第十一节　Cornelia de Lange综合征（Cornelia de Lange syndrome）

【病名】

Cornelia de Lange综合征（Cornelia de Lange syndrome，CdLS），译名科妮莉亚德兰格综合征。又称de Lange综合征、Branchmann-de Lange综合征、阿姆斯特丹型侏儒综合征（types degeneratiaus amstelodamensis syndrome）、Amsterdam综合征、PELLRR综合征、浓眉-小头-短肢综合征等。

【病理与临床】

1.本病是以颅面部特征性畸形、原始性生长发育不良、智力障碍、四肢畸形及多毛症等为临床特征的先天性疾病。1849年由Vrolik最早记载，1916年Brachmann详细报道了一例患者，1933年荷兰儿科医师Cornelia de Lange详细记载了两个无血缘关系少女的临床特征，并将其命名为阿姆斯特丹型侏儒（typus degenerativus amstelodamensis）。本病多为散发，亦有家族性的报道，为常染色体显性或X连锁性遗传，其致病基因为NIPBL及SMC1A。患病率约为每1至10万活产1例。病理检查有脑发育异常、小头、脑回变形、胃肠道异常及心脏畸形。约半数于一岁内死亡，平均寿命约为九岁一个月，但亦有长期生存者。早期死亡的主要原因为肺部感染、肠梗阻及心血管畸形。

2.临床表现

（1）头面部及四肢：头短而小；眉毛浓而长，弯曲，连眉；长而浓的睫毛；耳低位，耳廓向后翻转或耳廓肥厚多毛；鼻梁宽而广，鼻孔上翻；人中长而平，口角向下；小牙齿，齿隙宽；30%者腭裂，80%者小下颌；颈短。

（2）四肢：上肢异常多见，从前臂缺如到少指、并指、小肢、短肢畸形及肘关节屈曲挛缩。下肢第2～3趾并趾多见。

（3）生长发育障碍：出生时即低体重，生长发育迟缓，身高体重显著低于同龄人。

（4）神经精神障碍：常合并精神运动发育障碍、部分智力低下，IQ30到86（平均53）。患者常有自毁行为及自闭倾向，约25%患者有痉挛发作，部分有体温调节障碍及痛觉减退。

（5）胃肠道：80%合并胃食管反流（GER），导致误吸及肺炎。幽门狭窄（4%）及隔疝（1%）。

（6）心血管：25%合并先天性心脏病，包括：室缺、房缺、肺动脉狭窄、法洛四联症、左心发育不全等。

（7）其他：80%合并感音性耳聋、50%合并眼科异常（包括近视、眼球颤动、眼睑下垂、鼻泪管狭窄、视神经萎缩、斜视及眼球突出等）、幼儿特征性低音域哭泣、血小板减少症、大理石纹样皮肤、乳头与脐发育不良等。

【麻醉管理】

1.术前管理

（1）本病常合并多个重要器官的畸形，术前应进行详细的全身检查，尤其是要注意有无心脏畸形、上呼吸道与气管发育不良、幽门狭窄及膈疝等，部分患者还可能合并中枢性甲状腺或肾上腺皮质功能低下（Mora-Bautista等）。本病合并的畸形有时非常严重，如果术前未能发现或麻醉管理中疏忽，可到致严重后果。但患者神经精神障碍使术前正确评估十分困难。Veall报道了一例24岁女性，在全身麻醉下剖腹探查术，术后反复发生低氧血症及心衰，不能拔除气管导管，患者最后死亡，尸检发现房间隔缺损合并慢性心包炎。Gaur报道了一例14岁男性儿童全身麻醉下成功手术的病例，作者认为其成功的关键是麻醉前详细的评估及准备。

（2）患者常合并视力及智力障碍，部分患者有自毁行为及自闭倾向，表现为极度不合作、抗拒，甚至攻击性行为，麻醉前精神安抚及充分镇静极为重要。Vestergaard报道了一例49岁患者，强调了其日常生活照料者在整个麻醉期间陪护的重要性。

