第五节　高催乳素血症

各种原因引起的外周血催乳素（prolactin，PRL）水平持续增高，血清PRL水平高于30ng/ml（1.36nmol/L）视为高催乳素血症（hyperprolactinemia）。临床表现为闭经或月经稀发、溢乳、不孕、性功能减退和肿瘤压迫等症状。

一、高催乳素血症的概述

（一）催乳素生理

催乳素是垂体前叶嗜酸细胞分泌的一种蛋白激素，由198个氨基酸组成的单肽，分子量为22kD，氨基酸序列中16%与生长激素一致，13%与胎盘PRL相同。正常生理情况下，PRL细胞占腺垂体细胞总数的1/3～1/2，妊娠期PRL细胞增多使垂体体积增大近1倍。垂体PRL分泌有脉冲波动，频率约90min/次。PRL合成与分泌受下丘脑PRL抑制因子（prolaction inhibitory factor，PIF）与PRL释放因子（PRF）的调控，PIF的调节作用占优势。多巴胺及γ-氨基丁酸等PIF作用于PRL细胞表面的多巴胺受体，抑制PRL的生成。促甲状腺素释放激素、血管活性肠肽、血管紧张素Ⅱ、5-羟色胺、组织胺等PRF可促进PRL释放增加。任何干扰下丘脑多巴胺合成、多巴胺向垂体运送或多巴胺在泌乳细胞中与多巴胺受体结合，均可导致血清PRL水平升高。过高的PRL直接作用于乳腺细胞PRL受体，刺激乳汁生成及分泌，同时过多的PRL反馈作用于下丘脑相应的受体，增加多巴胺等的分泌，抑制垂体促性腺激素（Gn）的分泌而引起不排卵及闭经。

（二）高催乳素血症的病因

病因很多，可归纳为生理性、药理性、病理性和特发性四类。

1.生理性高催乳素血症

很多生理因素会影响患者血清PRL水平，血清PRL水平在不同的生理时期有所改变。PRL的分泌方式为脉冲式，每天血PRL水平有14～18个峰。入睡后血PRL水平逐渐升高，早晨醒来前1h左右达到峰值，峰值较全天平均水平高约1倍，醒后开始快速下降，上午9～11时左右达低谷。任何年龄段的女性血PRL水平均较男性高，青春期后女性PRL水平均较青春期前高，女性月经周期中PRL会有少量变化，绝经期后PRL水平下降。此外，妊娠后从11周起PRL水平呈线性升高，产前达高峰，阴道分娩者直到分娩前2h才暂时下降。

在精神紧张或体格应激下，如手术、体力运动、精神创伤、低血糖、夜间、睡眠、进食、应急刺激、性交、卵泡晚期、黄体期、妊娠、哺乳、产褥期等，均可导致PRL暂时性升高，但升高幅度不会太大，持续时间不会太长，也不会引起有关病理症状。

2.药理性高催乳素血症

任何影响多巴胺代谢的药物都可通过拮抗PIF与增强PRF，促进PRL分泌导致高PRL血症，但一般都＜100ng/ml（4.55nmol/L）。常见药物有：多巴胺受体拮抗剂如氯丙嗪、奋乃静等，抗高血压药物如利血平、维拉帕米等，H受体拮抗剂如西咪替丁、雷尼替丁等，阿片制剂及雌激素、避孕药等。

3.病理性高催乳素血症

常见的病因为下丘脑、垂体疾病或肿瘤。

（1）下丘脑或邻近部位疾病：

肿瘤如颅咽管瘤、神经胶质瘤等；头部外伤引起垂体柄切断；脑膜炎、结核、组织细胞增多症或头部放疗等影响多巴胺的分泌或运送，而引起PRL分泌增高。

（2）垂体疾病：

①垂体腺瘤，高PRL血症中20%～30%有垂体瘤，是引起高PRL血症最常见的原因。按瘤体积分为微腺瘤及大腺瘤，微腺瘤直径≤10mm，肿瘤仅位于蝶鞍内；大腺瘤直径＞10mm，以无功能的嫌色细胞瘤多见。②空蝶鞍综合征，分原发性和继发性两类。原发性是由于蝶鞍隔先天性解剖缺陷所致。继发性是由于蝶鞍内肿瘤经放疗、手术或自发梗死后、或妊娠时垂体增大产后复旧缩小等情况，使蝶鞍内空间增大，加上某些颅压升高的因素引起脑脊液及蛛网膜下腔进入蝶鞍内，腺垂体受压所致。空蝶鞍可发生在任何年龄，但以多产妇和中年肥胖妇女多见。

（3）其他：

原发性甲状腺功能低下、慢性肾功能不全、胸壁疾病或乳腺慢性刺激、支气管癌及肾癌异位PRL分泌、多囊卵巢综合征（PCOS）等。

4.特发性高催乳素血症

可能由于下丘脑-垂体功能紊乱，导致PRL分泌增加，其中大多数PRL轻度升高，病程较长，但可恢复正常。

（三）高催乳素血症的临床表现

1.月经异常

约85%以上患者有月经紊乱，主要表现为月经量少、月经稀发或无排卵月经，继发或原发性闭经约占15.1%。

2.异常泌乳

是本病特征之一，非妊娠或产后停止哺乳＞6个月仍有乳汁分泌，发生率约70%～98%。泌乳量多少不等，很多患者自己并未察觉，查体挤压乳房后才发现，PRL水平与泌乳量不成正比。

