第五节 内分泌疾病与生育力
在不孕（育）症夫妇中，单纯女性因素不孕者占1/3左右，而单纯女性因素不孕中由排卵障碍所致者占一半以上。卵巢正常排卵受下丘脑-垂体-卵巢轴（hypothalamus-pituitaryovary axis，HPOA）严密调控，HPOA腺体功能异常、正负反馈调节紊乱，将导致卵泡发育异常和排卵障碍。此外，女性生殖轴外的其他内分泌器官（包括甲状腺、肾上腺、胰腺等）与HPOA间存在持续性的交互作用，这些内分泌器官的功能和结构异常可在多个水平影响女性HPOA，进而导致卵巢排卵障碍、月经紊乱或闭经等，最终损害女性生育力。本节将主要介绍各种内分泌疾病对女性生育力的影响。
一、下丘脑-垂体-卵巢疾病
（一）下丘脑疾病与女性生育力
下丘脑出现病变或功能异常时常导致下丘脑性闭经，而下丘脑性闭经是低促性腺激素（Gn）分泌性闭经中常见的原因。常由于中枢神经系统器质性或功能性疾病导致下丘脑的促性腺激素释放激素（GnRH）脉冲分泌异常所致，包括下丘脑发育异常性囊肿、颅咽管瘤（累及蝶鞍部位时）、生殖细胞瘤、下丘脑错构瘤、脊索瘤、表皮样和皮样病变、中枢神经系统原发性肿瘤、蝶鞍周围的脑膜瘤、视神经胶质瘤、室管膜细胞瘤、中枢神经系统恶性及广泛病变、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、白血病浸润、组织细胞增多病、嗜曙红细胞肉芽肿、巨细胞肉芽肿、肉芽肿性病变、神经系统结节病、韦氏肉芽肿病、结核、梅毒等。临床特点为：低或正常的Gn、PRL正常、蝶鞍正常；排卵障碍，生育力明显下降。
1.功能性下丘脑性闭经
功能性下丘脑性闭经（functional hypothalamic amenorrhea，FHA）是以GnRH脉冲释放受损为特征的非器质性、可逆性闭经，是继发性闭经的最主要类型（占15%～55%）。诊断FHA，须先除外下丘脑-垂体器质性病变、内分泌疾病（高泌乳素血症、肾上腺功能低下或亢进、甲状腺功能低下或亢进）及全身性疾病等。FHA按诱因可分为3种类型：精神压力相关的闭经、体重减轻相关的闭经和运动相关的闭经。按血液循环内Gn水平，FHA分为促性腺激素正常型和促性腺激素低下型，前者为正反馈缺乏，促卵泡激素（FSH）、促黄体激素（LH）为正常月经时的早卵泡期水平；后者促性腺激素非常低下且孕激素撤退试验阴性。FHA诱发因素为应激（代谢性、生理性、心理性）、因节食而导致的体重快速下降及过度运动。FHA在青少年女性可表现为原发性闭经；在成年女性，如遇危及生命的情况（如囚禁、战争等）可导致40%以上女性出现闭经，而在周围状况改善后绝大多数闭经女性可恢复正常月经；在精神压力过大、过度而快速的体重下降或过度锻炼的女性，可出现黄体功能不全、月经稀发或继发性闭经，生育力下降。过度渴望生育的心理也可导致FHA。体重指数（BMI）<19kg/m2或体脂比<20%亦可导致闭经。FHA的病理生理基础非常复杂，目前尚未完全明了。其病理生理核心表现为GnRH释放的脉冲频率和幅度下降，导致垂体FSH、LH合成和分泌不足，继而导致卵泡发育障碍、排卵障碍等。GnRH-FSH释放异常，导致卵泡发育障碍，雌激素轻度或严重低落；GnRH-LH释放异常导致LH脉冲频率下降、无LH峰或LH分泌量正常而脉冲频率过高，影响卵泡发育和排卵，雌激素轻度或严重低落，孕激素缺乏。FHA患者可同时伴有泌乳素水平异常、肾上腺皮质激素分泌增加等。
2.先天性低促性腺素性功能减退症
先天性低促性腺素性功能减退症（congenital hypogonadotropic hypogonadism，CHH）是一种由GnRH分泌缺陷引起的少见的遗传异质性疾病，临床表现为原发性闭经、第二性征不发育或发育差、Gn水平低、E2水平极低，约50%的CHH患者伴有嗅觉丧失或减退（Kallmann综合征）。Kallmann综合征具有正常女性染色体核型，而自幼丧失嗅觉或嗅觉减退，特别不能辩别香味和咖啡。其发病机制与嗅神经元和GnRH神经元移行出现异常有关。胚胎期时期分泌GnRH的神经元与嗅觉神经元具有相同的来源，两者在发育过程中的移行途径也相同。嗅神经正常情况下向前脑移行，经过筛板和脑膜到达嗅球，GnRH神经元沿嗅神经穿过嗅球到达下丘脑。Kallmann综合征的发病是由于嗅神经元向前脑移行障碍，未达嗅球；伴行的GnRH神经元移行亦中断。
3.颅咽管瘤
颅咽管瘤好发部位是蝶鞍之上垂体柄漏斗部前方，是常见的下丘脑肿瘤。肿瘤常因压迫垂体柄而引起颅内高压、视力障碍、下丘脑和垂体功能异常。发病在青春期前表现为原发闭经、性幼稚、生长障碍，可引起弗勒赫利希综合征。
4.Laurence-Moon-Biedl综合征
是一种常染色体隐性遗传病。临床表现为肥胖、性腺发育不全、视网膜色素变性，多伴有多指，以近亲结婚的后代多见。
（二）垂体疾病与生育力