（3）患者生长发育不良的原因，除先天性外，还与合并胃肠病变及喂养困难有关。术前应尽量纠正营养不良。胃食管反流（GER）、幽门狭窄是常见病变，可导致误吸及肺炎。麻醉前评估的重点之一是饱胃情况，最好采用超声检查。麻醉诱导应按饱胃处理，以防止反流误吸，其措施有：适当延长禁食时间、给与抗酸剂，麻醉诱导前可插入胃管，必要时应考虑清醒插管。压迫环状软骨、快速顺序诱导适用于无困难插管风险者。

（4）合并癫痫者，抗癫痫药应服用至术前。部分还长期服用抗精神病药物，应注意它们的副作用及与麻醉药的相互作用（见“癫痫”及“精神病患者的麻醉”）。合并甲状腺功能低下或肾上腺皮质功能减退者，术前应进行充分的替代治疗。

2.气管插管　由于小下颌、腭裂、牙齿拥挤、颈短而僵硬等，可导致气管插管及面罩通气困难，属困难气道者。困难气道、患者不合作、潜在的反流误吸风险等诸多因素，其气道管理有时十分困难，Torres认为成年患者可能气道管理更加困难。Vestergaard形象地描述了本病麻醉管理体会：麻醉医师面对的是一个未知的气道解剖及不合作和激动的患者。这要求麻醉医师有丰富的经验及随机应变的能力。Vestergaard认为，在充分准备多种插管工具的条件下，七氟烷诱导加利多卡因喷雾剂局麻、保留自主呼吸下插管是最安全的方式。要充分利用视频工具。Torres报道了一例34岁骨科手术患者，经历三次插管失败后，在轻度镇静下用纤维支气管镜插管成功，Furuya借助视频喉镜（airway scope）为一例22个月腭裂患儿成功插管。此外，患者可能合并喉头与气管发育异常、喉头狭小，应多准备几根稍细气管导管。小林等报道了一例11岁患儿，从年龄与胸部X线推测，应该可插内径6.5mm的气管导管，结果声门狭窄、仅能插内径5.5mm导管。

3.呼吸管理　呼吸并发症是本病的重要死亡原因。患者呼吸道特点是易激惹、易感染。Takeshita等报道了一例患儿，在氟烷麻醉期间出现支气管痉挛发作。Naito认为患者气道分泌异常亢进、吞咽运动及咽喉反射减弱、口腔分泌物潴留于咽喉部并易造成误吸，是引起反复肺部感染的重要原因。若合并胃食管反流、幽门狭窄及膈疝，则更是雪上加霜。择期手术时，术前应控制呼吸道感染，术中应加强无菌操作及口咽腔与呼吸道的吸引。必要时可适当增加抗胆碱药的用量，但要注意抗胆碱药过量可引起体温升高（后述）。患者术后常需呼吸机支持治疗。

