第二节　排卵障碍性子宫出血

异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）是一种常见病。2011年国际妇产科联盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）将异常子宫出血的病因分为九大类，以每个疾病的首字母缩写命名为PALM-COEIN，即子宫内膜息肉（polyp）、子宫腺肌病（adenomyosis）、子宫肌瘤（leiomyoma）、恶变和癌前病变（malignancy and hyperplasia）、凝血障碍（coagulopathy）、排卵障碍（ovulatory disorders），子宫内膜原因（endometrium）、医源性因素（iatrogenic）、未分类（not classif i ed），排卵障碍性子宫出血（ovulatory disorders uterine bleeding）为其中之一。

从月经的规律性、频率、月经量和出血持续时间等参数评估月经是否正常，FIGO推荐的育龄女性正常月经、月经周期参数见表2-4。

一、排卵障碍性子宫出血概述

排卵障碍性子宫出血是由于生殖内分泌轴功能紊乱造成排卵障碍引起的异常子宫出血，分为无排卵性和有排卵性两大类。

（一）无排卵性子宫出血

1.发病机制

子宫内膜功能层受卵巢雌、孕激素的影响呈周期性变化，卵泡期在雌激素的作用下，子宫内膜呈增生期改变，排卵后，在孕激素作用下，子宫内膜由增生期转变为分泌期，如果排出的卵子未受精，黄体生命期结束，雌、孕激素撤退，子宫内膜坏死脱落而出血，月经发生。正常月经表现为明显的规律性与自限性。当机体在内、外各种因素影响下，可通过大脑皮质和中枢神经系统，引起下丘脑-垂体-卵巢轴功能调节或靶器官效应异常而导致月经失调。

无排卵性子宫出血主要发生于青春期和围绝经期妇女，少数发生在育龄期。在青春期，下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能尚未成熟，大脑中枢对雌激素的正反馈作用存在缺陷，垂体分泌FSH呈持续低水平，无LH峰形成而不能诱发排卵，卵泡发育到一定程度即发生退行性变，形成闭锁卵泡。在围绝经期，由于卵巢功能衰退，剩余卵泡对垂体促性腺激素的反应性低下，卵泡发育受阻而不能排卵。生育年龄妇女有时因为精神过度紧张、恐惧、忧伤、环境和气候骤变等应激因素，可发生短暂性无排卵。肥胖、多囊卵巢综合征、高泌乳素血症等也可引起持续性无排卵。

在无排卵周期中，子宫内膜受单一雌激素刺激无黄体酮对抗，引起雌激素撤退出血或雌激素突破出血。雌激素撤退出血是指在单一雌激素的持久刺激下，子宫内膜增生过长，若此时雌激素水平突然下降，内膜因失去激素支持而剥脱出血。雌激素突破出血有两种类型，一类是低水平雌激素维持在阈值水平，可发生间断性少量出血，内膜修复慢，出血时间延长；另一类是高水平雌激素维持在有效浓度，可引起长时间闭经，因无孕激素参与，内膜增厚而不牢固，易发生急性突破出血，血量汹涌。

无排卵性子宫出血还与子宫内膜出血自限机制缺陷有关，主要表现为以下四个方面。①子宫内膜组织脆弱性增加：子宫内膜受单一雌激素持续刺激作用，缺乏孕激素对抗，子宫内膜不受限制地增生，因无致密坚固的间质支持，致使此种组织脆弱，易自发溃破出血。②子宫内膜不能同步脱落：由于缺乏孕激素作用，子宫内膜中的血管缺乏螺旋化，不发生节段性收缩和松弛。子宫内膜不能同步脱落，部分区域发生内膜脱落与出血，而另一部分区域又在雌激素作用下修复。③血管结构与功能异常：不规则的组织破损和多处血管断裂，小动脉的螺形收缩不力，造成流血时间长、流血量多且不易自止。④凝血与纤溶异常：多次组织的破损激活纤维蛋白溶酶，引起更多的纤维蛋白裂解，子宫内膜纤溶亢进，凝血功能缺陷，血凝块不易形成，进一步加重了出血。

2.临床表现

无排卵性子宫出血患者可有各种不同的临床表现。临床上最常见的症状是子宫不规则出血，月经周期紊乱，经期长短不一，出血量时多时少，不易自止，出血频繁或出血多者可引起贫血甚至休克。出血的类型取决于血清雌激素的水平及下降的速度、雌激素对子宫内膜持续作用时间及内膜的厚度。一般无下腹疼痛或其他不适。妇科检查子宫大小在正常范围，出血时子宫较软。