垂体前叶分泌生长激素（GH）、泌乳素（PRL）、LH、FSH、促肾上腺皮质激素（ACTH）、和促甲状腺激素（TSH）。垂体前叶在下丘脑的控制下调节其靶器官如性腺、甲状腺和肾上腺的功能，生长激素促使生长，泌乳素促使泌乳。当垂体的某一方面或几个方面出现问题时，可影响生殖内分泌轴、甲状腺、肾上腺等，导致生育力下降或丧失。
1.席汉综合征
席汉综合征由Sheehan于1939年首次描述，是由于分娩期产后大出血，特别是伴有较长时间的低血容量休克导致的垂体前叶缺血性坏死、纤维性萎缩而造成垂体功能不全，继发垂体前叶多种激素分泌减退或缺乏，导致性腺功能、甲状腺功能和肾上腺皮质功能低下等一系列症状。发生率约占产后出血性休克的25%。产后大出血引起垂体前叶功能减退的原因与如下因素有关。首先，妊娠期垂体呈生理性肥大，需氧量增加，对缺氧敏感，当全身循环衰竭，垂体前叶血流明显减少，易引起梗死。其次，由于垂体前叶80%的血运来源于垂体上动脉和门脉丛，休克时动脉和门脉循环血量骤减，缺血时间越长，垂体坏死和功能损害越严重。当垂体组织破坏超过50%时，将出现临床症状；超过75%时，症状明显；超过90%时，症状严重。当临床表现以激素缺乏为主时，依下列顺序出现：①促性腺激素分泌不足症候群：产后无乳，无卵泡发育，雌激素低落，闭经，生殖器官萎缩，同时雄激素也出现低落；②促甲状腺激素不足症候群：乏力，表情淡漠，智力减退，动作迟缓，食欲减退，畏寒，皮肤干燥，面部水肿、苍黄，甚至出现黏液性水肿等；③促肾上腺皮质激素不足症候群：面色苍白，头晕，虚弱无力，恶心、呕吐，腹痛、腹泻，体重减轻，血压低，易感染和晕厥，甚至休克、昏迷等。
2.垂体单一性Gn缺乏症
垂体除分泌Gn缺乏外，其他功能均正常，可能是Gn亚单位或受体异常所致。血卵泡刺激素（FSH）、黄体生成激素（LH）和雌激素水平均低下。主要表现为原发闭经，性腺、性器官和第二性征不发育。
3.垂体生长激素缺乏症
为垂体前叶生长激素（Gn）分泌不足所致。患者体型、面貌酷似儿童，身材矮小，但体态匀称，智力正常。青春期后，内外生殖器及第二性征均不发育，表现为原发闭经。
4.垂体肿瘤
垂体前叶肿瘤约占颅内肿瘤的7%～10%。垂体肿瘤按病理形态来源分为嗜酸、嗜碱和嫌色细胞3种，其中嫌色细胞占85%。如果按分泌激素的种类区分，常见的有垂体腺瘤、生长激素腺瘤、促肾上腺皮质激素腺瘤、促甲状腺素腺瘤等。不同性质的肿瘤可引起不同的症状，但多有闭经的表现。垂体肿瘤中有80%分泌催乳素，而高泌乳素血症患者中，50%的患者有垂体腺瘤，而且几乎所有患者的催乳素均大于200μg/L。
（1）催乳素瘤：
是垂体前叶有功能的腺瘤，生长速度缓慢，为良性，是妇科内分泌病中的常见垂体肿瘤。临床表现为闭经、泌乳、不孕、肿瘤压迫症状、低雌激素症状和高泌乳素血症。
（2）垂体促性腺素瘤：
占临床上非功能性垂体腺瘤的80%～90%，占垂体巨腺瘤的40%～50%，男女性发病率相当。垂体促性腺素瘤很少产生临床症状，比较常见的为腺瘤增大（>20mm）产生的压迫症状，如视野缺失（最常见为双颞侧偏盲）、失明、头痛等。少数垂体促性腺素瘤患者可出现月经紊乱（如闭经、月经稀发、月经过少，少见出现月经过多）、溢乳、不孕及自发性卵巢过度刺激综合征（OHSS）。患者FSH水平升高或正常，LH水平下降，而雌二醇及PRL水平明显升高。垂体促性腺素瘤患者发生自发性OHSS可能与垂体分泌FSH增加、FSH生物活性增加及卵巢FSH受体异常相关。垂体促性腺素肿瘤药物治疗无效，尤其是GnRH-a治疗可能导致OHSS症状恶化。应行手术治疗，手术方式可采用经蝶窦肿瘤切除术，但术后复发率较高，复发患者需进一步行放疗。
（3）生长激素肿瘤：
是垂体前叶嗜酸细胞瘤，可分泌大量GH。如在未成年前发病，常表现为巨人症，伴有性腺发育不全和原发闭经。
5.空泡蝶鞍综合征
如患者蝶鞍异常而非肿瘤所致，则为空泡蝶鞍综合征，是一种先天性的蝶鞍隔缺陷，使蛛网膜下腔陷入垂体窝内，导致腺垂体被挤压并与下丘脑分离，表现为闭经、泌乳；也可继发于手术、放疗或垂体肿瘤梗死后。
（三）卵巢疾病与生育力
1.特纳综合征
由1条X染色体缺失或变异所致，染色体核型为45，XO。表现为卵巢不发育、第二性征缺失、子宫发育不良。患者具有特征性体貌、体态，常合并泌尿系统和心血管系统异常。
2.单纯性性腺发育不全
为先天性卵巢发育不全，染色体核型为46，XX或46，XY（Swyer综合征）。可能原因是妊娠早期病毒感染和代谢性影响，使其生殖腺遭到破坏而无法进一步发育所致，因决定性腺发育的基因失活，导致性腺发育不全。
3.卵巢抵抗综合征（resistant ovary syndrome）
即卵巢不敏感综合征，罕见。可能是由于卵巢缺乏Gn受体或Gn受体变异，或因卵巢局部调节因子异常，卵巢对内、外源性Gn缺乏有效反应。患者卵巢内有众多始基卵泡，仅极少数能发育到窦状卵泡期，几乎不能达到成熟期，多数卵泡在窦状卵泡前期呈局灶或弥漫性透明变性。表现为原发性闭经，而生长发育正常。染色体核型为46，XX。
4.雄激素不敏感综合征（androgen insensitivity syndrome）
