第二节　Ⅰ期临床试验在药物开发中的作用与地位

Ⅰ期临床试验在药物开发中发挥重要作用，但针对不同类型的药物，其作用与地位又有所不同。以下将分别对创新药、改良型新药和仿制药的Ⅰ期临床试验进行阐述。

（一）创新药

创新药是指完全新的活性药物成分（active pharmaceutical ingredient，API），也包括生物工程技术开发的创新生物制剂、按现代模式开发的中药。创新药按创新程度或开发进度可分为：

1.First-to-patent

第一个发现新的药物靶点或作用机制的药物，属于突破性创新药。

2.First-in-class

同类型当中第一个研发的药物，属于突破性创新药。

3.Me-too

具有自己的专利，其药效与同类的突破性药物相当的药物。

4.Me-better

具有自己的专利，其药效或其他某一方面可能要优于同类药物。

5.Best-in-class

具有自己的专利，其药效或其他某一方面可能在同类药物中是最优的。

Ⅰ期临床试验的设计和结果对于创新药的开发效率以及研发成败十分重要，其核心是围绕有关科学问题，验证和/或揭示药物的作用特点和机制，同时为后续研发提供新的证据、信息和参考，如可为后续目标人群开展安全性、有效性临床试验提供给药方案。事实上，如果Ⅰ期临床试验设计不合理或结果分析不全面，而使得Ⅱ期临床试验中推荐的给药剂量过高或过低，抑或给药间隔不合理，均会导致创新药研发失败。

对于创新药来说，Ⅰ期临床试验的任务应包括但不限于以下项目（根据药物不同可选择其中几项或全部）：

1.量化一系列安全和潜在有效剂量，可以包括MTD。

2.描述药物的PK特征及剂量-暴露关系。

3.有助于剂量及剂量学（剂量和后续研究的剂量间隔调整）选择。

4.如有可能，描述不同剂量的PD（包括生物标志物或替代指标）、初步的人体PK/PD研究。

5.食物对药物PK的影响情况。

6.药物体内物料平衡情况。

7.剂型选择或制剂工艺的合理性（如制剂的生物利用度是否达到理想状态）。

8.获得足够的数据，以便具备足够的证据设计大型Ⅱ期临床试验。

（二）改良型新药

改良型新药是介于创新药和仿制药之间的一类药物。改良型新药的API一般不是创新的，其主要的创新是在给药途径、剂型、制剂工艺、新复方、API酸根或碱基的改变、API旋光异构体的改变、新的临床适应证等方面。改良型新药应具有临床优势或在制剂质量可控方面具有优势。改良型新药开发是药物研发的重要领域，在药物研发市场上越来越受到重视，特别是应用新技术开发的特殊制剂。

改良型新药的Ⅰ期临床试验需要验证和了解新的药物（制剂）与人体之间的新的相互作用特点，比较改良后的药物与原研药的人体安全性和ADME性质，判断这种改变与立项设计目标的一致性，用以评价改良型新药是否达到预期目的。因此，改良型新药的Ⅰ期临床试验的研究内容和设计与改良的目标密切相关，诸多的改良型新药都会涉及人体PK改变，但改变的方向因药物或设计目标而异。也就是说，改良型新药的Ⅰ期临床试验没有固定的模式，而是基于具体的科学问题而开展。举例来说，创新缓释制剂的研发，人体PK的达峰时间（t _max）、药峰浓度（C _max）和消除速率（rate of elimination）等可能发生改变；而将口服制剂改成其他给药途径的制剂（如鼻腔喷雾给药或透皮给药等），不但会改变药物的人体PK行为，还可能影响安全性；此外，如果开发新的复方制剂，由于药物间存在相互作用，也可能影响复方制剂中的每种药物的人体PK行为以及安全性。总之，Ⅰ期临床试验的结果往往能较大程度地验证改良型新药开发的科学性以及设计目的的达到程度。因此，Ⅰ期临床试验对于改良型新药的研发十分重要。

（三）仿制药

仿制药与原研药在API、剂型、规格、质量、临床应用等方面是一致的，临床可等同使用。由于仿制药在制剂处方和工艺方面往往无法与原研药达到完全一致，绝大部分的仿制药还需要人体试验来评价其与原研药的一致性，为其在临床替代原研药提供证据。以PK参数为终点的生物等效性（bioequivalence，BE）试验是评价仿制药的首选试验类型，该试验也被纳入Ⅰ期临床试验范畴，并且该研究往往是证明仿制药研发成功的临床确证性证据，其重要性不言而喻。另外，对于生物仿制药或生物类似药（biosimilar product），由于其成分比较复杂，不能完全套用小分子药物的研发规律和评价要求。一般来说，在进行以目标患者人群为对象的安全性和有效性评价临床试验之前，需要进行人体PK对比研究，以了解生物仿制药与原研药的人体PK特征的一致性以及其人体安全性和免疫原性是否在可接受范围内，而这些研究也均被纳入Ⅰ期临床试验范畴。

（崔一民　阳国平）