3.诊断

主要依据病史、体格检查、辅助检查及病理组织学综合得出，必须排除生殖道局部病变或全身性疾病所致的生殖道出血。

（1）病史：

包括患者的年龄、月经史、婚育史及避孕措施，是否存在引起月经失调的内分泌疾病或凝血功能障碍性疾病病史，近期有无服用干扰排卵的药物或抗凝药物，有无精神紧张、情绪打击等因素，已做过的检查和治疗情况。

（2）体格检查：

包括全身检查、妇科检查等。检查有无贫血、甲状腺功能减退、甲状腺功能亢进、多囊卵巢综合征及出血性疾病的阳性体征。妇科检查应排除阴道、宫颈及子宫病变。

（3）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（4）其他辅助检查：

根据需要酌情选择以下检查。①盆腔超声，明确有无宫腔占位病变及其他生殖道器质性病变等。②基础体温测定判断有无排卵、黄体功能不全、黄体萎缩不全。③诊断性刮宫或宫腔镜下刮宫，可明确诊断并达到止血治疗目的。诊刮时必须进行全面刮宫，搔刮整个宫腔，注意宫腔大小、形态，宫壁是否平滑，刮出物的性质和量。为了确定排卵或黄体功能，应在经前期或月经来潮6h内刮宫；不规则流血者可随时进行刮宫。④宫腔镜检查，直视下观察子宫内膜情况，选择病变区进行活检，较盲取内膜的诊断价值高，尤其可提高早期宫腔病变如子宫内膜息肉、子宫黏膜下肌瘤、子宫内膜癌的诊断率。

（5）病理检查：

见病理检查指标与评估。

（6）应排除以下疾病：

①全身性疾病，如血液病、肝肾功能障碍、甲状腺功能亢进或减退、自身免疫性疾病等。②妊娠相关疾病，如异位妊娠、流产、滋养细胞疾病、子宫复旧不良、胎盘残留、胎盘息肉等。③生殖道感染，如急性或慢性子宫内膜炎、子宫肌炎等。④子宫内膜良性疾病，如子宫内膜息肉、子宫内膜增生等。⑤生殖道肿瘤，如子宫内膜癌、宫颈癌、绒毛膜癌、子宫肌瘤、卵巢肿瘤等。⑥性激素类药物使用不当。

（二）排卵性子宫出血

排卵性子宫出血较无排卵性子宫出血少见，多发生于生育年龄妇女，可能由于卵泡发育、排卵或黄体功能不同程度不健全所致。常见有黄体功能不全和黄体萎缩不全两类。

1.黄体功能不全

（1）发病机制：

黄体的发育健全有赖于体内有足够水平的FSH和LH、卵巢对LH有良好的反应并分泌足量甾体激素。目前认为黄体功能不足因多种因素所致：①神经内分泌调节功能紊乱，导致卵泡期FSH缺乏，卵泡发育缓慢，雌激素分泌减少；②LH脉冲峰值不高及排卵后LH分泌不足使排卵后黄体发育不全，孕激素分泌减少；③LH/FSH比率异常也可造成性腺轴功能紊乱，使卵泡发育不良，排卵后黄体发育不全。此外，在月经初潮、分娩后、绝经前及高催乳激素血症患者中也可导致黄体功能不足。

（2）临床表现：

月经周期缩短，月经频发，经量可稍增多，常合并不孕或者早期流产。

（3）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（4）病理检查：

见病理检查指标与评估。

（5）诊断：

根据月经周期缩短、不孕或早期流产病史；妇科检查生殖器官在正常范围内；基础体温双相型，但排卵后体温上升缓慢，上升幅度偏低，高温相时间＜11d；子宫内膜显示分泌反应不良即可做出诊断。

（6）治疗：

诱导排卵，促使卵泡发育和排卵，以利于正常黄体的形成，并使用孕激素或绒促性素支持黄体功能。

2.黄体萎缩不全

患者有排卵，黄体发育良好，但萎缩过程延长，导致子宫内膜不规则脱落。

（1）发病机制：

无妊娠时，黄体一般生存14d后萎缩，子宫内膜缺乏雌、孕激素的支持而脱落行经。由于下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能紊乱引起黄体萎缩不全，内膜持续受孕激素影响，以致不能如期规则完整脱落。