为男性假两性畸形，染色体核型为46，XY。性腺为睾丸，分泌睾酮，但因靶组织睾酮受体缺陷，不发挥生物学效应，故睾酮通过芳香化为雌激素而表型为女性。
5.卵巢酶缺乏
如17α-羟化酶缺乏综合征，17、20-碳链裂解酶缺乏综合征。卵巢合成雌激素需雄激素作为底物，雄激素经两条途径合成：①17α-羟孕酮、雄烯二酮的Δ4途径；②17α-羟烯醇酮、脱氢表雄酮、雄烯二醇的Δ5途径。无论是哪条途径，17α-羟化酶，17、20-碳链裂解酶在雄激素合成途径中均发挥着关键性的作用，若先天性缺乏，则肾上腺和卵巢雌、雄激素合成受阻，卵泡发育障碍，导致原发性闭经。常伴有高血压、高钾血症和高孕激素血症，无第二性征发育。
二、多囊卵巢综合征
多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是一种发病多因性、临床表现多态性的内分泌综合征，是妇科内分泌临床最常见、最复杂的疾病，育龄女性的患病率高达5%～10%。
（一）多囊卵巢综合征的发病机制
1.下丘脑垂体功能轴异常
PCOS的促性腺激素分泌表现为不协调。在卵泡期，LH明显高于FSH，并缺乏排卵前的LH峰。下丘脑GnRH分泌脉冲频率升高，LH分泌幅度随之上升，而FSH正常或略低的现象，一般认为与下列因素有关：①卵巢及肾上腺分泌过多的雄激素，经腺体外转化为以雌酮为主的雌激素不出现周期性变化加上孕酮缺乏，对下丘脑及垂体形成不适当反馈，致GnRH分泌频率增加；②下丘脑及垂体的自身功能异常，目前认为PCOS妇女有多巴胺活性及数量方面的相对不足；③垂体分泌LH、FSH 的敏感性出现分离。高雌激素环境增加了GnRH促垂体分泌LH的敏感性，但GnRH脉冲频率的增加，其刺激垂体释放FSH存在相对不敏感性；④多囊性卵巢合成过多的抑制素可以选择性抑制FSH的释放。总之，由于下丘脑脉冲分泌GnRH增加，使LH水平上升，但FSH不与LH同步增加。LH水平上升又可促进卵泡内膜-间质细胞及肾上腺分泌雄激素，进一步形成雄激素过多、持续无排卵的恶性循环。
2.胰岛素抵抗和高雄激素血症
胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）和高胰岛素血症在PCOS的病理生理学改变及发病过程中起重要作用。有研究表明，肥胖的PCOS患者中有30%～45%存在高胰岛素血症和IR。高胰岛素血症及IR发生的原因可能涉及以下因素：①胰岛素受体等位基因突变使前受体不能裂解为成熟的α、β亚单位，因而不能形成功能胰岛素受体；②PCOS的胰岛素受体有数量不足及亲和力下降。高胰岛素血症可抑制肝脏性激素结合球蛋白的合成，使游离雄激素增加；或促进垂体LH脉冲分泌并与LH协同作用使卵巢发生多囊样变及不排卵。
3.肾上腺功能异常
肾上腺源性皮质醇与雄激素的分泌在PCOS存在不协调。胰岛素对肾上腺源性的雄激素如脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEA-S）的合成起抑制作用。当PCOS患者合并胰岛素抵抗时，DHEA及DHEA-S合成不被抑制，而出现高雄激素血症。DHEA-S可作为多囊性卵巢合成其甾体激素的前体，DHEA-S增加，卵巢合成雄激素也增加。
（二）多囊卵巢综合征的诊断
PCOS临床表现的多样性和高度异质性以及与正常人群表现的重叠，使PCOS的诊断一直存在较大争议。自1935年首次发现这一疾病以来，国际上先后出现了3个诊断共识，分别是美国国立卫生研究院（NIH）提出的NIH标准、欧洲生殖和胚胎医学会（ESHRE）与美国生殖医学会（ASRM）提出的“Rotterdam标准”，以及美国雄激素学会（AES）提出的AES标准。中华医学会妇科内分泌学组根据汉族女性的特点，在Rotterdam诊断标准的基础上，完成了中国PCOS诊断标准的制订。
中国PCOS诊断标准：疑似PCOS：月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断PCOS必须条件。另外，再符合下列两项中的一项：①高雄激素的临床表现或高雄激素血症；②超声表现为PCO。确诊PCOS：具备上述疑似PCOS诊断条件后还必须逐一排除其他可能引起高雄激素的疾病和引起排卵异常的疾病才能确定诊断。排除疾病：迟发型先天性肾上腺皮质增生、库欣综合征、低促性腺激素低性腺激素性闭经、卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤、甲状腺功能异常、高催乳素血症。
（三）多囊卵巢综合征与女性生育力
PCOS是引起月经失调和不孕的最常见的女性内分泌疾病。基于普通人群的流行病学结果显示，PCOS群体中不孕症的发生率高达72%，而非PCOS人群不孕症的发生率为16%，也即PCOS不孕症发生率是正常女性的15倍。PCOS不孕的主要原因是无排卵，此外还可能与PCOS患者卵母细胞质量下降、内膜容受性受损相关。