3.不孕

约占33.5%，患者因无排卵或黄体功能不足导致不孕不育。

4.肿瘤压迫症状

①致其他垂体激素分泌减低：生长激素（GH）分泌减低引起儿童期生长迟缓；促性腺激素分泌减低引起闭经、青春期延；抗利尿激素分泌减低引起尿崩症；促甲状腺激素（TSH）或促肾上腺皮质激素分泌减低继发甲状腺或肾上腺皮质功能降低等。②神经压迫症状：头痛、双颞侧视野缺损、肥胖、嗜睡、食欲异常和脑神经压迫症状等。

5.低雌激素状态

由于垂体促性腺激素分泌减低，出现低雌激素状态，导致生殖器官萎缩，阴道干燥，性交困难，性欲降低，还可出现进行性的骨痛、骨密度减低、骨质疏松。

6.其他症状

40%患者多毛，由于PRL刺激肾上腺皮质产生脱氢表雄酮及硫酸盐增多所致，个别出现心脏疾患，血糖升高，体重增加。

（四）高催乳素血症的诊断与鉴别诊断

1.诊断

（1）临床症状及查体：

详细询问月经情况、泌乳量、婚育史、分娩哺乳史，发病前手术、放疗、应激、服药史，有无肥胖、头痛、视力改变，既往甲状腺、肝肾、胸壁、乳房疾病、脑炎、脑外伤史，采血时有无应激，查体时注意生殖器官萎缩程度、泌乳量、有无面貌异常、肥胖、高血压、多毛等。

（2）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（3）影像学检查：

磁共振（MRI）检查对软组织分辨率高，在垂体柄、垂体PRL微腺瘤及空蝶鞍等鞍区病变的定性、定位诊断等方面有明显优势，是首选的影像学检查手段。不需造影剂、无放射线损伤，妊娠期可选用。CT增强检查对诊断微腺瘤敏感性较差，只用于无MRI检查条件时。

（4）其他：

疑为大腺瘤或有压迫症状的患者应常规筛查视野，较大垂体肿瘤可压迫视神经、视交叉和视束而产生视野缩小偏盲。

2.鉴别诊断

（1）PCOS：

PCOS以高雄激素血症、高胰岛素血症、月经稀发最多见。血PRL水平轻度升高。超声检查显示一侧或双侧卵巢内窦卵泡数≥12个或卵巢体积≥10cm3，鞍区影像学检查未见异常。应按PCOS处理，一般不需使用溴隐亭。

（2）其他垂体肿瘤：

生长激素瘤可用生长激素功能试验鉴别。垂体无功能瘤用MRI检查有助于鉴别。

（3）空蝶鞍综合征：

临床表现与垂体瘤相仿，但程度较轻。2/3的患者内分泌检查正常。鞍区MRI检查可识别。

（4）子宫内膜异位症：

需腹腔镜检查确诊。

（5）特发性泌乳：

有异常泌乳，但其月经周期、排卵及血PRL水平均正常。

二、临床检验指标与评估

（一）性激素相关指标

1.催乳素（PRL）PRL＞50ng/ml时，20% 患有PRL瘤；PRL达100ng/ml时，50%患有 PRL瘤；PRL＞200ng/ml时，几乎100%存在微腺瘤。通常血PRL水平高低与PRL瘤体积大小相平行。若血PRL水平持续高于100ng/ml，有临床症状者应行鞍区MRI平扫加增强检查明确有无占位性病变。如血PRL水平在31～100ng/ml（即1.41～4.55nmol/L）伴有症状，各种检查均未找到原因，可归为“特发性高PRL血症”。

2.无排卵的高催乳素患者还需进行FSH、LH、E2、P、T等检查。

（二）其他实验室指标

1.妊娠实验 若闭经、月经量减少或者少量阴道出血时，可检查血或尿hCG，以排除是否妊娠。

2.甲状腺功能亢进或减退时，均会引起月经失调，因此可检测游离甲状腺素（FT4）、游离三碘甲腺原氨酸（FT3）和促甲状腺激素（TSH）来评价甲状腺功能。

3.肾功检查 PRL需要通过肾脏降解，当出现肾功能异常（如慢性肾功能不全时），可使PRL水平升高。

（三）相关实验室指标应用评估

1.PRL PRL显著升高者，一次检查即可确定；PRL轻度升高者，应进行第二次检查，才可以判断为高催乳素血症，不可轻易诊断而滥用溴隐停治疗。

2.若血PRL＜100ng/ml（即4.55nmol/L），应先排除诸多生理性或药理性因素、甲状腺及肝肾病变等引起的高PRL血症。

3.PRL的昼夜节律变化 PRL的分泌具有昼夜节律，表现为入睡后逐渐升高，晨起前达峰值，醒后又逐渐下降，约在下午2点下降至一天中的谷值。因此抽血时间宜选择在上午9点至11点之间。

4.应激 应激时PRL可升高2～3倍，大概持续不到1h。

5.PRL水平升高与临床表现不一致 当PRL升高与临床表现不一致时，有以下可能：①“大分子”PRL：以二聚体、三聚体或多聚体的形式存在，或者以免疫复合物的形式存在，几乎没有生物学活性，因此患者并没有相应的临床表现；②PRL自身抗体、异嗜性抗体等干扰测定。

综上所述，垂体疾病是最常见的原因，临床表现为闭经或月经稀发、溢乳、不孕及头痛等。具体患者具体情况选择药物治疗、手术治疗或放射治疗。

（邱 玲 任建枝 王 昀）