第一章　概述

第一节　Ⅰ期临床试验的概念与研究内容

传统的Ⅰ期临床试验（phaseⅠclinical trial）指的是新药临床研究的起始阶段，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，其起始试验为首次人体试验（first in human，FIH）。Ⅰ期临床试验旨在研究人体对新药的耐受程度，并通过药动学（pharmacokinetics，PK）研究了解新药在人体内的吸收（absorption）、分布（distribution）和消除（elimination）规律，有时还可进行初步的药效学（pharmacodynamics，PD）、药物-药物相互作用及食物对PK的影响等研究。Ⅰ期临床试验是由临床前动物实验过渡到人体研究的重要阶段，起到承上启下的关键作用，其设计与实施关乎药物研发的成败。通常来说，临床前研究获得的药理学、毒理学和非临床PK数据等为Ⅰ期临床试验的设计提供重要的参考依据，而Ⅰ期临床试验的结果反过来也可与临床前试验数据进行关联分析，探讨药物在不同种属间的作用机制、作用特点、PK特征等的异同及进一步评价其成药性，为后续的Ⅱ、Ⅲ和Ⅳ期临床试验设计提供依据和参考。

传统的Ⅰ期临床试验的概念是基于药物开发时间轴提出的，是在以目标患者人群为研究对象进行临床有效性和安全性评价的Ⅱ期临床试验之前需完成的试验，其主要目的是了解人体对一定剂量范围内药物的安全耐受性以及人体对药物的处置规律，即耐受性试验和药动学研究，其结果亦是为后续的Ⅱ期临床试验设计提供参考依据。然而，上述以时间轴定义的传统的Ⅰ期临床试验相对局限。因此，目前一般将新药的临床药理学以及早期的安全性研究均纳入Ⅰ期临床试验范畴。此外，广义的Ⅰ期临床试验还包括食物对药物PK的影响、药物-药物相互作用、人体药物物料平衡、不同制剂的生物利用度，以及特殊人群的药动学研究等。一些改良型新药的早期人体安全耐受性临床试验和药动学研究、仿制药的生物等效性研究、基于目标患者人群的群体药动学研究、特殊人群的药动学研究等也属于Ⅰ期临床试验范畴。不同内容的Ⅰ期临床试验可能在临床试验的不同阶段进行，也可能伴随其他研究同时进行，其目的均是深入了解和揭示药物与人体之间相互作用的规律和特点。因此，Ⅰ期临床试验往往也称为临床药理学研究。

人体耐受性试验和药动学研究是Ⅰ期临床试验中最重要的2个研究内容，可以在同一试验的相同受试者中开展，也可以在不同试验及不同受试者中分别进行，用于获取药物剂量与其体内暴露和药物反应之间的关系。其中，前一种研究设计更为常用，获得的研究结果更有意义。

耐受性试验旨在观察人体对试验药物的耐受程度，探索人体对新药的最大耐受剂量，评价剂量与药物反应发生的关系，为后续研究提供可用的剂量范围。耐受性试验如安全性许可，通常在健康受试者中开展，但如果药物预期不良反应较大，基于伦理考虑，应在相应的适应证患者人群中进行，其受试人群的选择主要基于伦理原则，根据药物的性质（如试验药物的毒性反应）和受试者的风险-获益比等综合考虑。此外，基于受试者的安全性考虑，有些药物的耐受性试验可按剂量高低分阶段在不同的人群中分别进行试验。如在低剂量的耐受性试验中选取健康受试者，通过该研究获得初步的安全性和药动学信息，后续的高剂量耐受性试验可以转至患者人群中进行。耐受性试验一般包括单次和多次给药的耐受性试验，对于健康受试者，单次和多次给药的耐受性试验一般在不同批的受试者中分别进行；有时为受试者的健康考虑，单次给药在健康受试者中进行，多次给药转至患者受试者中进行。对于患者受试者，单次和多次给药的耐受性试验可以在同一批受试者中进行，如大多数抗肿瘤药的耐受性试验，其不仅评价安全耐受性，还包括PK研究和临床疗效的初步探索评价。并不是所有药物均需开展多次给药的耐受性试验，如只需进行1次给药治疗的药物或每次给药之间洗脱期足够长的药物，一般不需要进行多次给药的耐受性试验。多次给药的耐受性试验还需要考虑给药频次，给药频次与药物的PK性质和药理作用密切相关。因此，越早获得药物的人体PK数据对早期临床试验的科学设计帮助越大。