1.PCOS患者的卵子质量
PCOS患者对卵子质量的影响尚有争议。多数研究者认为PCOS患者的卵子质量比输卵管性不孕患者的稍差，导致受精率低且胚胎质量差，尤其在合并有肥胖、高雄激素血症或高胰岛素血症者，但由于PCOS患者往往获卵数多，可以在一定程度上弥补受精率低的缺陷。
2.PCOS与子宫内膜容受性
研究发现，PCOS患者由于长期的内分泌及代谢的改变，孕激素、雌激素水平偏高，高雄激素血症和高胰岛素血症，导致子宫内膜HOXA-10、LIF等内膜容受性分子表达改变，降低了子宫内膜的容受性，导致PCOS助孕后出现低妊娠率和高流产率。
3.PCOS患者的产科结局
PCOS患者发生妊娠期糖尿病、先兆子痫和早产的危险率增加；PCOS患者分娩的新生儿需要ICU治疗的比例高，且围产期死亡率也升高。
三、未破裂卵泡黄素化综合征
未破裂卵泡黄素化综合征（luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS）是无排卵性月经的一种特殊类型，是指卵泡成熟但不破裂，卵细胞未排出而原位黄素化，形成黄体并分泌孕激素，使身体效应器官发生一系列类似排卵周期的改变。LUFS患者具有正常月经周期，基础体温呈双相性，宫颈黏液呈周期性变化，子宫内膜呈现出分泌性改变，形成“排卵”假象。1975年Jewelewicz首次报道该现象，他观察使用氯米酚后可出现卵泡不破裂而黄素化的现象，并命名为LUFS。1978年Marik等用腹腔镜直接观察卵巢表面，发现在部分早期黄体表面并无排卵裂孔而进一步证实。临床观察发现，LUFS可能与子宫内膜异位症和垂体功能异常有关，可引起不孕和卵巢囊肿。
（一）发病机制
排卵的实质是一个急性自控性的炎症反应。正常排卵过程包括局部水肿、白细胞从血管渗出、蛋白水解酶/胶原溶解酶激活等，最终导致卵泡壁破裂，卵子释放。排卵需要LH、FSH及孕酮的参与，并与多种蛋白酶以及细胞因子作用有关。如LH刺激前列腺素（PG）生成，增加了液体渗出，提高溶酶体酶活性表达，增加纤维蛋白溶酶及基质金属蛋白酶（MMPs）活性，使胶原溶解，细胞凋亡从而使卵巢局部卵泡壁组织降解，形成排卵。各种原因导致的排卵所需的内分泌及局部环境的异常，均能引起卵泡排出障碍而发生黄素化的现象。LUFS发病机制主要涉及以下四个方面：
1.内分泌因素
（1）卵巢周期调控紊乱：
PCOS及高泌乳素血症患者促性腺素释放激素失去正常的脉冲性释放频率和振幅，LH分泌异常、LH峰过弱或无法形成LH峰，进而影响排卵。
（2）卵巢因子局部调控紊乱：
正常排卵也受卵巢局部多种因子的介导，如PG、抑制素、激活素、血管内皮生长因子、肿瘤坏死因子及白细胞介素等。在子宫内膜异位症、PCOS的患者，上述因子可出现改变，导致LUFS。
2.机械性因素
如输卵管梗阻、子宫内膜异位症、慢性盆腔炎等，盆腔组织会形成粘连、增厚，如发生于卵巢（特别是排卵位置）就会阻碍卵泡破裂与卵子排出。机械性因素导致的LUFS持续时间较长，复发率也较高。
3.医源性因素
LUFS较常见于促排卵过程中。例如氯米酚促排卵治疗时，由于其弱抗雌激素效应使LH峰水平下降，影响卵巢内环磷酸腺苷的增加，使孕酮分泌减少；LH水平下降还可导致胶原酶及纤维蛋白溶酶活性降低，使卵泡壁溶解能力下降从而影响排卵。长期使用抗前列腺素制剂（如非甾体抗炎药）使PGE2等生成障碍，导致卵泡不破裂。
4.精神和心理因素
精神因素和应激压力可导致患者血中PRL升高，进而降低LH受体的数量，使卵泡对LH敏感性降低，导致LUFS发生。同时，神经内分泌功能失调时PRL升高，还可通过多巴胺减少Gn的分泌而影响卵巢的功能，继而发展为LUFS。
（二）诊断
1.B超检查
B超检查结合孕酮检测是目前LUFS首先诊断方法。在出现LH峰2天后或注射外源性HCG 36～48小时后，B超检查卵泡仍未排出继续生长，且出现孕酮升高即可诊断。B超下LUFS可表现为：①发育正常的卵泡不破裂而持续性增大；②包膜逐渐增厚，界限模糊，张力降低；③囊泡内由无回声暗区逐渐变成光带状强回声；④直到下次月经来潮后黄素化卵泡才逐渐萎缩消失。
2.腹腔镜诊断
在预测排卵日后4～7天，腹腔镜检查卵巢表面未发现排卵孔，腹腔液量较少，迅速凝固，即可诊断。
（三）LUFS与女性生育力
LUFS是无排卵月经的一种特殊类型，也是女性不孕原因之一，属于排卵障碍性不孕。LUFS在正常生育年龄妇女中的发病率为5%～10%，在不孕症妇女中发生率为25%～43%。一过性精神、心理因素导致的LUFS一般是可逆的，可予期待观察。合并肥胖、PCOS、高泌乳素血症、甲状腺功能亢进或减退等疾病时，需在处理基础疾病后再给予进一步治疗。药物促排卵后出现的LUFS，可考虑更改促排卵方案，或加用HCG、GnRH-a等诱导排卵。另外近年来有研究发现排卵前注射粒细胞-集落刺激因子可改善排卵。子宫内膜异位症合并LUFS在有手术指征时可考虑手术，通过恢复盆腔解剖提高排卵率。反复出现的LUFS、经治疗无效的患者，可考虑行IVF/ICSI-ET助孕治疗。
