组成或增殖。在大鼠中的研究也提示，GDF-9刺激初级卵泡生长，这与GDF-9缺陷小鼠的卵泡发育停滞在初级卵泡阶段的结果一致。骨形成蛋白-15（bone morphogenetic protein 15，BMP-15），由位于X染色体上的基因编码，是卵母细胞产生的TGF-β超家族的又一成员。BMP-15纯合子突变和GDF9杂合子突变小鼠生育力严重受损，卵泡生成和卵丘细胞功能异常。

三、卵巢内分泌功能的调节

女性卵巢内分泌功能的周期性变化是其重要的生理特点，而月经是该变化的重要标志。月经周期调节是一个非常复杂的过程，主要涉及下丘脑、垂体和卵巢。下丘脑分泌促性腺激素释放激素（gonadotropinreleasing hormone，GnRH），通过调节垂体促性腺激素的分泌来调控卵巢功能。卵巢分泌的性激素对下丘脑-垂体又有反馈调节作用。下丘脑、垂体与卵巢之间相互调节、互相影响，形成一个完整而协调的神经内分泌系统（图1-6），称为下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamic-pituitary-ovarian axis）。除下丘脑、垂体和卵巢激素之间的相互调节外，抑制素-激活素-卵泡抑制素系统也参与下丘脑-垂体-卵巢轴对月经周期的调节。此外，下丘脑-垂体-卵巢轴的神经内分泌活动还受到大脑高级中枢的影响。

（一）卵巢分泌的雌、孕激素对下丘脑-垂体的反馈调节

1.雌激素

雌激素对下丘脑产生负反馈和正反馈两种作用。在卵泡期早期，一定水平的雌激素负反馈作用于下丘脑，抑制GnRH释放，并降低垂体对GnRH的反应性，从而实现对垂体促性腺激素脉冲式分泌的抑制。在卵泡期晚期，随着卵泡的发育成熟，当雌激素的分泌达到阈值（≥200pg/ml）并维持48小时以上，雌激素即可发挥正反馈作用，刺激LH分泌高峰。在黄体期，协同孕激素对下丘脑有负反馈作用。

2.孕激素

在排卵前，低水平的孕激素可增强雌激素对促性腺激素的正反馈作用。在黄体期，高水平的孕激素对促性腺激素的脉冲分泌产生负反馈抑制作用。

（二）月经周期调控过程

1.卵泡期

在一次月经周期的黄体萎缩后，雌、孕激素和抑制素A水平降至最低，对下丘脑和垂体的抑制解除，下丘脑又开始分泌GnRH，使垂体FSH分泌增加，促进卵泡发育，分泌雌激素，子宫内膜发生增生期变化。随着雌激素逐渐增加，其对下丘脑的负反馈增强，抑制下丘脑GnRH的分泌，加之抑制素B的作用，使垂体FSH分泌减少。随着卵泡逐渐发育，接近成熟时卵泡分泌的雌激素达到200pg/ml以上，并持续48小时，即对下丘脑和垂体产生正反馈作用，形成LH和FSH峰，两者协同作用，促使成熟卵泡排卵。

2.黄体期

排卵后循环中LH和FSH均急剧下降，在少量LH和FSH作用下，黄体形成并逐渐发育成熟。黄体主要分泌孕激素，也分泌雌二醇，使子宫内膜发生分泌期变化。排卵后第7~8日循环中孕激素达到高峰，雌激素亦达到另一高峰。在大量孕激素和雌激素以及抑制素A的共同负反馈作用下，垂体LH和FSH分泌相应减少，黄体开始萎缩，雌、孕激素分泌减少，子宫内膜失去性激素支持，发生剥脱而月经来潮。雌、孕激素和抑制素A的减少解除了对下丘脑及垂体的负反馈抑制，FSH分泌增加，卵泡开始发育，下一个月经周期重新开始，如此周而复始（图1-7）。

