三、梯度诱导细胞迁移的机制

自然界中，在一个均匀的环境中，物体会发生随机的无规则运动，即布朗运动。而当环境中存在梯度变化的化学或物理信号时，细胞膜和细胞骨架会发生极化，细胞的两端呈现差异。已有研究发现，表面能的梯度可以定向运输液体和微粒。因此，梯度有时也被称为固定在基底上的“引擎”，它可以通过对细胞施加不平衡的相互作用力来驱动细胞的定向运动。

图4-3　控制趋化性的信号通路

细胞的趋化性迁移包括运动能力、方向性、极化三个方面。细胞运动是一个伪足周期性地伸展与收缩的过程。前端肌动蛋白的聚合驱动了伪足的形成，尾端肌球蛋白微丝收缩导致黏附尾部的释放。方向性是由细胞感知趋化分子浓度差异的能力和梯度的斜率共同决定的，增加斜率可以增强细胞迁移的方向性。细胞的极化不仅指细胞形态的拉长，更涉及细胞内信号分子的分布变化。极化后的细胞，前端会变得对趋化分子更为敏感。因此，当趋化分子梯度方向改变时，细胞会转向而不是形成新的前端。值得指出的是，运动性和极化对于细胞响应梯度方向性并不是必要的。当细胞被微丝抑制剂拉春库林A（latrunculin A）等能抑制骨架合成的分子处理后，细胞只能呈现球形。但在外加信号梯度存在时，细胞内的信号分子还是能相应地做出梯度排列。近期的研究已经对细胞对趋化信号的响应机制有了初步了解（图4-3）。许多细胞外源的分子可以触发和促进细胞的迁移。一些分子能起到增加细胞迁移能力的作用（增活信号，chemokinetic signal），还有一些分子能对细胞迁移的方向产生诱导作用（趋化或趋触信号，chemotactic or haptotactic signal）。当细胞受到梯度的趋化信号刺激时，趋化因子的受体本身并不会产生极化，但是它们会把这种非对称性的信号传递到细胞内部，从而产生极化的内源性反应。三磷酸磷脂酰肌醇[phosphatidylinositol（3，4，5）trisphosphate，PIP3]就是一种在细胞膜上产生的传递信号的小分子，它能够募集其他的分子（如AKt/PKB，protein kinase B）到细胞膜。细胞迁移前端PI3激酶的激活又可以诱导PIP3的聚集。这种对PIP3不对称的聚集，会促进Rho家族的GTPases（包括Rac和Cdc42）的激活以及肌动蛋白的聚合。Cdc42是一种调节细胞极化的关键分子，当这种分子的表达被抑制时，细胞将无法对外界梯度产生响应而发生极化，只能无规运动。细胞前端Rac和Cdc42的激活，同时也是刺激肌动蛋白聚合的关键因素，它们能促进细胞在前端伸出伪足。体内细胞在受到趋化因子刺激进行定向迁移的过程中，会通过自分泌（autocrine）或旁分泌（paracrine）的方式来放大梯度，保证定向迁移的持续进行，直至目标部位。在斑马鱼原肠胚形成初期，胚胎尾部会分泌SDF-1，SDF-1向前端扩散，形成梯度。在200分钟之内，这个信号产生的梯度会被不断放大，然后稳定下来。这是因为当胚胎细胞的SDF-1受体CXCR7被激活后，也会根据激活程度产生和分泌SDF-1，从而起到增强梯度的作用。当中性粒细胞受到炎症信号的刺激发生迁移的同时分泌白三烯 B4（leukotriene B4，LTB4），形成LTB4的二次趋化因子梯度，进一步促进自身的定向迁移。巨噬细胞受到肿瘤细胞分泌的集落刺激因子（colony stimulating factor，CSF）作用时会产生EGF，而EGF又能进一步促进肿瘤细胞分泌CSF，从而放大梯度信号，促进巨噬细胞向肿瘤部位迁移。