四、黄体功能不全
黄体来自排卵后的卵泡壁细胞；其中卵泡颗粒细胞排卵后形成大黄体细胞，因其表面无LH受体，故对LH刺激无反应，大黄体细胞可分泌孕酮、雌激素及各种自分泌/旁分泌因子；卵泡膜细胞在排卵后形成小黄体细胞，其表面具有LH受体丰富表达，在LH脉冲刺激下分泌孕酮。黄体形成后如未受孕仅存活14～16天；一旦妊娠，黄体将持续存在并维持其内分泌功能至10～12周。黄体具有控制月经周期及支持早孕的双重功能。正常的黄体功能取决于正常的卵泡发育、黄体期合适的FSH/LH脉冲分泌及协调的局部旁分泌，以及内分泌的调控等。上述任何一个环节出现异常或不匹配均可导致排卵后形成的黄体功能异常。
1949年Jones首先提出黄体功能不全（luteal phase defect，LPD）的概念，且沿用至今。LPD是指由于黄体发育不全或过早退化，导致孕酮分泌不足或分泌时间过短，或子宫内膜对孕酮反应性降低，临床表现为分泌期子宫内膜发育延缓或停滞，基质和腺体发育不同步。但黄体功能不全作为临床诊断术语，其定义、诊断标准目前仍未达成共识。
（一）黄体功能不全的病因
1.自发性LPD
自发性LPD的病因可出现于卵泡期、黄体期及早孕期。每一期内，内分泌调节异常，卵巢和黄体自分泌、旁分泌异常及子宫内膜对孕酮反应性降低均可导致LPD。
卵泡期因GnRH脉冲分泌异常、FSH水平过低或FSH/LH比例降低、颗粒细胞上FSH受体不足、甲状腺疾病、高泌乳素血症、排卵时LH/FSH峰过低等，可导致卵巢颗粒细胞、卵泡膜细胞发育及分化不足，致使黄体发育不良。黄体期LH分泌不足及LH脉冲频率的改变、黄体细胞对LH反应性下降、甲状腺疾病、高泌乳素血症等致使黄体过早萎缩，分泌功能缺陷，出现LPD。早孕期由于hCG分泌不足或生物活性度下降，可影响小黄体细胞，引起LPD。子宫内膜孕激素受体表达过低，致使黄体期子宫内膜对孕激素作用缺乏足够反应；高泌乳素血症可通过干扰下丘脑GnRH分泌；女性在遭受重大精神应激事件和社会环境创伤时，下丘脑促肾上腺皮质激素释放素分泌亢进，内源性多巴胺、阿片肽升高，在下丘脑水平抑制GnRH神经元的脉冲分泌，下丘脑-垂体-卵巢轴紊乱，最终导致LPD。
虽然LPD病因比较多样，但目前认为约50%以上的LPD发生是由于下丘脑GnRH脉冲发生器异常。当下丘脑脉冲发生器受到内分泌、雌孕激素正负反馈及中枢神经系统等异常调控影响时，出现垂体LH脉冲不足，导致黄体功能不足或黄体生存期缩短，出现LPD。
2.医源性LPD
主要见于辅助生殖技术中的促排卵中。促排卵过程中GnRH-a和GnRH-A的应用，抑制了内源性LH的分泌；高水平的雌孕激素对下丘脑垂体的负反馈，导致黄体期LH脉冲分泌下降，出现黄体过早溶解；在取卵过程抽吸掉卵泡的颗粒细胞，减少了颗粒黄体细胞的数量，导致黄体功能不足。
（二）黄体功能不全的诊断
目前LPD尚无统一的诊断标准，比较公认的判定方法有基础体温测定、子宫内膜活检及黄体中期孕酮水平的测定。
1.基础体温测定
孕酮可上调下丘脑体温调控中枢的调定点。当血清孕酮水平升高2.5ng/ml，基础体温即可上升0.3～0.5℃，此为基础体温测定的原理。传统上，基础体温的高温相在12～15天被认为属于正常。如果基础体温上升过慢或高温相持续≤11天，为LPD。但基础体温测定不能定量反映血清孕酮水平，因为孕酮浓度达到3ng/ml即可引起基础体温的最大限度升高。此外，实验表明黄体期缩短可能是LPD的严重表现，因此此法并不敏感。
2.子宫内膜活检
是诊断LPD最常用的方法。1950年Noyes等详细地描述了排卵后至月经来潮间子宫内膜每天的变化。以末次月经减去14天作为理论排卵日，确定活检在排卵后第几天，然后根据内膜特点判定子宫内膜属于排卵后第几天，两者相差在2天以内为正常，若连续两个周期后者落后前者2天以上即可诊断为LPD。活检时间一般在BBT上升12天或LH峰值后13天。值得注意的是，按Noyes组织学标准来判定内膜所处的月经周期日，存在很大的观测者个体间及个体内变异，并且同一患者不同月经周期间内膜活检的结果变异很大；此外不孕症与正常妊娠女性相比，两者内膜活检的时相变化并无显著差异，这些均影响了子宫内膜活检在诊断LPD中的敏感性和特异性。
3.孕酮水平的测定
在黄体中期（排卵后5～9天）单次测定血清孕酮值<10ng/ml，或随机三次测定血清孕酮值总和<30ng/ml作为诊断标准。由于黄体中期孕酮呈脉冲分泌，间隔90分钟测定血孕酮水平可相差8倍以上；孕酮出现的时间及脉冲大小也存在很大的个体差异；餐后孕酮水平可暂时显著下降也影响测定的可靠性。因此单次测定孕酮诊断LPD存在很高的误诊率（大约15%）。
总之，由于迄今尚缺乏具有可重复性、与疾病病理生理相关及临床切实可行的诊断LPD的方法，基础体温测定、黄体中期孕酮测定及子宫内膜活等方法在LPD诊断中的价值无切实依据，所以目前不推荐将这些方法用于LPD的诊断。