月经周期主要受HPO的神经内分泌调控，同时也受抑制素-激活素-卵泡抑制素系统的调节，此外，其他腺体内分泌激素对月经周期也有影响。HPO的生理活动还受大脑皮层神经中枢的调节，如外界环境、精神因素等均可影响月经周期。大脑皮层、下丘脑、垂体和卵巢任何一个环节发生障碍，都会引起卵巢功能紊乱，导致月经失调。

四、绝经后卵巢的内分泌活动

尽管缺乏卵泡，但绝经后卵巢并非是完全没有内分泌功能的器官，仍具有可变的产生雄激素的能力。已认为绝经后卵巢是睾酮的一个来源，尽管个体间在雄激素产生方面有相当大的差异（图1-8），这可能反映了门细胞数量或活性的可变性。绝经后妇女循环中睾酮的水平只是轻微低于绝经前妇女。切除卵巢术后血清睾酮下降大约50%，并且绝经后妇女卵巢静脉中睾酮水平要显著高于外周血。

每天产生的雄烯二酮中，可能大约不到20%是来自于绝经后卵巢，而肾上腺是其主要来源。以下观察支持这一推测：

● 切除卵巢术后血清雄烯二酮下降很少。

● 血清雄烯二酮有日节律（提示主要是肾上腺来源）。

● 予地塞米松治疗后，血清雄烯二酮水平显著降低。

● 在全身给予促肾上腺皮质激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）而非人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，HCG）后，血清雄烯二酮水平升高。

● 绝经后妇女卵巢静脉和外周血清雄烯二酮水平的差异远低于绝经前妇女。

绝经后妇女体内的雌激素几乎全部来自雄烯二酮的腺体外芳香化。卵巢切除实际上不会使绝经后妇女尿雌激素减少。然而，卵巢切除术后再进行肾上腺切除术确实可以使尿中可检测的雌激素减少。有研究发现卵巢内没有雌二醇浓度梯度。从体外研究中，研究者推测绝经后卵巢基质不能使雄激素芳香化。

用孕烯醇酮培养绝经后卵巢基质切片，能产生孕酮、脱氢表雄酮、睾酮。将从绝经后妇女卵巢门剥离下来的组织进行培养，发现了一种与绝经后卵巢基质相似的甾体激素生成模式。然而，产生甾体激素的总量远比基质多。这些结果提示，在绝经后卵巢总甾体激素产生潜能中，门细胞远比基质细胞重要。与这一观点一致的是，对绝经后卵巢的免疫组化研究发现，不到1%的基质细胞表达P450scc、3β-羟甾脱氢酶、P450c17，这三者是雄激素生物合成中必需的甾体激素合成酶。与雄激素生物合成有关的甾体激素合成酶，在有内膜癌或内膜增生的妇女中表达最多。

还有一些证据表明，绝经后妇女卵巢雄激素的产生是促性腺激素依赖性的。给予绝经后妇女HCG可导致循环睾酮水平轻度升高。每日注射HCG可引起卵巢门细胞增生，且组织化学证据提示有甾体激素合成活性。给予HCG，而非ACTH，能使卵巢产生的雄激素增加，而不是雌激素增加。采用长效GnRH激动剂治疗绝经后妇女可导致循环睾酮水平下降，雌二醇水平下降22%。推测血清雌二醇水平下降是由于血清睾酮水平的下降。综上所述，卵巢雄激素生物合成至少部分是促性腺激素依赖性的。

总结这些研究，提示甾体激素合成的主要部位可能是门细胞。已证实LH和FSH结合位点都存在于皮质基质及门细胞中。对于HCG刺激门细胞可导致cAMP形成和甾体生物合成增加，提示其具有对促性腺激素的反应性。

绝经后卵巢可以发生基质增生，卵巢增大，富含脂质，以及由类似膜内层细胞的黄体化细胞组成的增生性基质结节。基质增生的卵巢产生大量雄烯二酮，导致多毛和男性化。门细胞可以产生功能性肿瘤（如门细胞瘤）。这些肿瘤通常产生过剩的雄激素，导致男性化，但当有明显的外周芳香化时，也可以出现很明显的雌激素过多的症状和体征。