Ⅰ期临床试验的药动学研究通常包括单次给药试验、多次给药试验、食物影响药物PK试验、相对生物利用度研究、物料平衡研究、特殊人群药动学研究，以及基于模型的群体药动学研究等。药动学研究的任务除了解人体对药物处置的规律，包括药物的吸收、分布、代谢和排泄（absorption、distribution、metabolism and excretion，ADME）情况外，还需探索一些常见因素，如饮食、其他药物等对试验药物PK的影响，并进一步了解给药剂量、PK暴露、药物效用之间的关系，完善给药方案。

为了强调和重视Ⅰ期临床试验早期的安全性风险，欧洲药品管理局（European Medicines Agency，EMA）在吸取英国2006年3月TGN412事件的经验教训后，于2007年首次明确提出首次人体试验（FIH）的概念，并制定了甄别和降低试验药物FIH风险的指导原则，得到广泛的认可和使用。FIH是Ⅰ期临床试验的最早期，其重要目的之一是观察创新药在人体（健康受试者或患者）中经单次或多次给药后的安全耐受性，其中包括探索人体的最大耐受剂量（maximum tolerated dose，MTD），具有较高的风险。同时，面对日益复杂的FIH设计和大分子创新药的开发，EMA于2017年7月对该指导原则进行了修订，发布了修订稿“Guideline on strategies to identify andmitigate risks for first-in-human and early clinical trialswith investigationalmedicinal products”。

近年来模型引导的药物开发（model-informed drug development，MIDD）技术和方法在Ⅰ期临床试验中不断得到应用，提高了药物的研发效率。MIDD通过采用建模与模拟技术对生理学、药理学以及疾病过程等信息进行整合和定量研究，从而指导新药开发和决策。基于分析技术和应用场景的不同，常用的模型种类包括但不限于群体药动学（population pharmacokinetics，PPK）模型、药动学/药效学（pharmacokinetics/pharmacodynamics，PK/PD）模型、剂量-暴露量-反应关系分析、生理药动学（physiologically based pharmacokinetic，PBPK）模型、疾病进展模型（disease progression model）、基于模型的荟萃分析（model based meta-analysis，MBMA）等。

随着生命科学的迅速发展以及人们对机体认识的不断加深，目前在新药Ⅰ期临床试验阶段开展数据密集型（intensive）研究，即尽可能丰富地获得药物与机体相互作用的信息，其已经成为国际流行的一种新药研发模式。新药Ⅰ期临床试验的数据密集型研究包括药物代谢产物安全性评价、药动学/药效学链式研究、药物基因型和表型研究等。通过对新药早期临床数据的挖掘和分析，可以进一步探索药物的剂量-效应关系，为Ⅱ期临床试验等后续研究提供更加科学的参考。

除此之外，近年出现的“0期临床试验”一般也纳入广义的Ⅰ期临床试验范畴。2004年3月，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）发布一篇题为“新药研发关键路径的挑战与机遇”的报告，报告中首次提出“0期临床试验”的概念。接下来，FDA于2006年1月发布名为“探索性IND研究（exploratory IND studies）”的指导原则，其中提出在进行传统的Ⅰ期临床试验之前，可开展一种名为“探索性新药临床研究”的试验（又称为0期临床试验）。0期临床试验亦属于早期临床试验，但不属于我们所说的传统Ⅰ期临床试验范畴，它早于Ⅰ期临床试验且与其紧密相关。0期临床试验是使用微剂量在少量健康受试者或者患者中进行单剂量或不超过7天的多剂量给药研究，收集有关药物的安全性及药动学数据。所谓微剂量，是指低于通过临床前毒理学研究获得的动物安全性数据而推导出的拟用于人体可能产生临床药理学作用的剂量的1/100，同时最大剂量不超过100μg（蛋白类受试物的最大剂量不超过30nmol）。0期临床试验发展时间不长，其设计和价值还需要在实践中不断探索和验证。

（崔一民　阳国平）