第二节　钾通道异常与心脏疾病

钾通道是广泛存在的、种类和亚型最多的、结构最为复杂的一大类离子通道。钾通道在所有可兴奋性和非兴奋性细胞的膜电位产生、兴奋性维持、动作电位复极化过程以及信号转导过程中具有重要作用，其家族成员在调节神经递质释放、心率、胰岛素分泌、上皮细胞电传导、肌肉收缩、细胞容积保持等方面发挥重要作用。钾通道蛋白的异常可导致遗传性和获得性疾病，涉及神经细胞、骨骼肌细胞和心肌细胞的功能改变，从而导致相关系统的疾病。已经发现的钾通道病有1型发作性共济失调（episodic ataxia type 1，EA1）、常染色体显性良性家族性新生儿惊厥（benign familial neonatal convulsions，BFNC）、神经性耳聋、1型和2型长QT综合征、先天性高胰岛素血症和新生儿糖尿病等。心肌细胞钾通道包括延迟整流钾通道、瞬时外向钾通道、内向整流钾通道、ATP敏感钾通道和乙酰胆碱（ACh）敏感钾通道等多种类型。

一、钾通道与长QT综合征

先天性LQTS是一种遗传性心脏病，是第一个被肯定的由基因缺陷引起复极化异常的心肌细胞离子通道疾病，也是第一个从分子水平解释心律失常发生机制的疾病。LQTS患者的心电图表现为心室复极时间延长，QT间期往往大于460ms，T波和U波异常。临床特征是反复发作的晕厥（常在运动或情绪紧张时发作），伴有发作性心律失常，产生尖端扭转型室性心动过速，后者可转变为心室纤颤，重者致心源性猝死。

目前发现遗传性LQTS中至少有7个基因型与钾通道有关，分别为LQTS1、LQTS2、LQTS5、LQTS6、LQTS7、LQTS11和LQTS13，其中LQTS1和LQTS2是主要的心脏钾通道病。这些钾通道病的共同特点是相关基因突变导致通道功能缺失，使得K+从细胞内外流减少，导致复极时间延长。在心肌复极化过程过度延长时，心脏可产生早后去极化异常电活动，从而诱发致死性扭转型室性心律失常。LQTS15和LQTS19虽然是药物引起的LQTS，但影响的却是钾通道的功能，LQTS15导致I_Kr功能的下降，LQTS19则导致内向整流钾电流（I_K1）的功能下降。

延迟整流钾通道（I_K）在调节心肌细胞动作电位复极化过程中起着非常重要的作用。I_K可以分为超快激活的延迟整流钾电流（I_Kur）、快速激活的延迟整流钾电流（I_Kr）和缓慢激活的延迟整流钾电流（I_Ks）三个成分。I_Ks是心肌细胞复极化3期的主要外向离子流，是对抗L型钙通道的内向离子流以终止平台期并最终完成复极的重要离子流。1996年Wang等用原位克隆的方法证实了与LQTS有关的基因位于染色体11p15.5位点，命名为KCNQ1（也被命名KvLQT1），至今已在100多个家系中确定了70多个KCNQ1突变。在心脏，KCNQ1与KCNE1蛋白组合成Kv7.1，形成I_Ks，其突变多为错义突变，有负显性与功能丧失的特点。LQTS1、LQTS5和LQTS11相关的KCNQ1、KCNE1和AKAP9基因突变导致缓慢延迟整流钾通道功能受损，I_Ks被抑制，心室复极过程减慢，动作电位时程延长，心电图上表现出QT间期延长。钾通道失活，心肌细胞复极时间延长，使得原本正常的兴奋传导过程由于部分细胞不应期的延长而出现异常，为心律失常的发生提供了条件。

I_Kr是心肌细胞复极化2、3期主要复极电流之一，它在动作电位起始时很小，而在动作电位2、3期时明显增加。I_Kr增加，动作电位时程缩短；反之，I_Kr减弱，使心肌动作电位平台期延长和产生早后去极，引起心律失常。Jiang等确定了LQTS2的致病基因是KCNH2（亦称HERG）基因，定位于染色体7q35-36。后来发现了近300种HERG突变。这些突变类型有错义突变、无义突变、缺失/插入突变、移码突变和剪接突变。KCNH2基因编码HERG通道，此通道活动产生I_Kr，该基因突变通过干扰HERG通道运输，导致到达细胞膜的通道蛋白减少，出现HERG功能障碍而致病。LQTS2和LQTS6中KCNH2和KCNE2基因突变导致I_Kr通道蛋白质分子结构异常，结构域跨膜段S1和S3上多个氨基酸缺失，通道数目减少，复极化电流减弱；同时使通道空间结构变化，复极电流受到抑制。两者均使动作电位时程延长，产生LQTS。在LQTS2中心律失常事件可能由情绪或听觉触发引起（如振铃闹钟）。由于性激素产生的变化，青春期少女和产后妇女发生心律失常事件的风险较高。

无论何种突变机制都导致I_K减小，心肌复极时间延长，发生心律失常的危险性增加。只是不同的基因突变类型导致的I_K通道功能异常的程度不同。通常，LQTS1患者在运动或体力消耗，特别是游泳时会出现心律失常发作，其中青春期男性往往比青春期女性更多发生心脏事件。然而，在成人中，女性比男性发生更多的事件。这种现象的原因可能是睾酮的心脏保护作用，这可能会缩短QT间期，而相反，雌激素可能会影响钾通道功能，导致QT间期延长，引起成年期女性心律失常风险增加。此外，女性患者的基线QTc倾向于比男性患者更长，使女性患者易患药物诱导的LQTS心律失常发作。月经和怀孕可能会显著改变女性激素水平，并影响心肌细胞的离子通道功能。