（2）临床表现：

月经间隔时间正常，但经期延长，长达9～10d，且出血量多。

（3）实验室检查：

见临床检验指标与评估。

（4）病理检查：

见病理检查指标与评估。

（5）诊断：

除典型的临床表现外，基础体温双相型，但下降缓慢。在月经期第5～6d进行诊断性刮宫，内膜切片检查仍能见到呈分泌反应的内膜，且与出血期及增生期内膜并存。

（6）治疗：

使用孕激素治疗，使黄体及时萎缩，内膜及时完整脱落。

二、临床检验指标与评估

（一）性激素相关指标

1.E2

在排卵障碍性子宫出血时，血清E2水平多相当于中、晚卵泡期水平，失去正常的周期性变化。

2.黄体酮（progesterone，P）

P是一种重要的孕激素，主要由黄体细胞和妊娠期胎盘合成。正常女性产生的P水平很低，其水平和黄体的发育和萎缩有关。一般在排卵前一天可观察到P水平升高，黄体期P合成显著增加。在月经周期中，P的主要作用是促进子宫内膜增厚，使其中的血管和腺体增生。检测P可用于监测排卵和黄体期的评估，排卵障碍性子宫出血时黄体酮浓度常低于3ng/ml。

3.LH和FSH

单次LH和FSH水平正常或LH/FSH比值过高，周期性高峰消失。

4.睾酮（testosterone，T）

女性卵巢可少量分泌T，对于维持女性青春期正常生长发育及某些代谢的调节有重要作用。T水平可上升可导致卵巢功能障碍。

（二）其他实验室指标

1.血常规

血常规检测有助于了解有无贫血并确定贫血的类型和严重程度，初步筛查是否存在血液系统疾病。排卵障碍性子宫出血时，血常规中的红细胞参数多表现为小细胞低色素性贫血（如缺铁性贫血）。

2.凝血指标

凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time，APTT）、纤维蛋白原（f i brinogen，FIB）、凝血酶原时间（thrombin time，TT）、血小板计数（platelet count，PLT）等检查有助于排除凝血功能障碍引起的出血。

（三）相关实验室指标应用评估

临床医生应始终保持临床观察与实验室检测相一致。对于使用基于抗原抗体反应的免疫学测定项目而言，人类血浆中的异嗜性抗体、某些未知药物、类风湿因子等能够与试剂免疫球蛋白发生反应，从而妨碍了体外的免疫测定，并可能测出反常或者错误的结果。因此，必须结合患者病史，临床表现和体征以及其他临床资料来综合评估实验室检测结果。

三、病理检查指标与评估

（一）雌激素撤退性与突破性出血

无排卵性子宫内膜在雌激素撤退性或突破性出血时表现为腺体与间质的崩解，但内膜组织的形态混杂，内膜组织崩解的背景上同时可见未崩解的内膜和增生的内膜，与月经期的子宫内膜整体崩解坏死不同，后者内膜腺体为分泌期改变，且为整体性崩解。

（二）萎缩与绝经后出血

卵巢功能衰竭，雌激素水平低下，临床表现为闭经或少量出血。镜下所见送检组织常很少，内膜腺体小而稀疏，或萎缩性扩张，腺上皮萎缩，间质因纤维性成分增加而致密。

（三）增生不足

内膜腺体与间质发育不良，腺腔小，腺上皮单层立方，明显滞后于月经周期。

（四）不规则增殖

子宫内膜在雌激素作用下表现为增生状态，可能表现为增殖期子宫内膜，腺体与间质比例略高于正常增殖期，但尚未达到子宫内膜增生症的比例。

（五）子宫内膜增生症

如果卵巢长时间无排卵，子宫内膜在雌激素的作用或者在外源性雌激素的持续刺激下，达到一定程度时发展为子宫内膜增生症。2014版WHO新分类中，根据有无非典型增生，将子宫内膜增生症分为无非典型性子宫内膜增生和非典型子宫内膜增生。

但目前临床常用的仍是2003版WHO的四分类法，即根据腺体与间质的比例，腺腔的形态及结构，及有无非典型增生，将子宫内膜增生症分为以下四个方面。①无非典型性单纯性子宫内膜增生：腺体与间质比例＞1：1，腺体不规则或囊性扩张，可见轻度的出芽及分支，无复杂结构和非典型性；②无非典型性复杂性子宫内膜增生：腺体与间质比例＞3：1，腺体密集，伴有复杂分支、乳头或出芽结构，无非典型性；③非典型性单纯性增生：此类情况临床少见，在单纯性增生的背景上，细胞核出现深染、卵圆、不规则及极向紊乱等不典型增生的特点；④非典型性复杂性性增生：表现为细胞及结构的非典型性，腺体密集，腺腔结构紊乱、复杂，细胞核深染、复层、极向紊乱，核仁明显，染色质粗，分裂象不定。