（三）黄体功能不全与女性生育力
理论上各种病因诱发的黄体功能不全，因孕酮分泌不足或黄体过早退化及子宫内膜对孕酮反应性低下，导致分泌期内膜发育延缓或停滞，子宫内膜与胚胎发育不同步，从而干扰胚胎种植，出现不孕和自然流产。目前，除继发于促排卵后的医源性LPD确定影响胚胎种植及妊娠外，其他情况下LPD作为独立的不孕症病因仍有极大争议。
1.LPD与不孕
临床上常是在未发现其他明确的不孕（育）症因素时，不孕症医师才会作出黄体功能不全的临床诊断；而且很多情况下这一诊断首先是由患者提出的。由于目前LPD无明确、统一的诊断标准，也缺乏大样本前瞻性随机对照研究，LPD与不孕的关系仍有争议。采用现有的LPD诊断方法，多个研究中并未提示不孕症女性和正常女性的LPD发生率存在差异；而被诊断为LPD的女性仍可实现自然妊娠并足月分娩。还有研究认为LPD的严重程度与不孕症发病相关，例如在内膜发育滞后于月经周期5天及以上的患者，采用克罗米芬治疗后妊娠率可达到79%，而内膜发育滞后小于5天的患者采用相同的治疗，妊娠率仅为8.9%。
2.LPD与复发性流产
采用子宫内膜活检的诊断方法，在复发性流产妇女中诊断出LPD占17.4%～28%；在具有正常月经周期、无复发性流产史的女性行内膜活检，内膜发育滞后2天以上的比例达26.7%。在一项纳入197例复发性流产患者的前瞻性研究中，单次黄体中期（排卵后5～9天）血清孕酮值<10ng/ml（可诊断为LPD）并不能预测妊娠结局。研究发现，36名复发性流产女性根据内膜活检和定期结果分为LPD及非LPD组，两组患者的子宫内膜特异性细胞和分子标志物的表达并无显著差异（如CD45、CD4、CD3、雌孕激素受体、白血病抑制因子及IL-6等）。尽管目前并不确定LPD与复发性流产间的关系，但对于复发性流产女性指南仍推荐采用黄体支持治疗。
五、甲状腺疾病
甲状腺是人体重要的内分泌器官，其功能是分泌甲状腺激素（TH）以调节机体代谢。甲状腺功能异常是育龄期人群的常见疾病，女性发病率明显高于男性。不孕症患者中甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退的发病率较正常人群升高；亚临床甲状腺功能减退的发病率更高达14%。可见甲状腺功能与女性生育力密切相关。研究发现：甲状腺功能异常可导致女性血清促性腺激素和性激素水平异常；甲状腺激素可直接作用于卵巢，过多或过少均可影响卵泡发育，损害卵巢储备力；甲状腺激素可直接参与调节子宫内膜生理功能，影响子宫内膜容受性；甲状腺疾病可能影响宫腔对妊娠的承受能力，增加产科并发症和不良妊娠结局的发生。
（一）甲状腺功能亢进与生育力
与甲状腺功能正常的女性相比，甲状腺毒症女性血清内性激素结合球蛋白（SHBG）及雌二醇（E2）的水平增加。血清雌二醇水平增加，推测可能与血液循环内和SHBG结合的E2清除减慢及E2、睾酮、雄烯二酮合成增加有关。未接受治疗的格雷夫斯病患者，相较甲状腺功能正常者和接受抗甲状腺药物治疗的患者相比，其体内LH分泌增加。格雷夫斯病患者LH分泌增加的原因目前尚不清楚，可能与这些患者垂体对GnRH刺激敏感性上调相关。
近年来临床报道，月经异常（月经紊乱、经量过多、经期过长等）发生率在甲状腺毒症患者中为21.5%，虽然显著高于甲状腺功能正常患者中的8.4%，但较早期报道的在甲状腺毒症中高达50%的发生率明显下降。可能与近年来甲状腺毒症的早期诊断和治疗有关。尽管大部分甲状腺毒症患者仍有排卵，但其生育力却显著下降。
131I是常用的治疗甲状腺毒症和分化型甲状腺癌的药物。在甲状腺毒症患者，平均131I用量为10mCi（370MBp）。这一剂量对女性生育力的影响可以忽略，也不会对子代的健康造成不良影响。即131I 治疗不会损害甲状腺毒症女性患者的生殖腺体。临床上推荐131I治疗后应避孕6个月，主要是避免131I治疗后甲状腺功能低下带来的不良妊娠结局，而并非为了规避131I的致畸作用。
（二）甲状腺功能减退与生育力
甲状腺功能减退患者，血液循环中雄烯二酮、雌酮的清除率下降，而外周芳香化酶的活性增加。由于甲状腺功能减退患者血液内SHBG水平下降，导致血液内总睾酮及雌二醇的浓度降低，但其非结合部分增加。患者FSH、LH水平正常，但部分患者可表现为垂体对GnRH-a刺激后的LH分泌反应迟钝或延迟。另外，部分患者由于下丘脑促甲状腺释放激素（TRH）分泌增加，还可能出现血PRL上升。外周血内雌激素代谢异常、高泌乳素血症、凝血功能缺陷、LH脉冲分泌异常等是导致甲状腺功能减退患者不孕的主要原因。
约25%～60%的育龄期甲状腺功能减退患者存在月经异常，并且月经异常的严重程度与甲状腺功能减退病情呈正相关。患者的月经异常包括：月经稀发、频发，月经过多或经期延长等。雌激素突破性出血或无排卵，导致月经经期及月经量的改变；患者合并的凝血因子缺陷（如凝血因子Ⅶ、Ⅷ、Ⅸ 及Ⅺ水平下降）可导致月经量过多及月经频发。