KvLQT1、HERG、SCN5A基因突变的分子机制不同，但在心肌细胞上产生的结果是相同的。不适时钠通道再次开放（增强内向电流）和延迟整流钾电流下降都可导致心肌细胞复极化过程延迟。因此，遗传性LQTS是多基因突变导致心肌细胞膜离子通道功能障碍而产生的心室复极延长的一组症候群。

Andersen-TawiI综合征（ATS）是常染色体显性遗传病，以LQTS伴室性心动过速、周期性瘫痪和形态学异常为特征。这种疾病的其他表现还有单侧肾脏发育不全、心血管畸形（如主动脉瓣分裂，或伴发主动脉缩窄、肺动脉瓣狭窄）等。心脏节律异常通常是致命性的，往往表现为长QT间期，也有将这一疾病归类为LQTS7。研究发现，ATS的基因变异在常染色体17q23处，该病发病主要与编码内向整流钾通道Kir2.1的KCNJ2基因突变有关，包括KCNJ2基因的错义突变（R67W）等9个不同位点的突变。LQTS是最主要的心脏表现，占KCNJ2变异携带者的71%，室性心律失常者有64%。KCNJ2突变通过通道的运输和组装障碍导致Kir2.1通道功能异常。此外，Kir2.1突变体可与Kir2.2组装成不同的异源四聚体，这可能是临床表现多样的分子基础。

LQTS13是通过一个携带KNCJ5基因突变的中国家族证实的。KNCJ5基因定位于11q23.3-24.3，编码的是ACh敏感的钾通道（I_KACh）Kir3.4亚单位，其突变使I_KACh功能下降，钾电流减小，复极时延长，QT间期延长。

HERG通道变异除了会产生LQTS，还可引起短QT综合征，也可致骤死，并降低HERG通道阻滞药对通道的亲和力。

I_Kur主要分布在心房肌细胞上。I_Kur的发现虽然较晚，但由于它在心房肌特别是人心房肌细胞上有重要意义，对它的研究已成为一个热点。

二、钾通道与短QT综合征

短QT综合征（short QT syndrome，SQTS）是指遗传性因素造成基因突变而引起的心电图QT间期过短，并伴发恶性心律失常的一组病症。由Gussak等在2000年首先发现的一种罕见的心脏离子通道疾病，患者心电图QT间期缩短，并且伴有室性或房性心律失常、晕厥及猝死。男女均可发病，猝死多见于年轻人。通常表现为特征性的QT间期小于320ms，T波高尖，短阵晕厥，阵发性房颤及危及生命的心律失常。家族史尤其是猝死家族史为阳性。

SQTS是一种由单基因突变引起的心肌细胞离子通道功能异常，从而导致恶性心律失常的遗传疾病。它是常染色体显性遗传病，目前已经发现SQTS的7种基因型（分别为KCNH2、KCNQ1、KCNJ2、CACNA1C、CACNB2b、CACNA2D1和SCN5A）。其中有3种基因突变导致钾通道的异常，分别为KCNH2、KCNQ1和KCNJ2，与之相对应的分为SQTS1、SQTS2和SQTS3。位于染色体7q35-36的KCNH2基因（HERG）的N588K突变导致SQTS1。KCNH2基因的赖氨酸替代了天冬氨酸，导致KCNH2编码的HERG通道功能增强，动作电位平台期I_Kr明显增加，使动作电位时程缩短，表现为QT间期缩短和不应期缩短。位于染色体11p15.5上的KCNQ1基因突变引起SQTS2。KCNQ1基因的V307L发生错义突变，导致KCNQ1编码KvLQT1钾通道（I_Ks）功能增强，动作电位复极期I_Ks增加，APD缩短，表现出短QT间期。位于染色体17q23.1-24.2上的KCNJ2基因（Kir2.1）突变引起SQTS3。Kir2.1通道的天冬氨酸172残基突变为天冬酰胺172残基，使通道的内向整流功能缺失，产生更强的外向I_K1，导致心室肌动作电位后期复极化加速，动作电位时程缩短，QT间期缩短。动作电位时程缩短、有效不应期缩短与不均匀性增加是心律失常发生的机制。这3种致病基因也与3种LQTS有关（分别是LQTS1、LQTS2和LQTS7），只是突变所产生的钾通道功能不同。与LQTS突变抑制钾通道相反，在SQTS中，3种基因的突变均为功能获得性突变，使K+外流增加，复极时程缩短。

除了SQTS1、SQTS2、SQTS3是钾通道基因突变所致外，编码L型钙通道α₁和β₂b亚单位的CACNA1C、CACNB2b和CACNA2D1基因突变所致的L型钙通道功能丧失，也可引起APD及QT间期缩短，从而导致SQTS4、SQTS5和SQTS6。SQTS7是SCN5A基因突变所致。SQTS4-7常常呈现Brugada样心电图表现。

三、钾通道与Brugada综合征

BrS中有2个基因型与钾通道有关，分别为BrS6和BrS8。BrS6是位于染色体11q13-14上的KCNE3基因突变所致。KCNE3基因编码电压门控钾通道Kv4.3的β亚单位，可调节多种钾通道电流，如I_to和I_Ks等。KCNE3基因错义突变R99H，使I_to和I_Ks电流增大。BrS8是位于染色体15q24-25上的HCN4基因突变所致。HCN4基因编码的HCN4蛋白参与构成超极化激活阳离子电流（I_f）通道，该基因是周期性核苷酸超极化电压依赖钾通道成员，该基因突变可致I_f减少。