综上所述，诊断首先排除其他异常子宫出血，行生殖激素及其他实验室相关指标检测，子宫内膜活检有助孕诊断。无排卵性子宫出血以周期性性激素治疗为主，而有排卵性子宫出血以促排卵或补充孕激素为主。刮宫术或宫腔镜下刮宫，既可明确诊断又可达到迅速止血治疗目的，适用于绝经过渡期及病程长的育龄期患者。药物治疗无效、无生育要求患者可行子宫内膜去除术或宫内放置含左炔诺黄体酮宫内节育器。

四、案例2-2

【病史摘要】

患者，女性，38岁。

主诉：反复不规则阴道出血4个月。

现病史：患者既往月经不规律，周期25～45d，经期5～7d，无痛经。患者于2017年12月开始出现无明显诱因的月经量明显增多，较既往月经量增加1倍，色鲜红，含有血块，经期延长至20余天，就诊当地医院，口服止血药后血止。之后仍有反复不规则阴道出血，量时多时少，时有时无，在当地治疗效果欠佳。2018年4月5日再次阴道出血20d未净来院就诊，经量较前增加2倍，有血块，伴头晕乏力，活动后心悸、气喘等不适，收住院治疗。

既往史：平素体健，否认血液病、肝肾功能障碍、甲状腺疾病，否认有性激素类药物史。

月经史：初潮14岁，既往月经不规律，周期25～45d，经期5～7d，无痛经。近半年经期明显延长，末次月经为2018-4-5。

婚育史：20岁结婚，G2P2，顺产2男，2008年结扎，2子及配偶均健康。

家族史：父母健在，均体健，否认有家族遗传倾向疾病和遗传性疾病，无肿瘤家族史。

体格检查：体温36.2℃，脉搏82次/min，呼吸18次/min，血压110/70mmHg。身高159cm，体重63kg，BMI为24.9，发育正常，贫血貌，精神尚可，自动体位，步入病区，查体合作。全身皮肤黏膜无黄染及出血点，浅表淋巴结未及肿大。心肺听诊阴性。腹平软，无压痛、反跳痛，未触及包块，肝脾肋下未及，肝区无叩击痛，Murphy征阴性，无移动性浊音，肠鸣音正常。双下肢无水肿，病理征未引出。

专科情况：外阴已婚已产式，有血迹；阴道通畅，内有血块；宫颈中度糜烂，宫颈口有血液流出；子宫平位，稍大，质地中，活动度尚可，无压痛；双侧附件未及明显增厚、无压痛及包块。

【辅助检查】

心电图：窦性心律，正常心电图。

子宫附件彩超：子宫附件未见异常。

【问题1】

根据以上病例资料及初步检查，该患者的可能诊断是什么？需要与哪些疾病进行鉴别诊断？

患者既往月经不规律，反复阴道不规则出血4个月，量多，伴有头晕乏力明显，活动后出现心悸、气喘等不适。专科检查子宫稍大，无压痛，双侧附件未及明显增厚及包块。子宫附件彩超未见异常。初步诊断：①异常子宫出血，原因待查；②贫血，鉴别诊断有血液病、子宫内膜息肉及子宫内膜癌等。

【问题2】

为明确诊断，还需要进行哪些检查？

主要做血清hCG、生殖激素、血常规、凝血指标、血型检查。

本例血清 hCG 阴性。生殖激素：FSH 8.74mIU/ml、LH 7.43mIU/ml、E2 12pg/ml、P 0.95ng/ml、T 0.70ng/ml、PRL 17.09ng/ml。血常规：WBC 9.44×109/L、RBC 3.1×1012/L、PL 159×109/L、Hb 64.0g/L、HCT 21.6%。凝血指标：PT 11.9s、APTT 25.4s、TT 13.5s、FIB 2.7g/L、D-二聚体 0.26μg/ml。ABO 血型为B型、Rh（D）阳性。入院后宫腔镜检查及分段诊断性刮宫刮术，术后病理诊断：单纯性增生，局灶呈复杂性增生，灶区伴分泌性改变（见图2-1/文末彩图2-1、图2-2/文末彩图2-2）。

（任建枝 程歆琦 王 昀）