4.体温管理

（1）由于体温调节中枢发育障碍，术中易出现体温升高与低体温。中村等认为，此病患者应象新生儿一样加强体温管理，术中应常规行体温监测，注意保温与散热。

（2）关于本病与恶性高热的关系受到重视。Papadimos等报道了一例有趣的病例，这是一个合并严重精神障碍、十分不合作的37岁男性患者，拟在全身麻醉下行MRI检查，病历记载在15年前有“恶性高热”史。作者仔细复习了患者15年前的旧病历后发现，患者体温升高是在增量服用抗精神病药克塞平（loxapine）后出现的，除体温升高至42.1℃外，患者还合并心动过速、全身僵直、高血压、躁动及肌酸磷酸激酶（CPK）水平升高。据此，Papadimos认为不是恶性高热，而是抗精神病药物的一种不良反应——抗精神病药恶性综合征（Neuroleptic malignant syndrome，NMS）。NMS是Delay等在1960年报道的一种抗精神病药物的少见并发症，多发生于抗精神病药物治疗开始后一周以内。临床表现为用抗精神病药物后出现持续高热、全身肌张力增高或肌强直、血中肌酸磷酸激酶升高、心动过速、血压异常、呼吸增快、意识障碍及血中白细胞增多，严重者可迅速发生心力衰竭而死亡，死亡率高达25%。几乎所有的抗精神病药物均可引起NMS，但以丁酰苯类氟哌啶醇最为常见。其原因不明，有脑器质性损害者较易发生，可能是一种特殊的变态反应或遗传性神经肌肉缺陷。近年来认为可能与抗精神病药使神经中枢下丘脑及中脑边缘系统等部位多巴胺耗竭、多巴胺与5-羟色胺平衡失调、γ氨酪酸受抑有关。长效中枢性多巴胺受体激动剂溴可汀（bromocriptine）有效，部分患者用丹曲洛林有效。临床上有时容易将NMS与恶性高热混淆（如：Damier等的文章），近期著名的JAMA Neurol发表了Litman一篇质疑Damier等的文章，特别指出了二者的区别。关于NMS与恶性高热的关系有不同意见，有人认为NMS是恶性高热的变异型，有NMS病史的患者有可能发生恶性高热。但大部分文献报道认为NMS与恶性高热无关，因为仅从临床表现来看，二者确有一定的相似之处，但发病机制是不同的。Friedman等认为NMS是由于中枢神经多巴胺受体阻滞所致、而恶性高热与骨骼肌的钙通道异常有关。Tollefson等在肌肉活检中发现，NMS者咖啡因与氟烷的用量反应曲线与恶性高热不同，NMS肌肉组织学改变与失神经支配相似；但Caroff等在离体肌肉试验中观察了正常人、NMS及恶性高热对氟烷的反应，结果NMS与正常人有明显的不同，在7例中有5例表现为与恶性高热相同的收缩反应，提示NMS与恶性高热有较强相关性。Denborough等在氟烷与咖啡因试验中亦发现NMS与恶性高热有一定的关系。但“NMS与恶性高热有关”的推测目前无临床支持，Litman指出尚无有NMS既往史的患者发生恶性高热的临床报道。总之，关于本病与恶性高热的关系目前尚无定论，临床上有多篇报道给本病患者安全应用包括氟烷及七氟烷在内的氟化醚类挥发性吸入麻醉药，Papadimos给患者用琥珀胆碱未见体温改变。但由于恶性高热后果严重、死亡率高，故应高度重视。术中应加强体温监测，避免使用琥珀胆碱、氟化醚挥发性吸入麻醉药等触发剂。

5.本病无特殊禁忌的麻醉药，大部分文献报道对肌松剂的反应与正常人无异。但Vestergaard及Gaur分别报道了一例病例，在全身麻醉后恢复延迟，这可能与肌肉和神经系统发育不成熟有关。患者常合并脊柱畸形及抗拒与不合作，椎管内麻醉时应慎重。

（郑利民）

参考文献

[1]VEALL GR.An unusual complication of Cornelia de Lange syndrome[J].Anaesthesia，1994，49：409-410.

[2]VESTERGAARD L，DEY N，WINDING R，et al.Anesthetic considerations in a patient with Cornelia de-Lange syndrome[J].J Anaesthesiol Clin Pharmacol，2015，31：419-420.

[3]TORRES MD，CALVO E，FERNÁNDEZ ESPLÁ F，et al.Anesthetic management of an adult patient with Cornelia de Lange syndrome[J].Minerva Anestesiol，2010，76：229-231.

[4]FURUYA A，SUZUKI S，KONDO S，et al.The use of dexmedetomidine and Airwayscope in airway managementof a child with Cornelia de Lange syndrome[J].Masui，2014，63：810-813.

[5]LITMAN RS.Confusing terminology-neuroleptic malignant syndrome vs malignant hyperthermia[J].JAMA Neurol.2017，74：1012-1013.

[6]GAUR P，UBALE P，BALDWA N，et al.Anesthetic management of a patient with Cornelia de Lange syndrome[J].Anaesth Pain&Intensive Care，2016，20：62-64.