一、细胞迁移的意义及过程

细胞迁移，是指细胞在感受到某种迁移信号后产生的运动。在人的生命过程中，细胞迁移始终发挥着重要的作用。例如在胚胎发育阶段，不管是最初的原肠胚形成，还是后期的神经系统发育，都涉及细胞迁移过程。在成人体内，细胞迁移也与一系列生理过程息息相关。例如，炎症反应就是由白细胞迁移至受损部位，发挥噬菌作用和免疫功能而产生的现象；伤口愈合是成纤维细胞和血管内皮细胞迁移的结果；肿瘤转移是因为肿瘤细胞从初始位置迁移到血管中，并在血流的带动下迁移到新的位置。当细胞不能正常地发生迁移或者不能迁移到恰当的位置时，就会造成机体异常甚至威胁生命。例如，神经细胞的异常迁移会导致大脑发育畸形，从而造成精神或智力的缺陷。此外，在再生医学和组织工程中，细胞迁移也是至关重要的。特别是在生物材料原位诱导组织再生中，首先需要体细胞或干细胞迁移到材料中，然后才能发生进一步的增殖和分化，分泌所需的细胞外基质，产生功能性结构，最终达到组织再生的目的。早在 1675年，van Leeuwenhoek就观察到了细胞的运动。但是直到最近几十年，随着荧光显微技术和分子生物学技术的发展，对细胞迁移的研究才有了长足的发展。细胞迁移是一个复杂的循环过程，需要细胞骨架、细胞膜和胞内信号转导系统的协同作用。细胞迁移时，在确定细胞运动方向后，细胞边缘肌动蛋白合成并伸出伪足。前进方向上细胞前端黏附，细胞尾部与基底脱附。最终，在细胞内部以及尾部形成了驱动细胞向前运动的牵引力（图4-1）。

图4-1　细胞迁移步骤示意图

每个循环周期分成四个步骤。

细胞前端突出：这是细胞响应趋化因子的信号首先做出的反应。分布在细胞前端的肌动蛋白单体聚合形成肌动蛋白纤维，即微丝（actin filament），不断推动细胞膜向前突出，伸出伪足。当微丝依靠某些蛋白如细丝蛋白或绒毛蛋白的连接成束状时，形成的是丝状伪足（filapodia）。而当微丝成网状时，形成的是扁平的板状伪足（lamellipodia）。这种交联使得微丝能获得足够的刚性来驱动细胞膜的伸展。微丝的前端（靠近细胞膜的一端）肌动蛋白的聚合和后端的解聚处于一种动态平衡状态。如果细胞膜黏滞阻力与速度无关，那么肌动蛋白的聚合速度就决定了细胞膜的伸展速度。

伪足与基底的黏着：细胞前端形成的伪足通过细胞膜上的整合蛋白受体固定在基底上，形成黏着斑。干涉反射显微镜（interference reflection microscopy，IRM）图像和活细胞跟踪录像显示：随着细胞整体的不断前进，最初在细胞前端形成的黏附位点一直固定在基底上，并且不断增大，直至到达细胞的尾部。这种锚定作用为细胞的行进提供了牵引力。它的大小取决于基底的配体密度、细胞膜表面的受体密度和受体-配体间的亲和力。当细胞与基底的黏着力很弱时，基底提供给细胞的牵引力不足以让细胞克服尾部的黏附力发生迁移，细胞迁移的速度很小。但黏着力太大时，细胞尾部无法回缩而被固定在基材表面上，同样不利于细胞迁移。

细胞体收缩和前移：细胞前端固定好后，细胞骨架进行收缩和前进。由于基底对细胞施加了黏附力，细胞会产生相反方向的收缩力，但是这种力的大小并不能单独地决定细胞的迁移速率。理论分析结果表明，基底对细胞的黏附力转化为细胞收缩力的比率决定了细胞迁移的速度。只有当比率适中时才能获得最高的迁移速度。

细胞尾部释放：细胞的尾部与基底分离时，细胞表面的整合素大部分被留在基底上。残留在细胞膜上的整合素一部分与基底正常解离并依旧分布在其表面，另外的则以胞吞作用的形式被细胞内吞，进而被肌动蛋白承载并回收转运。

由此可见，此过程涉及了包括细胞骨架重排、微丝的组装和解组装、细胞黏着斑的形成和解离等分子生物学层次的行为。而这些细胞响应行为的基础是细胞内外信号的转换及传递。与迁移相关的调节蛋白有黏着斑激酶（focal adhesion kinase，FAK）、促分裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和 Rho家族三磷酸鸟苷酶（Rho family guanosine triphosphatase，Rho GTPase）等。Rho GTPases在细胞迁移中扮演着重要的角色。Cdc42和Rac调节肌动蛋白的聚合和细胞膜的突起，而Rho则通过调节肌动蛋白纤维的解聚，产生细胞质流动和细胞体收缩所需要的力。MAPKs包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、丝裂原活化蛋白激酶p38（p38 map kinase，p38MAPK）和原癌基因蛋白/活化蛋白1抗体（c-Jun N-terminal kinase，JNK），均能通过提高肌动蛋白的聚合来促进细胞迁移。例如，ERK1和ERK2能促进肌球蛋白轻链激酶（myosin light chain kinase，MLCK）和肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）磷酸化，加快细胞迁移。此外，许多下游信号分子也参与了迁移的过程。例如，丝氨酸/苏氨酸的激酶p65PAK（p65 activated kinase）可以调控细胞黏附复合物的动态变化，以利于细胞的黏附和收缩状态的转换。