LH/FSH及T4水平正常是实现IVF最佳受精率及囊胚形成率所必需的。Cramer等的研究发现，高TSH水平与IVF体外受精失败呈明显正相关，提示甲状腺参与了卵子生长发育的调控。甲状腺功能低下患者行左旋甲状腺激素（LT4）治疗后，可明显改善GnRH-a刺激后的LH脉冲分泌，短期内使PRL水平恢复正常，降低月经紊乱的发生率，进而可提高自然妊娠率。
没有得到及时补充甲状腺素的妊娠期甲减及亚临床甲减孕妇产科并发症发生率增高，包括贫血、先兆子痫、心功能不全、胎盘早剥、产后出血等，以及胎儿并发症如早产、低出生体重、分娩期胎儿窘迫、围产儿死亡和先天性甲状腺功能低下等。
甲状腺功能异常可导致一系列性激素水平的改变，导致月经异常、排卵障碍，进而影响女性生育力。考虑到甲状腺功能对生育的潜在影响，在不孕患者中进行甲状腺功能的监测是必要的。
六、肾上腺疾病
先天性肾上腺皮质增生症（congenital adrenal hyperplasia，CAH）是由于编码肾上腺皮质激素合成酶的基因突变引起酶的缺陷，导致肾上腺皮质激素合成不足或严重缺乏、前体物质堆积的一组单基因遗传病，也是较常见的常染色体隐性遗传病。
1.临床表现
21-羟化酶缺陷（21 hydroxylase deficiency，21-OHD）是CAH最常见类型，占CAH人群的90%～95%。其发病机制是第6号染色体短臂的CYP21基因突变，引起皮质醇甚至醛固酮的合成障碍，负反馈导致ACTH水平过高、雄性激素分泌过多，孕酮和17-羟孕酮等中间代谢产物增加。CYP21基因型与临床型存在一定相关性，能导致严重羟化酶缺乏的基因突变称为严重突变型；可引起轻中度酶缺陷的基因突变则称为温和突变型。按21-羟化酶缺乏的程度在临床上可分为失盐型、单纯男性化型和非经典型CAH，其中前两者并称经典型。失盐型CAH在婴儿期即可出现典型的临床表现，如严重呕吐、喂养困难、体重不增，电解质紊乱则表现为低钠血症和高钾血症，同时女性伴有外生殖器的男性化等；如未及时诊治，预后不良。单纯男性化型CAH出生时伴或不伴明显的外生殖器异常，大多至青春期则表现为女性阴蒂增大、男性性早熟。非典型CAH往往出生时无典型的临床特征，成年后多因女性不孕或男性不育就诊时被发现。21-OHD 患者生育力下降的原因复杂，包括性激素分泌异常、内分泌异常导致的生殖细胞生成障碍、生殖道重建术对性生活不良影响、糖皮质激素治疗不当及精神心理因素等。
2.CAH对女性生育力的影响
CAH女性生育力往往低于正常人群。单纯男性化CAH女性的妊娠率最高，而失盐型的妊娠率最低。英国一项对经典型育龄女性的研究中，有妊娠意愿的23例患者的妊娠率为91.3%，与正常人群的妊娠率相当（95%），但总体的生育率（总出生数与相应人口中育龄妇女人数之间的比例）明显低于正常人群（0.25∶1.8）。目前，随着非经典型患者被越来越多的发现，CAH中非经典型是不孕症临床中最常见的类型。非经典型CAH大多因原发不孕就医时被确诊。回顾性研究发现，在有生育需求的非经典型CAH患者妊娠率可达为89.5%，且大部分妊娠（57.2%）是在未行任何干预下实现的。CAH影响女性生殖生育能力的原因主要是雄激素过多，导致女性外生殖器男性化及干扰下丘脑-垂体-卵巢轴的内分泌功能等。
3.CAH对女性生殖系统发育的影响
CAH是引起女性外生殖器男性化最常见的病因。在妊娠6～7周胎儿完成外生殖器的分化，而肾上腺皮质妊娠7周时开始具有分泌功能。21-OHD女胎在孕早期暴露于高肾上腺源性雄激素环境中，外生殖器呈现不同程度男性化。男性化范围从阴蒂到尿道海绵体，如阴蒂肥大、阴唇皮肤皱缩、阴道狭窄等。严重的男性化需手术治疗，但长期随访结果表明，经历手术治疗的经典型患者的生育能力并没有提高。因那些经历阴道重建术的患者，往往合并膀胱感染及局部脓肿、瘢痕形成及阴道挛缩等，给患者身体和心理上带来很大痛苦。而且外生殖器整形手术导致夫妻双方对性生活的满意度下降，约50%的术后女性对性生活不满。与正常对照组和非手术组相比，接受手术治疗的经典型女性的阴蒂敏感度严重受损、性快感缺失及性交痛等，均是影响性生活的不良因素。虽然手术术式不断改进，但远期的效果尚未获得研究证实。对于女性CAH患者外生殖器两性化的治疗，目前更多关注于药物和精神心理治疗方面。21-OHD的CAH女性更多表现为外生殖器男性化，而子宫、输卵管、卵巢基本与正常人群无明显差异。多囊卵巢综合征在CAH女性中非常常见，多与内分泌异常有关。
4.CAH对女性生殖内分泌的影响
CAH体内高雄激素可引起LH/FSH比值改变，诱导排卵异常。升高的孕激素对于子宫内膜容受性、胚胎着床等的不利影响，也是CAH女性不孕的原因，受影响的程度与激素异常的程度相关。雄激素作用于GnRH的受体，使LH分泌增加，从而干扰排卵，这种观点已在体外得到证实。高雄激素在外周转化为雌酮，对子宫内膜长期慢性刺激，使子宫内膜不典型增生及肿瘤发生风险增加，对生育力造成不良影响。此外，CAH人群中的孕酮水平是正常人的50倍。升高的孕激素水平不仅影响GnRH脉冲频率、卵母细胞、输卵管活动、宫颈黏液、精子穿透，还可对子宫内膜容受性产生不良影响。因为在人类辅助生殖技术的研究结果显示，当孕激素水平超过150ng /dl时与妊娠率降低相关。
5.CAH对妊娠结局的影响
CAH对妊娠结局可能不利的影响包括：流产率增加、胎儿生长受限、活产率降低等。经典型CAH女性妊娠后约10%发生自然流产。复发性流产还可能是非经典型CAH女性最初就诊的原因。自然流产的发生机制还不确切，升高的孕激素影响了调节子宫内膜环境的基因表达，致使胚胎延迟着床，可能是自然流产发生的原因之一；此外，CAH患者合并有黄体功能不足、高雄激素导致的子宫内膜容受性差及胚胎染色体异常等也可能是流产的发病原因。糖皮质激素治疗是改善21-OHD的CAH患者妊娠结局的有效手段，其可显著降低患者的自然流产率。CAH还可能是胎儿宫内生长迟缓危险因素，对夫妇任一方为CAH携带或患病者，应严密监测胎儿宫内生长情况。21-OHD的CAH患者活产和足月产数与CYP21基因突变严重程度密切相关。严重突变型的活产数明显减少，失盐型女性的活产率是0～10%，单纯男性化型是33%～55%，非经典型则是63%～90%。妊娠结局不仅受CAH影响，年龄、母体基础疾病都可能导致不良的母儿临床结局。
七、糖尿病
1型糖尿病患者以年轻人为主，它在全世界的患病人数正以每年3%的增速持续增加。每年有70 000名14岁及以下的儿童发生1型糖尿病。而随着肥胖儿童和青少年人群的急剧增多，无论是在发达国家还是在发展中国家，2型糖尿病的发病人数也在逐年增长。
（一）糖尿病与女性生育力
1.1型糖尿病与女性生育力
1型糖尿病影响女性月经初潮和月经周期，导致患者生育力下降。在1922年胰岛素开始应用于1型糖尿病的治疗之前，儿童时期发生糖尿病的女孩绝大多数没有月经初潮，或者即使短暂月经来潮也通常会停经。只有2%的1型糖尿病女性成功受孕。而接受胰岛素治疗后，大部分的女性糖尿病患者可出现月经，但仍有很高比例的患者存在月经紊乱（以继发性闭经和月经稀少为主）的情况，发生率是非糖尿病患者的3倍。
2.2型糖尿病与女性生育力
大部分2型糖尿病女性患者是绝经后女性，但随着饮食和生活方式的变化，肥胖越来越普遍，生育年龄女性发生2型糖尿病的风险逐年增加。2型糖尿病和女性不孕、月经周期改变、绝经年龄相关。
（二）糖尿病损害女性生育力的病理机制
1.1型糖尿病与下丘脑性无排卵
1型糖尿病可引起厌食症样下丘脑性无排卵，进而影响下丘脑-垂体-卵巢轴。低体重指数的糖尿病女性患者更易出现月经紊乱。糖尿病年轻女性患者的分解代谢和饮食限制会导致细胞内营养匮乏，这种情况在诊断糖尿病和开始胰岛素治疗前更易出现。继之可能破坏下丘脑GnRH的脉冲式分泌，引起促性腺激素分泌减少。接受胰岛素治疗的1型糖尿病患者，可能出现胰岛素超生理剂量，继之发生雄激素过多和PCOS。除了外源性高胰岛素血症，1型糖尿病女性患者也可由于肌肉摄取葡萄糖减少而导致胰岛素抵抗，进而可能出现雄激素分泌过多。
2.2型糖尿病与肥胖和PCOS
Amini等的研究发现，PCOS在2型糖尿病中的发病率增高。2型糖尿病和PCOS有共同的危险因素，如高血压、肥胖、血脂异常和高胰岛素血症。胰岛素抵抗可导致高胰岛素血症，高胰岛素血症通过IGFBP、IGF1、SHBG水平的改变来刺激肾上腺和卵巢雄激素分泌增加，继而卵巢停止排卵。肥胖在2型糖尿病女性和PCOS患者中都很普遍。研究显示，肥胖女性需要更长时间受孕，与年龄、周期规律无关，提示期间卵巢功能的改变。
3.糖尿病影响女性绝经年龄
现已知糖尿病患者的细胞衰老早于正常人群。Dorman等对143位1型糖尿病高加索女性的绝经年龄与非糖尿病姐妹、无亲缘关系的非糖尿病对象进行比较，发现1型糖尿病是过早绝经的独立危险因素。由于1型糖尿病女性的初潮年龄明显大于非糖尿病女性，加之过早绝经，这两者使得1型糖尿病女性的生育期缩短了6年。目前的研究尚未提示2型糖尿病女性有发生过早停经的风险。1型糖尿病女性提早绝经可能与自身免疫有关。
4.糖尿病患者自身免疫性疾病发生率增高
自身免疫疾病，包括卵巢炎、睾丸炎和甲状腺功能减退，是已知的不孕病因。1型糖尿病患者中桥本氏甲状腺炎、抗甲状腺过氧化物酶抗体及抗卵巢自身抗体阳性率明显增高，损害患者的生育力。
5.糖尿病患者性功能障碍发生率增高
14%～45%的糖尿病女性有性刺激障碍和润滑不良，明显高于健康对照者。女性性功能障碍可能会因性欲减低和性行为减少而对不孕产生继发影响，尤其在排卵时期。
总之，糖尿病可通过多种病理生理机制损害女性生育力（图3-5-1）。糖尿病对女性生育力有明确不利影响，而通过严格血糖代谢控制，可改善患者的月经紊乱、生育率。对部分糖尿病患者在代谢控制后仍有月经紊乱，应进一步检查下丘脑-垂体-卵巢轴是否异常，并评价激素状态 （GnRH、LH、FSH） 和与糖尿病相关的自身免疫病因。
图3-5-1 糖尿病损害女性生育力的病理机制
（高 颖 李艳辉）